呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素

呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素

【关键词】呼吸道细菌抗生素耐药性合理使用抗生素

20世纪末，呼吸道病原菌的耐药状况日益受到人们的关注，抗生素的广泛使用，无论其合理或不合理，无论何时何地对何对象使用，均可能诱导细菌耐药。儿童呼吸道感染发病率高，抗生素使用频率相当高，不合理使用抗生素甚至滥用将诱导细菌产生耐药，还可能产生选择性耐药菌，从而引起病程迁延、并发症产生、治疗失败等，也可能使耐药菌扩散，一旦发生在高危病区或高危人群，必将导致严重后果。为此，本文就儿童呼吸道细菌对抗生素的耐药性与合理使用抗生素探讨如下。

1 细菌对抗生素的耐药机制

自1967年发现第一株耐青霉素肺炎链球菌（PRSP），世界各地陆续发现并不断增多。欧美开展的Alexander 项目研究结果显示，1998～2000 年肺炎链球菌（Sp）的青霉素耐药率为18.2％，红霉素耐药率为24.6％。1996～1997 年亚洲地区病原监测网（ANSORP）的研究报道显示，韩国PRSP为80%，XX59%。而在1998～1999年ANSORP第二次监测结果显示，一些国家PRSP有所上升，XX 高达91.3%、韩国升至85%。2000～2001年、XX、XX和XX四地分离肺炎链球菌共654株，PRSP 发生率依次为XX55.0%、XX50.0%、XX45.0%、42.3%。目前全球X围内大约95％以上的金黄色葡萄球菌（Sa）对青霉素、氨苄西林耐药，近年美国已经报道5株耐万古霉素Sa（VRSA），国内迄今尚未发现。

1.1 β内酰胺类抗生素

1.1.1 作用机制是通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合阻碍细菌细胞壁合成以表现其抗菌活性。PBP按分子量不同可分为5种，每种又分若干亚型：肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、李昌崇，男，50岁，教授，主任医师，博士研究生导师，XX医学院附属第二医院、育英儿童医院副院长。中华儿科学会委员，中华医学会儿科呼吸学组副组长，XX省省儿科学会副主任委员，XX省儿童呼吸疾病诊疗研究中心主任，XX省儿科呼吸学组组长，XX儿童哮喘协作组组长，XX医学院儿科研究所所长，XX 市儿科学会主任委员。《中华儿科杂志》、《中华妇幼临床医学杂志》、《中国实用儿科杂志》、《中国循证儿科杂志》、《国际呼吸杂志》、《临床儿科杂志》、《中国小儿急救医学》等杂志编委。研究方向：儿童呼吸系统疾病基础和临床；变态反应和免疫；危重病医学。主持国家自

然科学基金项目2项，省部级项目3项。以第一作者发表学术论文40余篇，中华系列杂志10余篇。获省科技进步三等奖2项。参编人民卫生7版《儿科学》、高教版《儿科学》、科学《儿科学》双语教材等5部著作。E mail:wzlichch21.。PBP2B、PBP3 6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7种亚型。β内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据其与PBPs 亲和性的强弱，二是根据其对PBPs 及其亚型的选择，即对细菌的作用点而决定的。抑制90%的菌株所需要的最低药物浓度（MIC90）的值可间接反映抗生素与PBPs 的亲和性。

1.1.2 耐药机制其耐药机制因革兰阳性菌和阴性菌的不同而有一定的差别，大体上可以分为三大类：

（1）PBPs 的基因变异：使β内酰胺类抗生素无法与之结合，是形成耐药的根本原因，并可进一步转化为高度耐药性菌株。临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌。

（2）β内酰胺类抗生素被β内酰胺酶分解而失活：β内酰胺酶迄今为止报道的已超过300 种。1995 年Bush将β内酰胺酶分为四型：第Ⅰ型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第Ⅱ型为能被酶抑制剂抑制的β内酰胺酶；第Ⅲ型为不被所有的β内酰胺酶抑制剂抑制的金属β内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。

第Ⅰ型酶有染色体介导的AmpC 型和质粒介导的AmpC 型，主要为高水平表达的染色体编码的AmpC β内酰胺酶，属Bush J M 1群。产生前者的有阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷菌等，后者主要由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。目前对G杆菌染色体编码的诱导性AmpC β内酰胺酶的调控机制已基本阐明，如在铜绿假单胞菌中AmpC β内酰胺酶高水平表达与调控基因突变，其中AmpD 基因的突变是产生去阻遏型AmpC β内酰胺酶高度表达的重要原因。第Ⅰ型酶不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制，主要作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类，而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。临床上由这种耐药菌引起的感染，病死率很高。

第Ⅱ型酶是由质粒介导的ESBLs。其分类：①来自TEM1、TEM2和SHV1的点突变，具有水解第三代头孢菌素和氨曲南的作用；②非TEM和非SHV酶，能水解第三代头孢菌素、头霉素类和氨曲南；③近年出现了BushⅠ组质粒介导的头孢菌素酶，可水解第三代头孢菌素、头霉素类和氨曲南；④90年代后又出现了耐酶抑制剂的β内酰胺酶，为质粒介导即IRBIS或IRt，导致细菌对氨基和羧基青霉素耐药，但对第一代头孢菌素仍敏

感，其产生与克拉维酸复方制剂的广泛应用有关。第Ⅱ型酶主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌及大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属和沙门菌属产生，可被β内酰胺酶抑制剂所抑制，主要作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类，第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。

自1983年德国首次报道ESBLs肠杆菌科细菌以来，产ESBLs菌迅速在世界X围内流行。目前认为，产ESBLs细菌已成为除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌外的医院感染的主要致病菌，产ESBLs的细菌耐药性较强，其携带的ESBLs质粒上可同时带有对喹诺酮类、磺胺类和氨基糖苷类等多种抗生素的耐药基因，往往具有多重耐药性，其编码基因绝大多数位于质粒上，可将耐药质粒通过转化、转导、转座、接合转移和整合等方式在同种和不同种细菌间传递造成爆发流行，极易导致院内交叉感染和耐药菌扩散。此种耐药质粒还可以在正常人群中长期保存。有人认为第三代头孢菌素类抗生素的使用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，酶抑制剂类药物和亚胺培南不易诱导ESBLs 的产生。临床工作中已经能够通过实验掌握ESBLs 和AmpC 型酶，并针对其酶而应用抗生素。

（3）细菌细胞膜渗透性改变：这是引起菌体内药物摄取量减少，使细胞内药物浓度低下的重要原因。临床上尚不能知晓细菌胞内抗生素的浓度，只能借助文献了解有关抗生素的渗透性。有报道G菌还可通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。

1.2 大环内酯类抗生素

1.2.1 作用机制大环内酯类抗生素通过结合细菌核糖体靶位点50S亚基，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，从而抑制蛋白质合成，是快速抑菌剂。

1.2.2 耐药机制以肺炎链球菌为例，体外耐大环内酯类肺炎链球菌（MRSP）目前定义为：红霉素或克拉霉素MIC>1 μg/mL，阿奇霉素或地红霉素MIC>2 μg/mL。部分可伴有多药耐药（MDR），包括对β内酰胺类抗生素、四环素、喹诺酮类抗菌药等联合耐药。最早有关肺炎链球菌MDR的报道在南非，对青霉素、四环素、红霉素、克林霉素、TMP SMZ、氯霉素均耐药，从世界X围看来，绝大多数MDR 菌株仅来源于少许克隆株，例如西班牙克隆株（血清型23F），西班牙法国克隆株（血清型6B、9、14），以及西班牙克隆株的变异体（血清型19A、19B、19F）。

（1）主动外排机制：由mef 基因编码，可将进人细菌内的红霉素泵出菌体外。mef基因是染色体通过结合转移传递的（在化脓性链球菌中为mefA，在肺炎链球菌中为mefE）。该机制将引起低、中度水平耐药（红霉素MIC 1～32 mg/L）。