第三篇 镇静催眠药、抗癫痫药

第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

第一节镇静催眠药

一、镇静催眠药分类：

按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。

二、苯二氮类（Benzodiazepines）

苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。

（一）基本结构及其化学命名法*：

苯二氮类具有以下基本结构

化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮

额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，

H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如：

（二）苯二氮类药物的发展概况：

氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。

地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。

在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。

此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。

（三）苯二氮类药物的构效关系

1．均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

2．1位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（NO2 >Br >CF3 >Cl）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

3．在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

（四）地西泮（Diazepam）

化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮

性质：

1．遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。

水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。

2．地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。

地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。

（五）奥沙西泮(Oxazepam)

化学名：7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮

性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。

奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。

（六）艾司唑仑(Estazolam)

化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂

性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。

艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。

三、巴比妥类（Barbiturates）

巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital）、环己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短时间（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）和超短时间（1h左右）如海索比妥（Hexobarbital ）、硫喷妥（Thiopental）

（一）巴比妥类药物的构效关系

巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7～8的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。

巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，7～8作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。

（二）巴比妥类药物的合成方法：

巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基，再与脲在醇钠催化下缩合而得。