第5章 镇静催眠药和抗癫痫药

化学性质
1、分子具有弱酸性，能溶于氢氧化钠溶液成钠盐。但酸 性弱于碳酸，容易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此 不宜与酸性药物配伍使用。 2、分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产 生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所 以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴 比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。
巴比妥类及同型药物
构效关系
当5位取代基为芳 烃或饱和烷烃时， 由于其不易氧化， 因而作用时间长。 一般氧化产物为酚 或饱和醇，然后与 葡萄糖醛酸轭合 (glucuronide conjugate) 排出 体外。
C2 H5 O O H N O N H C2 H5 O N H O
O
O H N O C2 H5 O
抗癫痫药物分类
一、巴比妥类及其同型物
二、二苯并氮杂卓类
三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物
一、巴比妥类及同型药物
O R1 R2
第一代催眠药，由于长期用 1 6 药可产生成瘾性。用量大时 NH 2 O 可抑制呼吸中枢而造成死亡， 到20世纪60年代初发展了第 5 NH 4 3 二代苯并二氮杂卓类催眠药。 O 目前巴比妥类较少用于镇静 催眠，主要用于抗癫痫。
大伦丁钠
化学性质
具有弱酸性，溶于氢氧化钠溶液生成苯妥英钠。 溶液露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离
的苯妥英，所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭
保存或新鲜配制。
药代动力学性质
口服吸收慢，85~90%由小肠吸收，吸收受食物影响，
F=79%,血浆蛋白结合率为88~92%，口服后4~12小时 达到血药浓度峰值，半衰期为7~42小时，主要在肝脏 氧化代谢，约20%以原型由尿液排出。
巴比妥类及同型药物
临床常用巴比妥药物 的结构及作用时间
作用机制
作用于GABA系统。对GABA的释放、代谢或重摄取
不产生影响，而是与GABA受体-Cl-通道大分子表面的
特殊位点作用，形成复合物，影响Cl-通道的传导，延
长氯离子通道开放时间，延长GABA的作用。
巴比妥类及同型药物
构效关系
1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有 关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性解离常数pKa和 脂水分配系数。
HO
H N O N H
巴比妥类及同型药物
构效关系
H3C H3C
O CHCH2CH2 C2H5 O O H N O N H
H3C H3C
CCH2CH2
H N O N H
OH
C2H5 O
巴比妥类及同型药物
构效关系
2位S取代的硫 巴比妥类代谢 往往是脱硫生 成相应的O取 代物，如硫喷 妥脱硫生成戊 巴比妥。
可以阻滞钠通道，稳定细胞膜，
阻止谷氨酸等兴奋神经介质释
放，从而发挥抗癫痫作用。该 药对部分癫痫发作和继发性全
身发作极为有效，而对原发性
全身性大发作效果较差。
传统：苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平
丙戊酸钠 氯硝西泮 乙琥胺
新型：加巴喷丁 拉莫三嗪 托吡酯
丙戊酸钠缓释片 左乙拉西坦
一线药物：苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸钠
作。对精神运动性发作最有效。
卡马西平 Carbamazepine
物理性质：水溶性差，口服。 化学性质：长时间光照会形成二聚体和1011环氧化物，颜色发生变化
作用机制：对外周苯二氮卓受体有激活作用
，阻断钠通道而产生抗癫痫作用。
适应症：对精神运动性发作最有效，对大发
作、局限性发作和混合型癫痫也有效。
卡马西平 Carbamazepine
O C6 H5 C2 H5 O H N O N CH3 C2 H5 O N H O C6 H5 H N O
苯巴比妥（精Ⅱ） Phenobarbital
H N
O H 3C
O NH
最早用于抗癫痫的有机合成 药，目前仍广泛用于临床，为 癫痫大发作的重要药物。
O
曾用名：鲁米那
作用机理：
体外生理实验表明苯巴比妥有使神经细胞的氯离 子通道开放，细胞过极化，拟似γ -氨基丁酸 (GABA)的作用。 治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、 加强γ -氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系 统单突触和多突触传递，抑制癫痫病灶的高频放 电及其向周围扩散。
适应症
治疗癫痫，对全身性及部分性发作均有效，一般在苯 妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。也可用于 其他疾病引起的惊厥及麻醉前给药。
不良反应
1.用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静，但随着疗 程的持续，其镇静作用逐渐变得不明显。
2.长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综 合征。
3.大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸 抑制.
苯妥英
乙苯妥英
磷苯妥英
H 3C H 3C O
三甲双酮
O
O
H3 C H3C O
二甲双酮
O NH
O
N CH 3
苯妥英钠
O N NH
Phenytoin Sodium
ONa
本品为治疗癫痫大发作和部分性发
作的首选药，但对癫痫小发作无效。 此外，苯妥英钠还能治疗心率失常
和高血压。
作用机制为阻断钠离子通道，增 GABA含量。
作业：
一、写出下列药物的化学结构
1.地西泮 2.奥沙西泮 3.艾司唑仑 4.佐匹克隆 5.唑吡坦 6.苯巴比妥 7.苯妥英钠 8.卡马西平 二、问答题 1.简述苯二氮卓类药物的构效关系。 2.为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静的活性？ 3.简述为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂？ 三、合成题 以苯乙酸乙酯为原料合成苯巴比妥（以反应式表示）。
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O R1 R2 X O
结构类型 X
O NH
R3 N
结构类型
X
O
巴比妥类
乙内酰脲类
噁唑烷酮类
丁二酰亚胺类
NH
CH2
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O NH HN O HN O CH 3 N O HN N CH 2OPO 3 2Na O O
CH3 O
CH3 CH2 CH2 CH C2 H5 O H N S N H C2 H5 O N H
CH3 O
CH3 CH2 CH2 CH
H N O
巴比妥类及同型药物
构效关系
N上有烷基取代的巴 比妥类代谢的另一途 径是N－脱烷基。这 种代谢发生比较缓慢， 而且排出也比较缓慢， 所以一般是长效的催 眠药。
O HH N H 2 NOC 10,11- 环氧卡马西平 HO HO OH
N H 2 NOC 卡马西平（ CBZ ） O
N H 2 NOC 10,11- 二羟基卡马西平
N H 2 NOC 奥卡西平
N H 2 NOC 10， 11 二氢 - 10- 羟基卡马西平
卡马西平在肝脏的代谢过程
GABA类似物 Analogy of GABA
苯巴比妥的合成
O C C O O O CH 3 C2 H5 ONa O C2 H5 Br C 2H 5ONa H 3C C O O O CH 3 CH 3 (1) H N 2 O O CH 3 CH3 CH3 O C HC O O NH 2 C2 H5 ONa (2)HCl H3 C O O O O CH3 H O O NH O NH - CO O C O O CH 3 CH 3
O NH H3C C6 H 5 O O NH H 3C C6 H5 O H N O
NH 2
H3 C C 6H 5 O
NH 2
药代动力学性质
口服消化道吸收完全但较缓慢，0.5~1小时起效ห้องสมุดไป่ตู้一般
2~18小时达到峰值，吸收后分布于体内各组织，血浆 蛋白结合率为40%，脑组织为浓度最高，能透过胎盘 屏障。成人半衰期为50~144小时，小儿约为40~70小 时，约48%~65%的苯巴比妥在肝脏代谢，转化为羟基 苯巴比妥，会加速代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合， 由肾脏排出，有27%~50的原型，可透过胎盘和分泌入 乳汁。
解离常数(pKa)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。 pH=pK+lg（电子受体/电子供体）pKa 7.1---8.1 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值。P=Co/Cw 5位取代基C原子总数在7-8之间，作用最强。
巴比妥类及同型药物
构效关系
2. 作用时 间的长短与体 内的代谢过程 有关。
H 2C * NH 2
氨己烯酸
COOH
H2 N
COOH
加巴喷丁
脂肪羧酸类 Carboxylic acids
H3C H 3C O OH
H 3C H 3C O ONa
H 3C H 3C O NH 2
丙戊酸
丙戊酸钠
丙戊酰胺
其他结构类药物 Other Drugs
拉莫三嗪 Lamotrigine
Cl Cl N H2 N N N NH 2
因具有“饱和代谢动力学”特点，大量或反复用药时，
应小心产生中毒反应（血药浓度超过20mg/L）。
二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines
卡马西平 Carbamazepine
该类药物中第一个上市的药物。 主要用于苯妥英钠等其他药物 难以控制的癫痫大发作、复杂
N O NH 2
的局部性发作或其他全身性发