瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备
瑞格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究
瑞格列奈联合二甲双胍治疗 2型糖尿病的临床研究摘要：目的：研究瑞格列奈联合二甲双胍在2型糖尿病上的具体疗效。
方法：于本院内分泌科2020年1月份到2021年1月份入院的2型糖尿病患者中选取58例，将其随机划分为对照组与观察组，针对29例对照组患者给予瑞格列奈单方治疗，针对29例观察组患者给予瑞格列奈联合二甲双胍治疗，从胰岛素指标、血糖水平予以分析。
结果：对照组与观察组患者治疗后HOMA-β指数分别为（3.46±0.12）、（4.67±0.24），空腹胰岛素（16.24±2.13）mmol/L、（12.01±2.01）mmol/L，胰岛素抵抗指数（3.63±0.35）、（2.56±0.53）；空腹血糖（10.23±1.74）mmol/L、（7.94±1.23）mmol/L，餐后2h血糖（13.24±2.45）mmol/L、（10.02±2.03）mmol/L，两组比较，差异明显（P＜0.05）。
结论：瑞格列奈片与二甲双胍缓释片的联用，有利于强化2型糖尿病的疗效，且巩固控糖效果，可将其作为首选药物治疗方法。
关键词：瑞格列奈片；二甲双胍缓释片；2型糖尿病前言：2型糖尿病作为糖尿病中的主要分型，其中有95%以上的糖尿病患者属于此类。
对于糖尿病疾病的治疗有胰岛素治疗、口服降糖药两种方式。
其中降糖药的类型较多，以二甲双胍为主。
以往多以单方用药进行降糖，虽有成效，但患者的血糖波动较为明显。
而联合瑞格列奈药物，可产生更显著的控糖疗效[1]。
本文于本院2020年1月~2021年1月的患者中，随机选取58例分析：1资料与方法1.1 一般资料以本院58例患者为样本，对照组29例，性别：男/女=12/17，年龄（39.78±2.36）岁，平均病程（9.53±2.57）月。
观察组29例，性别：男/女=11/18，年龄（39.73±2.47）岁，平均病程（9.47±2.64）月。
瑞格列汀 合成工艺
瑞格列汀合成工艺介绍瑞格列汀（Rigletin）是一种用于治疗糖尿病的药物，属于二甲双胍类药物。
它通过降低血糖水平来控制糖尿病患者的血糖，有效改善患者的胰岛功能和胰岛素敏感性。
本文将详细介绍瑞格列汀的合成工艺。
合成工艺概述瑞格列汀的合成工艺主要包括以下几个步骤：前体合成、缩合反应、纯化和结晶、干燥和粉碎，以及最后的包装。
前体合成瑞格列汀的前体是一种叫做N-苯基乙酰胺（N-phenylethylamine）的化合物。
首先，苯甲酸经过酯化反应转化为苯甲酸乙酯。
接着，苯甲酸乙酯与氨水在碱性条件下反应生成N-苯基乙酰胺。
缩合反应在缩合反应中，N-苯基乙酰胺与一种叫做叔丁基异氰酸酯（tert-Butyl isocyanate）的化合物发生缩合反应，生成瑞格列汀的中间体。
纯化和结晶合成得到的瑞格列汀中间体需要进行纯化和结晶，以去除杂质和提高纯度。
纯化过程中可以使用溶剂萃取、蒸馏和结晶等方法，最终得到纯净的瑞格列汀。
干燥和粉碎纯化后的瑞格列汀需要进行干燥和粉碎，以获得合适的颗粒大小和稳定性。
干燥过程中可以使用真空干燥或喷雾干燥等方法。
干燥后的瑞格列汀可以进行粉碎，以得到所需的颗粒大小。
包装最后，瑞格列汀被装入适当的包装中，以确保药物的质量和稳定性。
包装过程中需要注意防潮、防光和防氧化等因素，以延长药物的保质期。
合成工艺优化为了提高瑞格列汀的合成效率和产量，研究人员一直在进行工艺优化。
以下是一些常见的优化方法：1.催化剂选择：选择适当的催化剂可以提高反应速率和产物纯度。
常用的催化剂包括金属催化剂和酶催化剂等。
2.反应条件优化：调整反应温度、反应时间和反应物浓度等条件，可以提高反应效率和产物收率。
3.溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产物纯度。
常用的溶剂包括有机溶剂和水等。
4.反应工艺改进：改进反应设备和工艺流程，可以提高反应效率和产量，减少能耗和废物排放。
结论瑞格列汀是一种治疗糖尿病的药物，通过降低血糖水平来控制糖尿病患者的病情。
缓控释制剂的处方和制备工艺
影响HPMC释药的因素有：
• ①．药物的溶解度 水溶性药物的释放速度 取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中 溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐 步溶蚀速度所决定。
药物层 • 硝苯地平 6g
• HPMC 25g • 乙醇 250mL • 硬脂酸镁 10g
助推层
• 聚环氧乙烷 170g
• 甲醇
250mL
• 硬脂酸镁 适量
聚环氧乙烷 355g
氯化钾
10g
异丙醇
250mL
氯化钠 72.5g 异丙醇 150mL
包衣液 • 双醋酸纤维素 • 三氯甲烷
95g PEG400 5mL 甲醇
• 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、 3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放 率（%）分别为35%、51%、62%、70%、 76%、82%、85%、88%和99%。
2、溶蚀性骨架片制备技术
• 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不 溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制 成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖 酯和甘油三酯等。
2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）
3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位
胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物
瑞格列奈片
瑞格列奈片本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医嘱。
瑞格列奈片，适应症为用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。
当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。
治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
主要组成成分瑞格列奈化学名称：S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸化学结构式：分子式：C27H36N2O4分子式：452.6性状本品为白色片（0.5mg）、黄色片（1.0mg）或桃色片（2.0mg），表面上刻有诺和诺德公司标志(Apis 牛)。
适应症用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。
当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。
治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
规格（1）0.5mg（2）1.0mg（3）2.0mg用法用量瑞格列奈应在主餐前服用(即餐前服用)。
在口服瑞格列奈30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。
通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。
请遵医嘱服用瑞格列奈。
剂量因人而异，以个人血糖而定。
推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。
接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈治疗。
其推荐起始剂量为1毫克。
维持剂量最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。
但最大日剂量不应超过16mg。
患者由其他口服降血糖药（OHAs）转用本品。
患者能直接由其他口服降糖药转用本品。
但本品与其他口服降糖药无明确剂量关系。
转用本品的推荐起始剂量为餐前1mg。
联合用药当单独服用二甲双胍不足以控制血糖时，本品可与二甲双胍合用。
这种情况下，二甲双胍的剂量应与单独服用时相同，本品伴随服用。
瑞格列奈的起始剂量为餐前0.5mg。
缓释片制备工艺流程
缓释片制备工艺流程
缓释片的制备工艺流程通常包括以下步骤，但具体工艺会根据药物性质、辅料选择以及目标释放特性进行调整：
1. 物料准备阶段
-原料药处理：将主药（如琥珀酸去加文拉法辛、单硝酸山梨酸酯等）粉碎至所需细度。
-辅料处理：对填充剂（如乳糖、微晶纤维素）、黏合剂（如羟丙甲纤维素）、崩解剂、润滑剂（如硬脂酸镁）和其他功能性辅料进行预处理和混合。
2. 混合与制粒阶段
-混合：按照处方比例准确称量各组分后，在适宜条件下均匀混合。
-湿法制粒：向混合物中加入溶剂（如水或醇），搅拌成软材后通过制粒机制成颗粒，随后干燥去除多余水分。
-干法制粒或直接压片：对于某些特定配方，可能采用干法制粒或无需制粒的直接压片技术。
3. 压片阶段
-颗粒整粒：根据需要筛选颗粒大小，确保符合压片要求。
-压片：将制得的颗粒放入压片机中，压制成为具有预定形状和厚度，并含有控释膜层或骨架结构的缓释片。
4. 包衣阶段
-薄膜包衣：为了实现药物的缓释效果，有时需要在片芯外涂覆一层含控制释放材料（如乙基纤维素、丙烯酸树脂等）的薄膜。
5. 质量控制阶段
-片重和硬度检查：确保每片重量一致，硬度适中，以保证其在储存和运输过程中的稳定性。
-体外释放度测定：按照药典规定的方法检测样品在不同时间点的药物释放程度，以验证缓释效果。
6. 包装与成品检验
-铝塑泡罩包装：将合格的缓释片进行铝塑泡罩密封包装，或者瓶装。
-成品检验：包括外观、含量测定、微生物限度、稳定性考察等全面的质量评价。
以上是一个大致的缓释片制备工艺流程概述，实际操作中还需要根据具体的药品研发需求和
技术条件来优化设计和执行。
瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备
［ Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ］ Ｒ ｅ ｐ ａ ｇ ｌ ｉ ｎ ｉ ｄ ｅ ； Ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ； Ｄ ｏ ｕ ｂ ｌ ｅ — ｄ ｅ ｃ ｋ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ
Ｐｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｄ０ ｕ ｂ ｌ ｅ— ｄ ｅ ｃ ｋ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ ｏ ｆ ｒ ｅ ｐａ ｇ ｌ ｉ ｎｉ ｄ ｅ ａ ｎｄ ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ
ＮＩ ＮＧ Ｗｅ ｎｑ ｉ Ｕ Ｄａ ｎ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｙ ， Ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｌ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ａｔ ｔ ａ ｃ ｈ ｅ ｄ ｔ ｏ Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃｏ １ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ １ １ ０ ０ ２ ４ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
２ ０ １ ３ 年１ １ 月第３ 卷第 ２ １ 期
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药物研 究 ・
瑞格 列奈 二 甲双胍 缓释片 的制 备
宁文 奇 李 丹
沈 阳医 学 院 附属 中心 医 院药 剂 科 ， 辽 宁沈 阳 １ １ ０ ０ ２ ４
【 摘 要 】目的 设计并制备瑞 格列奈二 甲双胍双层 片。 方 法 以释放 度为指标筛 选优化处方 。 结果 以羟丙基纤维 素
二 甲双 胍片 在 临床上 经常 搭配 使用 ［ １ － ３ １ 。２ ０ ０ ８年 ６月 由诺 和诺 德公 司研 制 的瑞格 列奈二 甲双 胍片 在 Ｆ Ｄ Ａ批 准上 市 ，
瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法[发明专利]
![瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9728d48c9b6648d7c0c746e5.png)
专利名称：瑞格列奈-盐酸二甲双胍片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：秦引林,史善文
申请号：CN201310336643.9
申请日：20130802
公开号：CN104337811A
公开日：
20150211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片的处方及其制剂工艺。
尤其使用固体分散体水溶液技术，只要用普通的湿法制粒，即解决了瑞格列奈不溶于水的问题且溶出及有关物质都要优于国外品。
使用微晶纤维素和山梨醇作为填充剂，交联聚维酮作崩解剂，PVPk30作粘合剂，二氧化硅作润滑剂，葡甲胺作咸性剂，泊洛沙姆188作为增溶剂。
本发明制得的复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍片使用辅料较少，能保持较高溶出性能及较高稳定性，制剂工艺简单，工艺成本较低，适合工业化生产。
申请人：江苏柯菲平医药股份有限公司
地址：210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)
国籍：CN
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瑞格列奈二甲双胍片有关问题及解决
最近在做一个瑞格列奈二甲双胍复方片，溶出时，二甲双胍溶出度合格，与原研药一致，而瑞格列奈不行，30min只有70%左右的溶出度。
一开始用的是纯水作溶剂配制粘合剂，里面加葡甲胺、泊洛沙姆等增溶剂，瑞格列奈溶解其中，粘合剂呈乳白色；我怀疑是瑞格列奈没有溶解好，于是将一部分水用乙醇代替（因为瑞格列奈在乙醇中溶解度好），最后配制的粘合剂是澄清透明的，说明瑞格列奈已经溶解完全，可是做溶出30min仍然只有70%左右。
很是不理解，忘各位指点。
问题已经解决了：我后来又在0.1N HCl中做了一次溶出，发现15min溶出达到90%以上，和原研一致。
且发现在HCl中溶出15min后杯底基本剩的不容物不多，而在水中溶出15min 杯底还有一小坨没溶。
导致这种在不同pH介质的溶出行为的差异，我分析了一下，应该是崩解剂交联羧甲基纤维素纳造成，而不是API造成的，因为API是以溶解状态加入制粒的。
所以我将交联羧甲基纤维素纳更换为原研中的波拉克林钾（国内没有证，在此只为验证）以及交联聚维酮，结果表明15min均能溶出90%以上，且杯底剩余不多，和原研一致。
因此以后决定用交联羧甲基纤维素纳作崩解剂的朋友们要谨慎，它可能会造成不同介质中的溶出行为差异（狭隘的说是在水中溶出偏小）。
至于原因，待查。
原研之所以在粘合剂中加入泊洛沙姆和葡甲胺，就是为了增溶让瑞格列奈溶解的。
原研的溶出介质是pH5.5，我们在申报的时候除了5.5还规定要多做三个介质，其中包括HCL。
原研药处方：PrandiMet is available as a tablet for oral administration containing 1 mg repaglinide with 500 mg metformin HCl (1 mg/500 mg) or 2 mg repaglinide with 500 mg metformin HCl (2 mg/500 mg) formulated with the following inactive ingredients: poloxamer 188（泊洛沙姆188）, microcrystalline cellulose（微晶纤维素）, polacrillin potassium（波拉克林钾）, magnesium stearate（硬脂酸镁）, hypromellose（羟丙甲纤维素）3cp or 6cp, povidone（聚维酮）, meglumine（葡甲胺）, sorbitol（山梨糖醇0, talc （滑石粉），(titanium dioxide二氧化钛）, red or yellow iron oxide, and polyethylene glycol （.聚乙二醇）. Propylene glycol （丙二醇）is present in the 2 mg/500 mg PrandiMet tablets.建议和原研药作对比时都要关心一下原研药所用处方。
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瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备
目的设计并制备瑞格列奈二甲双胍双层片。
方法以释放度为指标筛选优化处方。
结果以羟丙基纤维素（HPMC）及乙基纤维素（EC）为缓释层辅料，以氯化钠（NaCl）及包衣粉为速释层辅料制备了双层片。
缓释层及速释层均可获得良好的溶出行为。
结论瑞格列奈二甲双胍双层片的制备工艺简单可行。
标签：瑞格列奈；二甲双胍；双层片
糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，是由于体内的胰岛素的绝对缺乏或相对不足，或是该物质本身质量及其他原因造成其不能发挥正常生理作用，而引起的以糖代谢为主的糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢混乱的一种综合病症。
目前口服降糖化学药有很多种，其中瑞格列奈与盐酸二甲双胍片在临床上经常搭配使用[1-3]。
2008年6月由诺和诺德公司研制的瑞格列奈二甲双胍片在FDA批准上市，商品名为PrandiMet，剂型为普通片剂，规格为1mg/0.5g、2mg/0.5g两种。
PrandiMet的给药方式为每日2～3次，为进一步方便患者使用，我们计划将二甲双胍部分改为亲水凝胶骨架片以期在未来将二者联用的给药方式改为每日1次。
1 试药与仪器
瑞格列奈（亿和精细化工有限公司，纯度100.1%），二甲双胍（山东科源制药有限公司，纯度99.3%），HPMC K100M（上海昌为医药辅料技术有限公司），EC（江苏宏信化工有限公司），PVP K30（上海昌为医药辅料技术有限公司），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），欧巴代Y-1-7000（上海卡乐康包衣技术有限公司），无水乙醇（天津市百世化工有限公司，分析纯）。
高效湿法混合制粒机（重庆市科旭制药机械），摇摆颗粒机（江阴瑰宝集团有限公司），热风循环烘箱（上海精宏实验设备有限公司），压片机（北京国药龙立科技有限公司），高效包衣机（北京航空制造工程研究所），RCZ-8B溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）。
2 方法
2.1 瑞格列奈二甲双胍缓释片的制备
2.1.1 二甲双胍缓释片芯的制备将二甲双胍、HPMCK100M、乙基纤维素按照处方量过80筛后混合均匀，将PVPK 30加入80%的乙醇溶液制成粘合剂，再将粘合剂加入混合后的辅料中制备软材，20目制粒，60～80℃通风干燥，20目整粒，混合处方量硬脂酸镁后，检测颗粒含量，用胶囊型冲模压片备用。
2.1.2 隔离层包衣将欧巴代边搅拌边缓缓加入到80%的乙醇（w/w）中，持续搅拌后，过100目筛，备用；将二甲双胍缓释片芯进行包衣，增重为3%～5%。
2.1.3 瑞格列奈速释层包衣将处方量的氯化钠加入适量的80%的乙醇（w/w）溶液，边搅拌边缓缓加入处方量的欧巴代和瑞格列奈，高速剪切搅拌约1h后，备用；取已包隔离层的缓释片芯进行包衣，中控含量，直至含量到达90%～110%范围内。
2.2 处方筛选及优化
2.2.1 二甲双胍缓释片芯处方筛选及优化在初步处方中，盐酸二甲双胍、PVP K30以及硬脂酸镁的用量是相对固定的，HPMC K100M、乙基纤维素作为缓释材料其用量及比例的对释放度有重要影响，同时参考Glucophage XR的片重，将片重固定为850mg，以平行实验对两者的比例作进一步的优化。
由表可知处方4释放度结果与Glucophage XR非常接近，同时其颗粒的各项指标也符合生产要求，因此二甲双胍缓释片芯的最终处方为处方4。
2.2.2 瑞格列奈速释层处方筛选及优化在以欧巴代为包衣材料的基础上，引入适量的致孔剂以调节瑞格列奈的溶出速度。
考虑到需要维持适当溶液粘度以维持药物的均匀混悬，因此固定欧巴代与主药的比例为1∶1，重点以溶出度为指标筛选致孔剂NaCl的最佳用量。
由表可知致孔剂氯化钠用量增加可以提高速释层溶出度，但达到一定量后溶出效果基本相同，因此瑞格列奈包衣层的最终处方为处方6。
2.3 体外释放行为评价
2.3.1 产品中二甲双胍体外释放行为评价分别选择0.1mol/L盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水各1000mL为缓释介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行释放度曲线的测定，结果见图1。
实验结果表明在多pH释放体系当中，二甲双胍缓释层的释放行为是一致的，进一步证明所采用的聚合物缓释材料具有非pH依赖性[4]，同时也说明本品的体内体外相关性良好。
2.3.2 瑞格列奈层体外溶出行为评价选择0.1mol/L盐酸溶液1000mL作为溶出度介质，采用桨板法，转速为50转/min，对样品进行溶出度曲线的测定。
结果见图2。
实验结果表明在盐酸中瑞格列奈溶出迅速，二甲双胍缓释层对瑞格列奈溶出无影响。
3 讨论
HPMC作为缓释材料时，在湿法制粒工艺过程中存在与粘合剂接触后粘性大的问题，经常影响制粒结果。
在实际操作中我们采用以一定比例乙醇溶液作为润湿剂可以大大降低制粒过程中的粘结成块的现象，但单独采用乙醇溶液时制粒后颗粒很松散，流动性差，因此我们又引入了粘合剂PVP K30，两者结合后很好的
解决了这一工艺问题。
药物从HPMC材料的亲水凝胶骨架中释放行为与药物的性质及HPMC在骨架中含量、理化性质、工艺过程等有关[5-8]。
对于水溶性药物，药物溶出以从骨架凝胶层扩散为主；对于水难溶性药物，则是以骨架的逐渐水化溶蚀为主。
本实验中二甲双胍为易溶性药物，药物溶解扩散快，因此在处方中引入乙基纤维素加以调控释药速率。
在产品的体外释放行为评价过程中，HPMC遇水即产生极大粘性，可会将外层瑞格列奈粘附从而导致瑞格列奈溶出不完全，因此本产品在设计时采用增加隔离层的办法，将两者间隔，在产品与外界液体接触时先将外层瑞格列奈溶解，再逐层渗透，因此实现了两种成分的不同释放行为。
[参考文献]
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