肿瘤化疗药物个体化治疗优秀课件
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肿瘤个体化治疗方案及临床意义PPT精选课件
简言之：在合适的时间-对合适的人-使用合 适的药物-处方合适的剂量
4
个体化治疗(Personalized therapy)
美国临床肿瘤 协会（ASCO） 前任主席
Richard L Schilsky.
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” —— Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO.
出现TKI耐药性， 应该换药治疗
胞
肺
癌
18、19、21
肿瘤对TKI不敏感
外显子没有突变
患者使用其它药物治
30
人类BRAF基因V600E突变检测试剂盒
注册证号：国食药械（准）字2013第3401388号 检测原理：基因荧光PCR技术的ARMS探针法 产品规格：20人份/盒 检测位点：BRAF基因V600E突变 灵 敏 度：低至1%的突变型 样本类型：活检组织、石蜡组织切片 肿瘤类型：结直肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、 肺 癌
患者
临床医生
内镜医师
肿瘤科医生 放疗科医生 呼吸科医生 胸外科医师
胸外科医师 收集肺癌组织标本
肿瘤标 本采集
11
病理科医生
准备样本
标本处理 及评估
实验室人员
突变检测
个体化医学的应用领域
1. 靶向治疗
赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌 格列卫(Gleevec) – 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病 特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌
4
个体化治疗(Personalized therapy)
美国临床肿瘤 协会（ASCO） 前任主席
Richard L Schilsky.
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” —— Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO.
出现TKI耐药性， 应该换药治疗
胞
肺
癌
18、19、21
肿瘤对TKI不敏感
外显子没有突变
患者使用其它药物治
30
人类BRAF基因V600E突变检测试剂盒
注册证号：国食药械（准）字2013第3401388号 检测原理：基因荧光PCR技术的ARMS探针法 产品规格：20人份/盒 检测位点：BRAF基因V600E突变 灵 敏 度：低至1%的突变型 样本类型：活检组织、石蜡组织切片 肿瘤类型：结直肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、 肺 癌
患者
临床医生
内镜医师
肿瘤科医生 放疗科医生 呼吸科医生 胸外科医师
胸外科医师 收集肺癌组织标本
肿瘤标 本采集
11
病理科医生
准备样本
标本处理 及评估
实验室人员
突变检测
个体化医学的应用领域
1. 靶向治疗
赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌 格列卫(Gleevec) – 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病 特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
膀胱内灌注：膀胱癌患者可在病人排尿后将药液注入膀胱内。
局部涂抹
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
10
肿瘤化疗原则和特点
Ⅰ、对所用药物进行适当的稀释，以避免浓度过高。
Ⅱ、选择恰当的注射部位，应遵循下列顺序：前臂＞手臂＞手腕＞肘 窝。
Ⅲ、确定针头在血管内，并保持通畅。
Ⅳ、先注射5ml生理盐水并回抽少量血液，以观察所用血管的完整性 和通畅性，防止用药时渗出。
Ⅴ、药物的注射时间至少3分钟，或以每分钟5ml的速度注射，每注入 1～2ml药物，便回抽一次血液，以确保针头在血管内的位置示发 生变动。注射期间，应反复询问患者有无疼痛或烧灼感。
Ⅵ、药物注射结束后，应立即再注入至少50～100ml的生理盐水。
Ⅶ、如果同时注射多种药物，则首先注射非发泡剂，如果所有药物均 是发疱剂，则首先注射稀释度最小的一种。每两种药物注射均应 是一定的间隔时间，最好每注入一种抗癌药物后接着注入30～ 50ml生理盐水，然后再注入下一种抗癌药物。
姑息性化疗：对化疗效果不满意的晚期病例，如非小细胞肺癌、胃癌、大肠 癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌等。已失去手术治疗的价值，化疗也仅为姑息 性，主要目的是减轻患者的痛苦，提高生活质量。
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
5
概述
化疗的适应症：
（1）造血系统恶性肿瘤。 （2）某些实体瘤。 （3）实体瘤术后或放疗后配合化疗以固定疗效。 （4）晚期，广泛转移，不宜手术或放疗。 （5）癌性胸、腹腔积液和心包积液。 （6）肿瘤引起的上腔静脉压迫征、脑转移等。
肿瘤患者的化疗及护理
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
1
主要内容
➢ 概述 ➢ 肿瘤化疗原则和特点 ➢ 抗肿瘤药物的毒副作用和护理
局部涂抹
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
10
肿瘤化疗原则和特点
Ⅰ、对所用药物进行适当的稀释，以避免浓度过高。
Ⅱ、选择恰当的注射部位，应遵循下列顺序：前臂＞手臂＞手腕＞肘 窝。
Ⅲ、确定针头在血管内，并保持通畅。
Ⅳ、先注射5ml生理盐水并回抽少量血液，以观察所用血管的完整性 和通畅性，防止用药时渗出。
Ⅴ、药物的注射时间至少3分钟，或以每分钟5ml的速度注射，每注入 1～2ml药物，便回抽一次血液，以确保针头在血管内的位置示发 生变动。注射期间，应反复询问患者有无疼痛或烧灼感。
Ⅵ、药物注射结束后，应立即再注入至少50～100ml的生理盐水。
Ⅶ、如果同时注射多种药物，则首先注射非发泡剂，如果所有药物均 是发疱剂，则首先注射稀释度最小的一种。每两种药物注射均应 是一定的间隔时间，最好每注入一种抗癌药物后接着注入30～ 50ml生理盐水，然后再注入下一种抗癌药物。
姑息性化疗：对化疗效果不满意的晚期病例，如非小细胞肺癌、胃癌、大肠 癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌等。已失去手术治疗的价值，化疗也仅为姑息 性，主要目的是减轻患者的痛苦，提高生活质量。
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
5
概述
化疗的适应症：
（1）造血系统恶性肿瘤。 （2）某些实体瘤。 （3）实体瘤术后或放疗后配合化疗以固定疗效。 （4）晚期，广泛转移，不宜手术或放疗。 （5）癌性胸、腹腔积液和心包积液。 （6）肿瘤引起的上腔静脉压迫征、脑转移等。
肿瘤患者的化疗及护理
肿瘤患者的化疗及护理 ppt课件
1
主要内容
➢ 概述 ➢ 肿瘤化疗原则和特点 ➢ 抗肿瘤药物的毒副作用和护理
(医学文档)肿瘤化疗PPT演示课件
Gompertzian增殖曲线
指数生长 细 胞 数 的 对 数 肿瘤 Gompertzian曲线 稳定状态的细胞
正常
产生与细胞丢失
时间
在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时 间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。 .
化疗药物杀灭肿瘤的基本过程
1011
109
107
105
103
101
1cm 肿块
判断可测量病灶和不可测量病灶 确定靶病灶和非靶病灶 可测量病灶的定义 –至少单径可精 不可测量的病灶：除可测量病 确测量 并记录最大径(LD)–病灶最 灶外的所有病灶，包括 ,测量和计算基线肿瘤最长径及最长径之和 长径符合以下条件： –病灶最大径小于可测量病灶规 定的大小（即常规技术测量 -常规技术(体格检查，传统CT、X片， <20mm，螺旋CT<10mm） MRI）≥20 mm -螺旋CT ≥10 mm –骨转移、体腔积液、肺淋巴管 -治疗后病灶的最长径可以与治疗前 或皮肤、中心坏死或囊形变的病 处于不同轴线上 灶
.
治疗后的疗效评价
• 靶病灶：测量和计算最长径和最长径之和
• 非靶病灶：记录变化情况 • 按RECIST标准判定CR/PR/SD/PD • CR、PR、SD疗效确认 –CR者需要进一步进行肿瘤标志物的确认
诊断的确立
• 病理学诊断 • 病理学诊断必须和临床诊断一致 • 缺乏病理诊断，即开始治疗：
当延迟治疗时或病理学诊断所需要进行某些操作时 ，出现并发症或死亡的风险会大大增加 诊断为良性病变的可能性很小
.
分期
TNM 分期系统
T：原发肿瘤 N：局部淋巴结 M：远处转移
分化程度（G）
• • • •
抗肿瘤药物临床合理使用ppt课件
完整版课件
18
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
抗叶酸药：二氢叶酸 还原酶抑制剂， 甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录RNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、多柔比星等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
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25
• 伊立替康
完整版课件
26
• 依托泊苷（VP-16）：
– S期和G2期的细胞对其最为敏感。 – 抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%。
• 替尼泊苷：
– 作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和G2期细胞周期特异性的细胞毒 药物。
– 能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁又协同作用。 – 适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内恶性肿瘤，膀胱癌，
– 生物治疗和基因治疗
– 造血因子的应用
• 第四阶段
– 循证医学证据
– 分子靶向药物
– 肿瘤个体化治疗
完整版课件
4
抗肿瘤药物药理学基础
• 抗肿瘤药物分类 • 药效学特点 • 药代学特点 • 毒副作用与防治原则 • 耐药性与对策
完整版课件
5
抗肿瘤药物传统分类
• 来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素 • 植物类激素 • 其他（铂类、靶向等
酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。 • 临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以
上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。 • 不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组
化学治疗肿瘤药物培训课件
化学治疗肿瘤药物
4
应用方式
❖ (二)辅助化疗 辅助化疗是指对肿瘤原发灶进行手术切除或放 疗后化疗，也称术后或放疗后化疗。不少肿瘤病人会错误认 为自己通过手术或放疗已经“治好”了肿瘤，无需再做化疗。 如前所述，局限性肿瘤用手术或放疗治疗只能治愈其中的一 部分人，而多数情况下局限性肿瘤已经发生了微小转移，这 是今后复发或转移的祸根。微小转移灶在原发灶的切除或放 疗后，增生可以变得活跃起来，加上此时全身肿瘤负荷处在 很低的情况下，这都将有利于化疗发挥杀灭作用。消除了亚 临床微小转移，有助于提高术后或放疗后病人的治愈率。因 此，手术后或放疗后的病人绝不能高枕无忧，而应一鼓作气， 继续化疗，乘胜追击，直到彻底消灭每一个癌细胞为止。辅 助化疗能够提高治愈率的肿瘤有: 乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、 小细胞肺癌以及尤文瘤、小儿横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤。乳腺 癌术后要继续化疗在临床上备受认可，也是辅助化疗成功的 典型例子。很多乳腺癌病人已经深感从辅助化疗中获益。
化学治疗肿瘤药物
5
应用方式
❖ (三)新辅助化疗 这种方式化疗与辅助化疗的情况正好相反， 是在病人手术或放疗前进行化疗。因为有的肿瘤虽然是局限 性的，但肿块较大或局部浸润明显，立即进行手术治疗存在 困难，或者认为这样做结果会给病人带来较大的创伤。此时 应用化疗的目的有二: 一是希望化疗后局部肿瘤缩小，创造 手术切除肿瘤或放疗的条件，减小局部治疗的损害；二是对 可能存在的微小转移灶进行清除，从而改善预后。通过手术 标本病理检查的结果还可以了解化疗对癌组织产生的影响， 为术后化疗药物的选择提供了依据。新辅助化疗能使肛管癌、 膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等减少手术范 围，对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他头颈部癌等与 局部治疗产生良好的配合作用。
医学ppt--肿瘤个体化治疗靶向用药
肿瘤个体化治疗及分子靶向用药检测
主讲人：王学动
山东北方基因科技有限公司
国家人类基因组北方研究中心
2015年11月25日 临沂沂水
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
目录
一、肿瘤个体化医疗进展 二、抗肿瘤药物介绍
三、肿瘤药物靶向检测
四、肿瘤疾病分类检测 五、实验室介绍 六、操作流程
国家人类基因组北方研究中心
适用标本：
新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块
国家人类基因组北方研究中心
© 2015
21
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性） 适用标本：
新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块、胸腹水
国家人类基因组北方研究中心
© 2015
12
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
铂类药物检测基因——ERCC1（切除修复交叉互补基因1）
ERCC1为核苷酸切除修复限速酶 基因，作用于核酸损伤修复过程 和细胞凋亡过程。
检测靶标
BRCA1 mRNA 表达水平 BRCA1 基因突变
检测结果
高 低 突变 未突变
临床意义
DNA切除修复能力增强，药物疗效降低 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力增强，药物疗效降低
16
国家人类基因组北方研究中心
药物种类
吉西他滨 西妥昔单抗 依托泊苷 替尼泊苷 环磷酰胺/异环磷酰胺 赫赛汀 贝伐单抗 索拉非尼
药理作用
为细胞周期特异性抗代谢类药物，其代谢产物dFdCDP抑制核糖核苷酸 还原酶，减少DNA合成、修复所需的脱氧核苷酸（dCTP） 能特异的与EGFR结合，阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性， 抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。 可形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴 异构酶Ⅱ（DNA TOPOⅡ）致使受损的DNA不能修复。 具有抗肿瘤双重作用，既破坏DNA合成修复，又阻断细胞周期调控。 为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，与DNA发生交叉联结，抑制 DNA合成，对S期作用最明显。 作用于 HER2的细胞外部位，干扰HER2与ErbB结合，抑制HER2过度表 达肿瘤细胞的增殖。 为抑制肿瘤血管生成类药，与 (VEGF)结合并阻断其生物活性，抑制肿 瘤细胞生长。 同时抑制RAF/MEK/ERK信号通路和VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血 管生成。
主讲人：王学动
山东北方基因科技有限公司
国家人类基因组北方研究中心
2015年11月25日 临沂沂水
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
目录
一、肿瘤个体化医疗进展 二、抗肿瘤药物介绍
三、肿瘤药物靶向检测
四、肿瘤疾病分类检测 五、实验室介绍 六、操作流程
国家人类基因组北方研究中心
适用标本：
新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块
国家人类基因组北方研究中心
© 2015
21
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性） 适用标本：
新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块、胸腹水
国家人类基因组北方研究中心
© 2015
12
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
铂类药物检测基因——ERCC1（切除修复交叉互补基因1）
ERCC1为核苷酸切除修复限速酶 基因，作用于核酸损伤修复过程 和细胞凋亡过程。
检测靶标
BRCA1 mRNA 表达水平 BRCA1 基因突变
检测结果
高 低 突变 未突变
临床意义
DNA切除修复能力增强，药物疗效降低 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力增强，药物疗效降低
16
国家人类基因组北方研究中心
药物种类
吉西他滨 西妥昔单抗 依托泊苷 替尼泊苷 环磷酰胺/异环磷酰胺 赫赛汀 贝伐单抗 索拉非尼
药理作用
为细胞周期特异性抗代谢类药物，其代谢产物dFdCDP抑制核糖核苷酸 还原酶，减少DNA合成、修复所需的脱氧核苷酸（dCTP） 能特异的与EGFR结合，阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性， 抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。 可形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴 异构酶Ⅱ（DNA TOPOⅡ）致使受损的DNA不能修复。 具有抗肿瘤双重作用，既破坏DNA合成修复，又阻断细胞周期调控。 为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，与DNA发生交叉联结，抑制 DNA合成，对S期作用最明显。 作用于 HER2的细胞外部位，干扰HER2与ErbB结合，抑制HER2过度表 达肿瘤细胞的增殖。 为抑制肿瘤血管生成类药，与 (VEGF)结合并阻断其生物活性，抑制肿 瘤细胞生长。 同时抑制RAF/MEK/ERK信号通路和VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血 管生成。
肺癌化疗的个体化选择ppt课件
紫杉醇用于维持治疗：II 期研究设计
紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w
观察
NSCLC患者 IIIB 或IV期 一线4周期 紫杉醇＋卡铂 能耐受继续化疗
主要终点： 缓解率 PFS
Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.
Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1335–1343. von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 5233–5239.
非血液学毒性(418 可评估病人)
ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2
晚期或转移性NSCLC一线化疗: 我们已经获得的共识
第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6% 两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案 老年合适患者 (> 70 years) 与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗 力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案
Odds ration for Overall R
Heterogeneity chi-square
含G vs 非G
0.86 P=0.016
0.96
12.97 (P=0.60) 19.53 (P=0.24)
含P vs 非P
1.21 P=0.0045
0.96
紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w
观察
NSCLC患者 IIIB 或IV期 一线4周期 紫杉醇＋卡铂 能耐受继续化疗
主要终点： 缓解率 PFS
Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.
Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1335–1343. von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 5233–5239.
非血液学毒性(418 可评估病人)
ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2
晚期或转移性NSCLC一线化疗: 我们已经获得的共识
第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6% 两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案 老年合适患者 (> 70 years) 与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗 力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案
Odds ration for Overall R
Heterogeneity chi-square
含G vs 非G
0.86 P=0.016
0.96
12.97 (P=0.60) 19.53 (P=0.24)
含P vs 非P
1.21 P=0.0045
0.96
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中国人中，野生型纯合子(6/6)杂合子(6/7)和突变 纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、 2.1%
用药建议
对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：
① 用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降； ② 减少伊立替康剂量，密切观察疗效； ③ 转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在
基因 GSTP1
突变位点 Val105val(9%) Ile105val(42%) Ile105Ile(49%)
突变功能 代谢率低 代谢率中等 代谢率最高
用药建议 疗效最好 疗效居中 疗效最差
GSTP1 突变与乳腺癌化疗患者5年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％
经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者 的相同时间生存率约为75%； Ile105Val杂合子患者晚期结 肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生 型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体 要注意定期复查。
用药建议
GSPT1 105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关, 建议 ： ① Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3 级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子，应在常 规化疗方案应用神经营养保护的药物，防止神经毒性反应； ② Ile105Val杂合子使用常规化疗方案；
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替 康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子 个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍), 应当严加监控。
GSTP1突变检测临床意义小结
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解 毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。
GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗 药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此 患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有 研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23% 为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。
J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
GSTP1 105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
可遗传突变 体细胞突变
mRNA水平 mRNA序列改变 mRNA数量改变
Biomarker Biomarker Biomarker
蛋白水平
蛋白功能改变 蛋白数量改变
其他因素
表型
总体蛋白功能改变
Biomarker
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢 毒性/有效性差异
药物效应个体差异
肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用
伊立替康药物毒性预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测
伊立替康药物毒性预测
UGT1A1与伊立替康毒性
伊立替康其活性代谢产物为 SN-38； SN-38在肝细胞内经尿苷 二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ UGT1A1）作用与葡萄糖醛 酸结合，形成β-葡萄糖苷酸 SN-38（SN-38G）而丧失抗 癌活性和解毒
Chemotherapy (92 deaths)
肿瘤化疗药物个体化治疗
遗传背景
一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：
高表达：易发生，疗效好
低表达：不易发生，疗效差
二、药物靶标不涉及转化和进展：
低表达：易饱和，细胞毒作用大
高表达：不易饱和，疗效降低
三、突变：亲和力下降
耐药
四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系
中心法则
基因水平
基因突变
外显子
1 1 5 启动子 4
UGT酶活性
正常 降低 低低 降低 降低表达 降低
UGT1A1基因突变功能意义
Mean
Mean
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积
yakugaku zasshi 2008,128(4): 575-584 Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504
UGT1A1*28&*6 可导致 至伊立替康毒性
UGT1A1基因突变
TATA 盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复
等位基因
UGT1A1*1 UGT1A1*6 UGT1A1*7 UGT1A1*27 UGT1A1*28 UGT1A1*29
多态位点
Nomal 211G>A 1456T>G 686C>A （TA）7TAA 1099C>G
结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 联合化疗方案。
铂类药物疗效预测
顺铂、奥沙利铂、卡铂
人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，主要 催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。
GSTP1存在105lle>val基因多态性。
GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率， 延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。
③ Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大，可考虑增加化疗 剂量，或者换用其他化疗方案。
ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子：
Patients with ERCC1-Negative Tumors
Chemotherapy (105 deaths)
Control (113 deaths)
Patients with ERCC1-Positive Tumors Control (80 deaths)
用药建议
对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：
① 用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降； ② 减少伊立替康剂量，密切观察疗效； ③ 转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在
基因 GSTP1
突变位点 Val105val(9%) Ile105val(42%) Ile105Ile(49%)
突变功能 代谢率低 代谢率中等 代谢率最高
用药建议 疗效最好 疗效居中 疗效最差
GSTP1 突变与乳腺癌化疗患者5年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％
经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者 的相同时间生存率约为75%； Ile105Val杂合子患者晚期结 肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生 型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体 要注意定期复查。
用药建议
GSPT1 105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关, 建议 ： ① Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3 级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子，应在常 规化疗方案应用神经营养保护的药物，防止神经毒性反应； ② Ile105Val杂合子使用常规化疗方案；
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替 康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子 个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍), 应当严加监控。
GSTP1突变检测临床意义小结
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解 毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。
GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗 药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此 患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有 研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23% 为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。
J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
GSTP1 105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
可遗传突变 体细胞突变
mRNA水平 mRNA序列改变 mRNA数量改变
Biomarker Biomarker Biomarker
蛋白水平
蛋白功能改变 蛋白数量改变
其他因素
表型
总体蛋白功能改变
Biomarker
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢 毒性/有效性差异
药物效应个体差异
肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用
伊立替康药物毒性预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测
伊立替康药物毒性预测
UGT1A1与伊立替康毒性
伊立替康其活性代谢产物为 SN-38； SN-38在肝细胞内经尿苷 二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ UGT1A1）作用与葡萄糖醛 酸结合，形成β-葡萄糖苷酸 SN-38（SN-38G）而丧失抗 癌活性和解毒
Chemotherapy (92 deaths)
肿瘤化疗药物个体化治疗
遗传背景
一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：
高表达：易发生，疗效好
低表达：不易发生，疗效差
二、药物靶标不涉及转化和进展：
低表达：易饱和，细胞毒作用大
高表达：不易饱和，疗效降低
三、突变：亲和力下降
耐药
四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系
中心法则
基因水平
基因突变
外显子
1 1 5 启动子 4
UGT酶活性
正常 降低 低低 降低 降低表达 降低
UGT1A1基因突变功能意义
Mean
Mean
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积
yakugaku zasshi 2008,128(4): 575-584 Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504
UGT1A1*28&*6 可导致 至伊立替康毒性
UGT1A1基因突变
TATA 盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复
等位基因
UGT1A1*1 UGT1A1*6 UGT1A1*7 UGT1A1*27 UGT1A1*28 UGT1A1*29
多态位点
Nomal 211G>A 1456T>G 686C>A （TA）7TAA 1099C>G
结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 联合化疗方案。
铂类药物疗效预测
顺铂、奥沙利铂、卡铂
人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，主要 催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。
GSTP1存在105lle>val基因多态性。
GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率， 延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。
③ Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大，可考虑增加化疗 剂量，或者换用其他化疗方案。
ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子：
Patients with ERCC1-Negative Tumors
Chemotherapy (105 deaths)
Control (113 deaths)
Patients with ERCC1-Positive Tumors Control (80 deaths)