肿瘤化疗药物个体化治疗优秀课件

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UGT1A1*28&*6 可导致 至伊立替康毒性
UGT1A1基因突变
TATA 盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复
等位基因
UGT1A1*1 UGT1A1*6 UGT1A1*7 UGT1A1*27 UGT1A1*28 UGT1A1*29
多态位点
Nomal 211G>A 1456T>G 686C>A (TA)7TAA 1099C>G
基因 GSTP1
突变位点 Val105val(9%) Ile105val(42%) Ile105Ile(49%)
突变功能 代谢率低 代谢率中等 代谢率最高
用药建议 疗效最好 疗效居中 疗效最差
GSTP1 突变与乳腺癌化疗患者5年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
乳腺癌化疗患者的5年生存率:Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30%
③ Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大,可考虑增加化疗 剂量,或者换用其他化疗方案。
ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子:
Patients with ERCC1-Negative Tumors
Chemotherapy (105 deaths)
Control (113 deaths)
Patients with ERCC1-Positive Tumors Control (80 deaths)
肿瘤化疗药物个体化治疗
遗传背景
一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关:
高表达:易发生,疗效好
低表达:不易发生,疗效差
二、药物靶标不涉及转化和进展:
低表达:易饱和,细胞毒作用大
高表达:不易饱和,疗效降低
三、突变:亲和力下降
耐药
四、药物代谢酶的基因变异:CYP450酶系
中心法则
基因水平
基因突变
Chemotherapy (92 deaths)
可遗传突变 体细胞突变
mRNA水平 mRNA序列改变 mRNA数量改变
Biomarker Biomarker Biomarker
蛋白水平
蛋白功能改变 蛋白数量改变
其他因素
表型
总体蛋白功能改变
Biomarker
药物体内过程
药物体内过程
药物代谢酶
药物转运体
ຫໍສະໝຸດ Baidu
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物快慢代谢 毒性/有效性差异
GSTP1突变检测临床意义小结
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解 毒酶,在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。
GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低,降低了化疗 药物的代谢清除率,延长了化疗药物对肿瘤的作用,因此 患者化疗后生存率显著增加,但应关注药物毒副作用。有 研究报道奥沙利铂治疗的患者中,发生3级神经毒性23% 为Ile105Ile野生型纯合子,77%为105Val突变携带者。
经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者 的相同时间生存率约为75%; Ile105Val杂合子患者晚期结 肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%;Ile105Ile野生 型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体 要注意定期复查。
用药建议
GSPT1 105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关, 建议 : ① Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3 级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子,应在常 规化疗方案应用神经营养保护的药物,防止神经毒性反应; ② Ile105Val杂合子使用常规化疗方案;
外显子
1 1 5 启动子 4
UGT酶活性
正常 降低 低低 降低 降低表达 降低
UGT1A1基因突变功能意义
Mean
Mean
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN38的葡萄糖醛酸化,使SN-38蓄积
yakugaku zasshi 2008,128(4): 575-584 Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504
药物效应个体差异
肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用
伊立替康药物毒性预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测
伊立替康药物毒性预测
UGT1A1与伊立替康毒性
伊立替康其活性代谢产物为 SN-38; SN-38在肝细胞内经尿苷 二磷酸葡萄糖醛酸转移酶( UGT1A1)作用与葡萄糖醛 酸结合,形成β-葡萄糖苷酸 SN-38(SN-38G)而丧失抗 癌活性和解毒
中国人中,野生型纯合子(6/6)杂合子(6/7)和突变 纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、 2.1%
用药建议
对于UGT1A1*28/*28,*6/*6或*6/*28携带者有三种建议:
① 用正常剂量治疗,化疗后予G-CSF预防血象下降; ② 减少伊立替康剂量,密切观察疗效; ③ 转用其他化疗方案,不用伊立替康相关方案:在
J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42
GSTP1 105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率
Val/Val Ile/Val Ile/Ile
结直肠癌化疗患者的2年生存率:Val105Val纯合子较野生型纯合子高70%
Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国NIH的遗传药理学研究计划中:N9741项目,收集524例使用伊立替 康化疗的结直肠癌病人,发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高
UGT1A1多态性与伊立替康毒性
美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子 个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍), 应当严加监控。
结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 联合化疗方案。
铂类药物疗效预测
顺铂、奥沙利铂、卡铂
人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解毒酶,主要 催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。
GSTP1存在105lle>val基因多态性。
GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低,降低了化疗药物的代谢清除率, 延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。
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