药剂学教学资料-崔福德药物缓释及控释制剂
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法 挤出－滚圆法 流化床法 熔融造粒法
缓释制剂、控释制剂(教案)
缓释与控释制剂教案第十三章缓释与控释制剂第一节概述[目的要求]1. 掌握缓释、控释制剂的概念、特点。
2. 熟悉缓释和控释制剂的处方设计。
3.了解缓释和控释制剂的分类。
[讲授重点]1.缓释、控释制剂的概念、特点。
[讲授难点]1. 缓释和控释制剂的特点。
教学过程内容讲解：一、缓释、控释制剂的定义【五分钟】1、缓释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
释药速度符合一级速度过程。
2、控释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
释药速度符合零级速度过程。
二、缓释、控释制剂特点【三分钟】1、优点：释药徐缓、可减少用药的总剂量、减少服药次数、减少药物毒副作用、总体费用降低、某些可以按要求定时或定位释放药物。
2、缺点：调节灵活性差、药物突释和跳跃释放、工艺复杂设备费用昂贵。
三、缓释、控释制剂的处方设计1、药物的选择2、药物剂量的设计3、安全性四、缓释、控释制剂的分类【一分钟】速度控制型给药系统、方向控制型给药系统、时间控制型给药系统、应答式给药系统第二节缓释、控释制剂的设计与制备[目的要求]1.掌握骨架型制剂的定义；熟悉其类型；2.了解不溶性骨架片、溶蚀性骨架片的制备方法；熟悉各类的概念；3.了解膜控型缓释、控释制剂的制备方法；4.熟悉渗透泵片的类型、释药原理、处方组成、影响释药的因素；[讲授重点]1.骨架型制剂的定义及释药原理2. 透泵片的定义、组成、释药原理。
[讲授难点]1. 渗透泵片的释药原理。
教学过程内容讲解：一、骨架型缓释、控释制剂【重点★】【五分钟】（一）不溶性骨架片（二）蜡质骨架片（三）亲水凝胶骨架片二．膜控型缓释、控释制剂【五分钟】(一)包衣膜处方组成(二)膜控型缓释、控释制剂的释药机制(三)膜控型缓释、控释制剂的种类常见的膜控型缓释、控释制剂主要有微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释小丸、肠溶膜控释片等。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
44
影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
硫酸亚铁缓释片
硫酸吗啡缓释片
硫酸庆大霉素缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释片
氯化钾缓释片
碳酸锂缓释片
6
缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短的或需要频 繁给药的药物，可以减 少服药次数；
（2）使血药浓度平稳，避免 峰谷现象，有利于降低 药物的副作用。
7
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂的释药原理和方法
烯等。
29
2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
30
3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
在药物树脂这种复合物微粒之外用合适的阻滞材 料进行包衣，构成交换与膜双重控制的缓释微囊;
选用水不溶但水可透过的高分子聚合物，如乙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，用合适 的微囊化技术进行包衣。
21
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计因素
1、理化性质 (1)剂量大小
一般认为0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释 制剂的最大剂量。
药剂学 课件 缓释和控释制剂
这个药剂学课件将带您深入了解缓释和控释制剂的定义、作用、常见技术、 优缺点以及与缓释制剂的比较。
缓释制剂
定义和作用
缓慢释放药物，延长疗效，减少服药次数。
分类
基于释放机制，分为矩阵型和包膜型。
常用的缓释技术
包衣法、软膜囊法、纤维素酯法、硬胶囊 法。
优缺点
优点：稳定、可控性强；缺点：制备工艺 复杂、成本较高。
发展趋势和前景的展望
新材料的研究和创新技术的应用将进一步推动 缓释和控释制剂的发展。
1 主要区别
2 应用场景的不同
缓释制剂：延长疗效； 控释制剂：维持药物 浓度稳定。
缓释制剂：慢性病治 疗；控释制剂：维持 药物浓度在治疗范围 内。
3 发展前景Βιβλιοθήκη 缓释制剂：新材料和 制备技术；控释制剂： 精细控制和创新技术。
结语
药剂制剂领域的重要性
缓释制剂和控释制剂在药物制剂领域扮演着重 要角色，提高药物疗效和患者便利性。
控释制剂
1
定义和作用
持续缓慢释放药物，维持药物浓度
分类
2
在治疗范围内。
离子交换控释技术、高分子控释技
术、化学修饰控释技术、脂质体控
释技术。
3
常用的控释技术
离子交换控释技术、高分子控释技
术、化学修饰控释技术、脂质体控
优缺点
4
释技术。
优点：维持药物浓度稳定；缺点： 制备复杂、药物损失多。
缓释制剂与控释制剂的对比
15-药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
离子交换型缓控释系统
缓释、控释制剂的设计
• 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 • 缓释、控释制剂的设计 • 缓释、控释制剂处方和制备工艺
缓控释制剂设计因素
适合制成口服缓控释的药物
• 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 • 能在胃肠道均匀地吸收 • 给药剂量应相对小 • 应具有大地安全治疗窗 • 用于治疗慢性病而不是急性病
常用骨架材料
②亲水性聚合物 羟丙基甲基纤维素hydroxypropyl methylcellulose 羧甲基纤维素carboxymethylcellulose 甲基丙烯酸亲水胶methacrylate hydrogels 聚乙二醇 polyethylene glycols 藻酸钠 sodium alginate
素 、壳聚糖）
溶胀型控释骨架
• 溶胀型控释骨架 药物溶于溶胀 型聚合物中，溶胀速率取决于聚 合物的膨胀速率、药物溶解度、 骨架中可溶部分的大小
• 见图中的 b 类型
（四）渗透压原理
此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物
组成 片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物
包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料 释药小孔（激光或高速机械钻）
药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂
如抗生素、止痛药等。
神经系统药物
如抗抑郁药、抗癫痫药等。
内分泌系统药物
如胰岛素、甲状腺素等。
03
迟释制剂
定义与特点
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定义：迟释制剂是一种药物制剂，其药物释放速度缓慢， 能够延长药物作用时间，减少服药次数，方便使用。
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特点
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药物缓慢释放，延长作用时间；
控释制剂
定义与特点
定义：控释制剂是一种能够在预定时间 内以恒定的速度释放药物的制剂。
药物释放时间较长，能够延长药物的作 用时间，减少服药次数，方便患者使用 。
药物缓慢释放，能够减少服药后血药浓 度的波动，降低不良反应的发生率。
特点
药物释放速度受控，能够维持药物在体 内恒定的血药浓度，减少服药次数，提 高患者的用药依从性。
释放速度
缓释制剂药物释放速度缓慢，维持较长时间的药效，控释 制剂药物释放速度受控，维持恒定的血药浓度，而迟释制 剂药物释放速度较慢，药物作用时间较长。
药物剂量
缓释制剂和控释制剂通常需要较大剂量才能达到治疗浓度， 而迟释制剂则可以减少药物剂量，降低副作用。
制备工艺比较
材料选择
缓释和控释制剂多采用高分子材料作为药物载体，而迟释制剂则多采用不溶性材料作为 药物载体。
用于治疗神经痛、癫痫等慢 性疾病，如盐酸普鲁卡因迟 释片。
消化系统
用于治疗消化性溃疡、胃炎 等慢性疾病，如雷尼替丁迟 释片。
其他领域
如肿瘤、风湿性疾病等，需 要长期维持治疗的药物也可 以采用迟释制剂的形式，方 便患者使用。
04
缓释、控释和迟释制剂的比 较
制剂特性比较
制剂形态
第十二章缓释制剂、控释制剂(教案).docx
第十二章缓释制剂.控释制剂第一节概述［目的要求］1.掌握缓释、控释制剂的概念、特点；2.掌握不宜制成缓释和控释制剂的药物种类3.了解制剂主要类型［讲授重点］1・缓释、控释制剂的概念、特点2.不宜制成缓释和控释制剂的药物种类［讲授难点］1.不宜制成缓释和控释制剂的药物种类教学过程导入：高血压长期给药，能否一次给药维持较长时间引入本课内容内容讲解：一、缓释、控释制剂的定义：1、缓释制剂(sustained release preparations):【重点★】指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。
释药速度符合一级速度过程。
2、控释制剂：(controlled release preparations):【重点★】指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使体内药浓保持相对恒定，释药不受pll影响。
释药速度符合零级速度过程。
二、缓释、控释制剂特点：1、服药次数减少。
特适于需耍长期服药的慢性病患者。
(心血管病、哮喘等)2、血浓避免峰谷现象，药物毒副作用I3、可减少用药的总剂量，以最小剂量达到最人药效。
4、某些有首过效应的药物制成木制剂后可能使生物利用度降低或升高。
如：心得安。
三、不适宜制成缓释、控释制剂的药物：【重点★】【难点★★】［难点解决：］1、生物半衰期(half -life time)很短或很长的跖物(24h>tl/2<lh)的不适合制成本类制剂。
4-6小时的较适合。
2、一次剂量很大的药物Olg)不适合(因一般缓释或控释制剂的剂量为普通剂型的2-4倍)3、溶解度太小、吸收无规则、吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物、具特定吸收部位的药物制成I I服缓释制剂效杲不佳。
4、冇些药物在治疗过程中，需使血浓出现峰谷现象。
如青霉索等抗生索。
以防产生抗药性。
四、缓释、控释制剂主要类型骨架型、膜控型、渗透泵型、多层型、注射型、植入型、经皮给药、脉冲式、自调式本节小结：缓控释定义、特点。
药剂学-缓、控释制剂
≥0.1mg/ml
15
（3）粒度（难溶性物质）
• 溶解度与溶出速度与固体的粒径有直接关系。 粒径与表面积的关系 极微溶解的固体药物常用微粉化（1-10μm）材料。 此外，多晶型、溶剂化药物等因素也会影响溶解度 溶解度：溶剂化物>无水物>水合物
定量释放药物
4
第二节 缓控释给药系统
一、含义与特点 二、设计原则 （一）需考虑的因素 1、理化因素，2 、生物因素， 3、生理因素 （二）设计要求 1、药物选择， 2、生物利用度， 3、峰谷浓度比， 4、剂量 三、辅料
1、骨架型阻滞材料， 2、包衣膜阻滞材料， 3、增稠剂
四、释药机制
（一）溶出，（二）扩散，（三）溶蚀与扩散，（四）渗透压， （五）离子交换
7
优点 1、减少服药次数，提高顺应性。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。 3、可发挥药物的最佳治疗效果。 4、某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放。
8
缺点 1、剂量调节灵活性差。 2、因疾病而使药物的药动学特性改变时，
不能灵活调节给药方案。 3、制剂成本较高
严，比普通制剂稍好。 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，
属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受 吸收过程控制。
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（四）控释制剂与缓释制剂的比较
3、主要目标不同
缓释制剂 延缓释放，不包括使难溶药物释放加 快。
控制制剂 控制释放，包括使难溶药物释放加快。
12
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
16
(4) 油/水分配系数
药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和力强，滞留 倾向大），但水溶性越小（胃肠液中浓度低）
药剂学教学崔福德药物缓释及控释制剂课件
• 其它选择: 渗透泵片, 液体缓释制剂, 微囊,
• 近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品， 其中：
• 11 个胶囊产品 (37.9%)
18 个片剂 (62.1%)
• 29个产品中:
– 3 迟释制剂 (2 个片剂和 1 个胶囊) (10.3%) – 12 骨架缓释片 (41.4%) – 1 个骨架-小丸片 (3.4%) – 2 个渗透泵片 (6.9%) – 10 个包衣小丸胶囊 (34.5%)
• 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔), 复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林） 缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方 普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰 洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻 黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙 丁胺醇)等缓释品种。
Q(%)
100 80 60 40 20 0 0
5
in pH7.4
in Water
10
t(hr) 15
in HCl
其它已上市的脉冲给药制剂
• 盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)
• 盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail)
• 盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant
0
2
6
8 t (hr)
中国药典对缓控释制剂释放度研究的要求
药剂学第十二章 缓释、控释制剂
第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。
一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。
2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。
一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。
控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。
3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。
（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。
溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。
设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。
（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。
油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。
（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。
（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
药剂学第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂一、概念与名词解释1．controlled-release preparations2．生物利用度3．生物等效性4．sustained release formulations5．靶向制剂6．主动靶向制剂7．EPR效应二、判断题(正确的划√，错误的打×)1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。
( )2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。
( )3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。
( )4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。
( )5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。
( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。
( )7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。
( )8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。
( )9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。
( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。
( )11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。
( )12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。
( )13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。
( )14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。
( )15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。
( )16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。
( )17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
( )18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、控释制剂。
( )19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。
( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。
药剂学-缓、控释制剂
不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
包衣膜阻滞材料： 不溶性高分子材料，如EC等。 肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。 主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。
渗透泵型片剂结构： 片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成， 外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。 一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。
水渗透进入膜内的流速:
控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。
缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。
其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂。
抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。
设计要求
生物利用度(bioavailability)
缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%~120%的范围内。
缓、控释颗粒(微囊)压制片
胃内滞留片，又称胃漂浮片 实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。
《药剂学教学资料-崔福德》1 绪论
非处方药(Nonprescription Drug, Over The Counter，OTC) 不需执业医师或执业助理 医师处方，消费者可以自行判断购买和 使用并能保证安全的药品。目前， OTC 已成为全球通用的非处方药的简称。
主要是用于消费者容易自我诊断自我 治疗的常见轻微疾病。
我国已先后实行了麻醉药品、精 神药品、医疗用毒性药品、放射性 药品和戒毒药品的分类管理。 目前正在进行的处方药与非处方 药分类管理，其核心是加强处方药 的管理，规范非处方药的管理，减 少不合理用药的发生，切实保证人 民用药的安全有效。
现代制剂的发展：现代药剂学的发展 已有150年左右的历史 1843年： Brockedon发明模印片 1847年： Murdock发明硬胶囊剂 1876年： Remington发明压片机 1886年： Limousin发明安瓿 1947年：缓释制剂 1970年：缓释靶向制剂
现代药物制剂的发展分为四个阶段：
辅料的作用
使用辅料的目的： ⑴有利于制剂形态的形成。 例如：加入溶剂制成溶液剂，片剂中加入稀 释剂等。 ⑵使制备过程顺利进行。 液体制剂中加入助溶剂、助悬剂、乳化剂； 固体制剂中加入润滑剂、助流 剂改善粉体学 性质。 ⑶提高药物的稳定性。(化学、物理、生物稳 定剂)。 ⑷调节有效成分的作用或改善生理要求。 例如：速释性、缓释性、肠溶性、靶向性高分 子材料
处方——医疗和生产部门用于药剂调制的 一种重要书面文件
例：复方乙酰水杨酸片
处方： 乙酰水杨酸 268g 对乙酰氨基酚 136g 咖啡因 33.4g 淀粉 266g 淀粉浆 85g 滑石粉 25g 轻质液体石蜡 2.5g 酒石酸 2.7g 制成 1000片
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复方丹参片
左金缓释微丸
脑络康缓释胶囊
根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统
? 24小时给药 1次的美托洛尔迟
释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse
formulation ）在晚间10时服药， Q(%)
100 80
6小时后开始缓释药物，在上
60
午8时至 12时有最大血药浓度， 40
然后维持有效血药浓度至第二
评价方法(相似因子法)
? f2 ? 50log????1 ? ??
1 n
n
Wt (Rt
t ?1
? Tt )2
?? 0.5 ? 100???
??
f2 相似因子
Rt t时间参比制剂累计释药百分率 Tt t时间试验制剂累计释药百分率 n 取点数目 Wt 权重
（2）释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及 对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有 实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实 验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的 缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。
? 脉冲制剂：系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经 过一定时间或一定pH 值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。
恒速释放与非恒速释放
恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及 达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及 其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影 响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解 性和渗透性有关。
5h
6h
7h
70-90 >80
75-95 >80
>75
>80
>50 45-70 50-75 65-85 30-55
8h
12h
16h
>75 >75
>75 >75 >75
>80
>70
50-85 >75
释放模型
? 缓释速度方程
ln ( 1-Mt / M∝ ) = - k t Mt / M∝ = kt 1/2
400
500
600
700
800
900
Time (min)
Toxic Range
ImoncentrationmediateZeRreoEl-eoxatredsneedr eRdelReealseeTahseerapeutic Range
C a
Subtherapeutic Range
m
Plas 0
5
10
? 29个产品中:
– 3 迟释制剂 (2 个片剂和 1 个胶囊) (10.3%) – 12 骨架缓释片 (41.4%) – 1 个骨架-小丸片 (3.4%) – 2 个渗透泵片 (6.9%) – 10 个包衣小丸胶囊 (34.5%)
三、缓释及控释制剂的质量评价
1、释放度
(1) 定义： 在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出 的
（3）生物药剂学性质
? 半衰期 ? 治疗指数 ? 首过效应 ? 溶解与吸收
半衰期与治疗指数
小
$
治疗指数 $$$
长
-
半衰期
短
$
大
缓释与胃肠吸收的关系
胃
十二指肠 空肠 回肠
小肠
结肠
pH
L
(m)
1.2 0.2
4-6.4 0.3 4-6.5 2.4 6.5-8 5.6
5-8
8
6-7.5 1.5
SA (m2)
发展复方缓释及控释制剂
? 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费， 提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比 多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息 痛), 复方硝苯地平缓释胶囊 (含氨酰洛尔或美多洛尔 ), 复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林） 缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片 (含特布它林 ),复方 普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰 洛尔、美多洛尔或伊那普利 )、复方氯雷他定 (含伪麻 黄碱)、复方维拉帕米 (含特拉多普利 )、复方茶碱 (含沙 丁胺醇)等缓释品种。
t (hrs)
0.1
0-2
2 < 1 min 0.5-2 0.5-2.5
>400 3-4
1.5
1-72
生物药剂学分类系统
类型2
低溶解度
性
高渗透性
透
渗
类型3
高溶解度
低渗透性
类型1
高溶解度
高渗透性
类型4
低溶解度 低渗透性
溶解性
高溶解度 = 最大剂量在 ? 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解 （剂量参数、溶出参数）
? 盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL, Reliant
Pharm)
发展 1天1次给药的缓控释制剂
? 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展 1天1次 给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲 氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地 平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡 嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均 有24h给药1次的产品或专利。
20
0
次服药。这对于清晨发作频率
0
最高的偏头痛的治疗无疑优于
一般的缓释制剂。
5
in pH7.4
in Water
10
t(hr) 15
in HCl
其它已上市的脉冲给药制剂
? 盐酸维拉帕米渗透泵片（ Covera-HS? ， Searle/Alza)
? 盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL, Biovail)
芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 ? 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 ? 2005年版中国药典：12个缓释片、4个缓释胶囊
中药缓控释制剂
单味中药有效部位的缓控释制剂研究
青藤碱 雷公藤 葛根素 苦参素 银杏叶提取物
川芎嗪 大豆异黄酮 灯盏花素 黄杨宁
中药复方的缓控释制剂研究
高渗透性 = 吸收分数 ? 90%
（吸收参数）
未表示代谢性质
4、设计目标
（1）生物利用度： 80% ~ 125%
（2）释放速度：恒速释放与非恒速释放
100
90
80
70
released
60 50
drug 40
%
30
Diclofenac Na CPM Theophyllin
20
10
0
0
100
200
300
? 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作 为开发的首选剂型。
? 胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物 一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。
? 其它选择: 渗透泵片 , 液体缓释制剂 , 微囊,
? 近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品， 其中：
? 11 个胶囊产品 (37.9%)
18 个片剂 (62.1%)
中国药典2005年版对迟释制剂的定义
? 迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠 定位制剂和脉冲制剂等。
? 肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在 pH6.8 磷 酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。
? 结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部 释放的制剂，即在规定的酸性介质与 pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释放 或几乎不释放，在要求的时间内，在 pH7.5-8.0 磷酸盐缓冲液中大部 分或全部释放。
（3）释放时间
8-12-16-24 hr
(4) 释放部位 胃： 小肠： 结肠：
（4）缓释制剂血药浓度波动系数
5、剂量
? 每日3次：20~40mg/ 次，总剂量 60~120mg ? 每日2次：30~60mg/ 次； ? 每日1次：60~120mg/ 次； ? 速释部分与缓释部分的设计
6、剂型选择
? 解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过 敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状
? 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放
2005 年法国 A批准上市
? 一日1次的曲马多控释制剂 ? 拉博法姆（ Labopharm ）公司 ? 治疗中度至严重疼痛
3、国内缓释和控释制剂概况
? 国内缓释、控释制剂不断增加。 ? 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 ? 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮 (hr)
中国药典2005年版：缓释及控释的定义
? 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比 较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应 性的制剂。
? 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制 剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且 能显著增加患者用药顺应性的制剂。
药物缓释及控释制剂 研究与开发
南京医科大学
一、缓控释制剂的现状与进展
1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义
? 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂 以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是 开发新制剂的一个重要方面。
? 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展 的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、 技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看 重。
缓释制剂血药浓度-时间曲线
2、国外缓释和控释制剂概况
? 国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 ? 口服控释制剂市场年增长率为9％ ： ? 2002年，216亿美元 ? 2007年 330亿美元
缓控释药品的销售增长趋势
新剂型产品的市场份额
2005年3月美国FDA批准