第5章-镇静催眠药和抗癫痫药

OH N
O
C2H5
N H
O
OH
HO
N
O
C2H5
N H
O
巴比妥类及同型药物
构效关系
O
H3 C H3 C
CHCH2CH2
H N
O
C2H5
N H
O
O H H3 3 C CO CC HH2CH2
H N
O
C2H5
N H
O
巴比妥类及同型药物
构效关系
2位S取代的硫 巴比妥类代谢 往往是脱硫生 成相应的O取 代物，如硫喷 妥脱硫生成戊 巴比妥。
抗癫痫药物分类
一、巴比妥类及其同型物 二、二苯并氮杂卓类 三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物
一、巴比妥类及同型药物
R1
O
6
1 NH
R2
5 O
4
2
NH 3
O
第一代催眠药，由于长期用药 可产生成瘾性。用量大时可抑 制呼吸中枢而造成死亡，到 20世纪60年代初发展了第二 代苯并二氮杂卓类催眠药。目 前巴比妥类较少用于镇静催眠，
治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、 加强γ -氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系统 单突触和多突触传递，抑制癫痫病灶的高频放电 及其向周围扩散。
化学性质
1、分子具有弱酸性，能溶于氢氧化钠溶液成钠盐。但酸 性弱于碳酸，容易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此 不宜与酸性药物配伍使用。
2、分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产 生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所 以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴 比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。
巴比妥类及同型药物
构效关系
1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有 关。
与活性有关的理化性质主要是药物的酸性解离常数pKa和 脂水分配系数。
解离常数(pKa)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。 pH=pK+lg（电子受体/电子供体）pKa 7.1---8.1
为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值。P=Co/Cw 5位取代基C原子总数在7-8之间，作用最强。
巴比妥类及同型药物
构效关系
2. 作用时 间的长短与体 内的代谢过程 有关。
巴比妥类及同型药物
构效关系
OH N
O
当5位取代基为芳
C2H5 O
N H
烃或饱和烷烃时，
由于其不易氧化，
因而作用时间长。
一般氧化产物为酚
或饱和醇，然后与
葡萄糖醛酸轭合
(glucuronide
conjugate) 排出
体外。
O
OO N CH3
H3C H3C
O 二甲双酮
OO NH
苯妥英钠 Phenytoin Sodium
O N ONa 本品为治疗癫痫大发作和部分性发
NH
作的首选药，但对癫痫小发作无效。
此外，苯妥英钠还能治疗心率失常
和高血压。
大伦丁钠
作用机制为阻断钠离子通道，增 GABA含量。
化学性质
具有弱酸性，溶于氢氧化钠溶液生成苯妥英钠。 溶液露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离
主要用于抗癫痫。
巴比妥类及同型药物
O R1
R2 O
H N
X N
R3
临床常用巴比妥药物 的结构及作用时间
作用机制ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
作用于GABA系统。对GABA的释放、代谢或重摄取 不产生影响，而是与GABA受体-Cl-通道大分子表面的 特殊位点作用，形成复合物，影响Cl-通道的传导，延 长氯离子通道开放时间，延长GABA的作用。
O
H3C C6H5 O
NH O
NH
H3C C6H5
H N NH2
OO
H3C C6H5
NH2 O
药代动力学性质
口服消化道吸收完全但较缓慢，0.5~1小时起效，一般 2~18小时达到峰值，吸收后分布于体内各组织，血浆 蛋白结合率为40%，脑组织为浓度最高，能透过胎盘 屏障。成人半衰期为50~144小时，小儿约为40~70小 时，约48%~65%的苯巴比妥在肝脏代谢，转化为羟基 苯巴比妥，会加速代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合， 由肾脏排出，有27%~50的原型，可透过胎盘和分泌入 乳汁。
CH3O H
CH3CH2CH2CH
N
S
C2H5
N H
O
CH3O H
CH3CH2CH2CH
N
O
C2H5
N H
O
巴比妥类及同型药物
构效关系
N上有烷基取代的巴 比妥类代谢的另一途 径是N－脱烷基。这 种代谢发生比较缓慢， 而且排出也比较缓慢， 所以一般是长效的催 眠药。
O C6H5
C2H5 O
H N
O N
苯巴比妥的合成
O O
C2H5Br C 2H 5O Na
OO C C
OO
CH3 CH3
CH3 C2H5ONa
O
CO O
H3C O
CH3 CH3
CH3 OO
C
HC
O
O
CH3
O
O
- CO
(1) H2N NH2 C2H5ONa
(2)HCl
O
O CH3
C H
O
CH3
O
O
NH
O
H3C
NH
O
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
的苯妥英，所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭 保存或新鲜配制。
药代动力学性质
口服吸收慢，85~90%由小肠吸收，吸收受食物影响， F=79%,血浆蛋白结合率为88~92%，口服后4~12小时 达到血药浓度峰值，半衰期为7~42小时，主要在肝脏 氧化代谢，约20%以原型由尿液排出。
因具有“饱和代谢动力学”特点，大量或反复用药时， 应小心产生中毒反应（血药浓度超过20mg/L）。
CH3
OH
C6H5
N
O
C2H5
N H
O
苯巴比妥（精Ⅱ） Phenobarbital
O H3C
H NO
NH O
最早用于抗癫痫的有机合成 药，目前仍广泛用于临床，为 癫痫大发作的重要药物。
曾用名：鲁米那
作用机理：
体外生理实验表明苯巴比妥有使神经细胞的氯离 子通道开放，细胞过极化，拟似γ -氨基丁酸 (GABA)的作用。
O R1 R2
X R3 N
O
结构类型
X
结构类型
X
巴比妥类
O
噁唑烷酮类
NH
O
乙内酰脲类
丁二酰亚胺类
NH
CH2
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O
NH HN
O
苯妥英
O CH3
N
HN O
O
N CH2OPO3 2Na HN O
乙苯妥英
磷苯妥英
H3C H3C
O 三甲双酮
适应症
治疗癫痫，对全身性及部分性发作均有效，一般在苯 妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。也可用于 其他疾病引起的惊厥及麻醉前给药。
不良反应
1.用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静，但随着疗程 的持续，其镇静作用逐渐变得不明显。
2.长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综合 征。
3.大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑 制.