重症G+阳性球菌首选药、指南、推荐、理论依据、替考拉宁、立奈唑胺

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2018
中国
成人HAP/VAP诊断和治疗指 南5
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√
1. 2. 3.
中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013;52(6):1-20 Cao B,et al. The Clinical Respiratory Journal (2014) • ISSN 1752-6981 NICE clinical guideline 2014 Dec Guidance.nice.org.uk/cg191
耐药性：2016年CHINET显示葡萄球菌属对替 考拉宁保持100%敏感
MRSA
MRSA对抗菌药物敏感率（%）
耐药性
MSSA
MRCNS
MSCNS
100 99.9 99.8 99.7
替考拉宁 万古霉素 利奈唑胺
对国内主要地区30所医院（26所综合性医院、4所儿童医院）临床分离菌采用纸片扩散法或自动化仪器法按统一方案进行抗菌药物敏 感性试验，按CLSI 2017版判断结果。收集2016年1-12月上述医院临床分离菌共153059株，其中革兰阳性菌43462株，占28.4%， 革兰阴性菌109597株，占71.6%。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株（MRSA和MRCNS）的平均检出率分别 为38.4%和77.6%
组织浓度：替考拉宁组织浓度和血清浓度均高 于利奈唑胺
组织穿透率=组织浓度/血清浓度×100%
组织浓度
组织穿透率高≠组织浓度高，与疗效相关的是组织浓度
抗生素 剂量和 给药方法 测定时间 （h） 肺泡上皮 衬液浓度 (mg/L) 血清浓度 (mg/L) 组织穿透率 （% ） 患者类型
利奈唑胺
600mg q12h 800mg q12*4次 +800mg qd
LD:15mg/kg,iv, 后调整剂
谷浓度
2.6
2.4
108
VAP患者
替考拉宁
谷浓度
4.9
15.9
31
VAP患者
万古霉素 量至谷浓度15-20 mg/L
谷浓度
4.5
24
19
重症患者
1. Boselli E,et al.Crit Care Med 2005; 33 1529-33 2. Mimoz O.et al.Intensive Care Med 2006;32(2):775-9. 3. Lamer C,et al.Antimicrob Agents Chemother, 1993;37:281-6.
2001-2002年(德国) 26株LRSA(发生率0.4%)5 2005年(德国)：1株LRSA8 2006年(巴西)：1株 2010-2011(那格浦尔) 12株LRSA19
2006-2008年(日本) 11株LRSA10 2009年(日本) 1株LRSA12 2011年(韩国) 6株LRSA14 2008-2011年(中国) 72株LRSA16-17，21-23
剂型 注射剂 注射剂 二线治疗
适用情况
限甲氧西林耐药阳性 球菌感染：病原不明 中枢神经系统、心血 管系统重症感染及菌 血症
限万古霉素治疗不可耐 受的重症感染的二线治 疗；耐万古霉素的肠球 菌感染
(2017年2月更新)
乙
利奈唑胺
注射剂Biblioteka Baidu
http://www..mohrss.gov.cn/gkml/xxgk/201702/t20170223_266775.html
G+菌院内感染抗菌治疗探讨
——替考拉宁肺部感染的一线用药
SACN.TEI.18.10.11742 有效期：2020.4.19
该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用
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院内肺部感染的流行病学情况 权威文件对抗G+菌药物的推荐 不同种类对抗G+菌药物的比较
LRSA9
2008年(西班牙)：16株LRSA15 ‐ 引起15例患者感染，6例死亡 2009年(西班牙)：27株LRSE18 2009年(英国)：2株LRSA13
11
LRSA=耐利奈唑胺金葡菌 LRSE=耐利奈唑胺表葡菌
1. Tsiodras S, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001; 358:207-208. 2. Pillai SK, et al. Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Characterization and Stability of Resistant Phenotype. JID 2002; 186:1603-1607. 3. Peeters MJ, Sarria JC.Clinical characteristics of linezolid-resistant Staphylococcus aureus infections.Am J Med Sci 2005;330(2):102-4. 4. Roberts SM, et al. Linezolid-resistant Staphylococcus aureus in two pediatric patients receiving low-dose linezolid therapy. Pediatr Infect Dis J 2006;25(6):562-4. 5. Brauers J,et al. Surveillance of linezolid resistance in Germany, 2001-2002.Clin Microbiol Infect 2005;11(1):39-46. 6. Wong A, et al. Polyphyletic Emergence of Linezolid-Resistant Staphylococci in the United States. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010; 54(2):742-748. 7. Endimiani A, Blackford M, Dasenbrook EC, et al. Emergence of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus after Prolonged Treatment of Cystic Fibrosis Patients in Cleveland, Ohio. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011; 55(4):1684-16922. 8. Hentschke M, et al. Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Strain. Infection 2008; 36(1):85-87. 9. Gales AC, et al. Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus during treatment of pulmonary infection in a patient with cystic fibrosis. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 27:300-302. 10. Ikeda-Dantsuji Y, et al. Linezolid-resistant Staphylococcus aureus isolated from 2006 through 2008 at six hospitals in Japan. J Infect Chemother 2011;17:45-51. 11. Sanchez García M, et al. Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit. JAMA 2010; 303(22):2260-2264. 12. Yoshida K,et al. Linezolid-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolated after long-term, repeated use of linezolid. J Infect Chemother 2009;15(6):417-9. 13. Hill RL,et al. Linezolid-resistant ST36 methicillin-resistant Staphylococcus aureus associated with prolonged linezolid treatment in two paediatric cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65:442-445. 14. Hong SB. Co-emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus Faecium in a patient with methicillin-resistant S. aureus pneumonic sepsis. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2011; 69:232-233. 15. Morales G, Picazo JJ, Baos E, et al. Resistance to Linezolid Is Mediated by the cfr Gene in the First Report of an Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus. Clinical Infectious Diseases 2010; 50:821-825. 16. 中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药 金黄色葡萄球菌药敏分析 (2010.9-2011.2). 17. 药小萍, 吴学勇, 翁丽贞等. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的流行病学及耐药性研究. 中华医院感染学杂志 2011; 21(16):3483-3485. 18. Seral C, et al. Nosocomial outbreak of methicillin- and linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis associated with catheter-related infections in intensive care unit patients. International Journal of Medical Microbiology 2011; 301:354-358. 19. Thool VU, Bhoosreddy GL, Wadher BJ. Detection of resistance to linezolid in Staphylococcus aureus infecting orthopedic patients.Indian J Pathol Microbiol 2012; 55(3):361-4. 20. Gu B, Kelesidis T, Tsiodras S, et al. The emerging problem of linezolid-resistant Staphylococcus. J Antimicrob Chemother. 2012 Sep 4. [Epub ahead of print] 21. 浙江省医院细菌耐药监测年鉴 (2008年版).P23. 22. 孔海深，张伟丽，杨青等. Mohnarin 2011年度报告：华东地区细菌耐药监测.
革兰氏阳性菌
（肺炎链球菌+金黄色葡萄球菌）
14% 0% 10% 20% 检出率
1. Wang J, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2018 Jun;39(6)：701-709. 2. 刘又宁, 等.中华结核和呼吸杂志. 2012; 35 (10) :739-746 3. 刘又宁, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(1)：3-8.
约为13%2 ，排在第三位
2008-2010年中国9城市的13家教学医院进行HAP多中心、前瞻性调查研究
鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 0%
30% 22% 13% 10% 20% 40% 检出率
肺炎等下呼吸道 感染发生率

我国CAP致病菌中G+占比约为14%3
2003 -2004年中国7个城市12个中心的665例CAP患者并进行病原体检测 一项系统评价和荟萃分析，检索已发表的有关急诊医院医疗机构相 关性感染(HCAIs)患病率的多中心调查研究。纳入文献115篇。
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院内肺部感染的流行病学情况 权威文件对抗G+菌药物的推荐 不同种类对抗G+菌药物的比较
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替考拉宁新说明书的更新要点
作用机制：杀菌剂 VS 抑菌剂
替考拉宁（杀菌剂）
作用机制 分类
定义 MBC/MIC1 药物与细菌靶 点结合1 加速细菌细胞 凋亡1 诱导耐药5 阻断细胞壁合成，导致细胞死亡2,3 杀菌剂 不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能灭杀 之的药物 <4 不可逆
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院内肺部感染的流行病学情况 权威文件对抗G+菌药物的推荐 不同种类对抗G+菌药物的比较
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替考拉宁新说明书的更新要点
各指南/共识对院内肺部感染阳性菌治疗药物的推荐
年份 国家 指南/共识名称 呼吸机相关性肺炎预防、诊 断和治疗指南1 MRSA肺炎管理共识2 是否推荐 替考拉宁 替考拉宁剂量 相关内容 是否推荐 万古霉素 是否推荐 利奈唑胺
作用机制
利奈唑胺（抑菌剂）
抑制蛋白质合成，阻断细胞复制4 抑菌剂 仅能抑制微生物生长繁殖而无灭杀作用的药物 ≥4 可逆
是
否
仅当剂量不足时，可能诱导耐药
易诱导且与剂量无关
1. 2. 3. 4. 5.
张留璨等. 《世界临床药物》, 2009,30(6): 365-369. Reynolds PE. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989 Nov;8(11):943-50. Welte T, et al. Int J Antimicrob Agents. 2010 Nov;36(5):391-400. 刘浩, 王睿. 全国抗菌药物临床药理学术会议. 2008. Stratton CW. Emerg Infect Dis. 2003;9(1)：10-6
WHO修订基本药品清单： 抗生素分级，替考拉宁使用优先级高于利奈唑胺
2017年6月世界卫生组织(WHO)修订基本药品清单并进行抗生素分级
可随时用于治疗范围广泛的常见感 染。广泛用于治疗肺炎等感染的抗 生素
可用类
部分β-内酰胺类药物（如阿莫西林） 阿米卡星 庆大霉素 ……
建议用于对少数感染进行一级或二 级治疗的抗生素，以避免耐药性的 进一步发展
4. 5.
替考拉宁临床应用剂量专家共识. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(7):500-508 中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志, 2018,41(4) :255-280
国家基本医保目录分类： 替考拉宁为一线治疗药物，利奈唑胺为二线治疗
分类 乙 乙
名称 替考拉宁 万古霉素
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替考拉宁新说明书的更新要点
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院内肺部感染的流行病学情况 权威文件对抗G+菌药物的推荐 不同种类对抗G+菌药物的比较
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替考拉宁新说明书的更新要点
肺部感染占院内感染近一半，G+菌是其主要致病菌之一
我国HAP最主要的四种致病菌中：金葡菌占比
2006–2016年中国大陆医院相关感 染患病率调查1:
2013
中国
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在伴VAP的急重症患者中，为达到足够 谷浓度，应使用高剂量替考拉宁
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2014
亚洲
2014
英国 NICE
肺炎：成人CAP/HAP诊断和 管理3
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2016
中国
替考拉宁临床应用剂量专家 共识 4
呼吸机相关肺炎及重症肺炎： 负荷剂量 8-12mg/kg q12h X 3；维持 剂量 8-12mg/kg qd 替考拉宁应给予400-800mg（或612mg/kg）q12h的负荷剂量，连续 3次，再以400mg 1次/天维持
慎用类
喹诺酮类和氟喹诺酮类 三代头孢 ……
糖肽类（如替考拉宁、万古霉素） 恶唑烷酮类，例如：利奈唑胺
第四、五代头孢菌素类 多粘菌素类 ……
包括应被视为最后手段的抗生素， 仅在所有其它替代药物失灵的最严 重情况下使用
备用类
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/essential-medicines-list/zh/
胡付品, 郭燕, 朱德妹,等. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(5)481-491.
利奈唑胺耐药在全球的蔓延不容忽视
2000年上市以来耐利奈唑胺金葡菌（LRSA） 211株
耐药性
2001年(美国)：3株LRSA1 2002年(美国)：5株LRSA2 2005年(美国)：6株LRSA3 2006年(美国)：2株LRSA4 2004-2007年(美国) 6株 LRSA6 2004-2009年(美国) 40株LRSA7 2010年(美国) 1株LRSA20