心衰体液潴留

终点
死亡率 死亡率 肾功能变化 （0.3mg/dL 变化） 死亡率 死亡率 死亡率 住院死亡率 心血管事件
危险比
1.37 1.31 呋塞米每增加 20-mg为1.04 每次增倍 剂量为1.15 每1/4 位数 剂量为3.4 中位数以上 的剂量为：1.37 每个剂量为1.11 对于剂量＞80mg 为1.53
ECLIPSE
单次服用托伐普坦后 尿量增加和尿渗透压降低
尿量
尿渗透压
• 单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低 • 尿量增加呈剂量相关性
ECLIPSE
单次服用托伐普坦后显著降低 肺毛细血管楔压和右心房压
PCWP RAP
• 托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系 • 降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide
Clinical Science (2008) 114, 221–230
急性心力衰竭伴容量超负荷症状 可选择的治疗策略
• 利尿剂 => 一个离不开的魔鬼 • 有效 • 但可能影响肾功能 • 血管扩张剂(奈西立肽) • 轻微有效 • ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑 • 正性肌力药（左昔孟旦） • 低血压和低排出时有效 • 如果不是以上状况则无效且安全性有问题 • 超滤 • 看起来是有效的, 进一步的随机对照临床试验正在进行中 • 担心对肾功能的影响
30 P<0.05
P<0.001 ** 26.9
20
* 13.4 4.9
NYHA Class I
10
5.5
1.7
0 年龄匹配 对照组
(n=10)
NYHA Class II
NYHA Class III
NYHA Class IV
(n=10)
(n=19)
(n=23)
(n=20)
Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan. Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.
心衰体液潴留治疗新进展
南京医科大学第一附属医院心内科 李新立教授
去除体液潴留是心衰治疗第一步
急性心力衰竭伴体液潴留 可选择的治疗策略 • 利尿剂
• 血管扩张剂 • 正性肌力药 • 超滤
ESCAPE研究: 利尿剂剂量和死亡率关系
0.5
0.4
预测的
观察到的
死 0.3 亡 率 0.2
0.1 0.0 0
95％ CI
1.08-1.73 1.11-1.55 1.004-1.076 1.025-1.28 2.4-4.7 P=0.004 1.16-1.17 0.58-4.03
左心室功能异 6797 常，有或无心衰 慢性心衰 急性失代偿性 心衰 住院晚期 心衰患者 住院晚期 心衰患者 慢性心衰 2782 382 395 1354 1153
Tolvaptan
Proportion Remaining in Study
Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population)
Placebo
p<0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979
利尿剂在心衰中的效果的观察研究
人群
左心室功能研究19 洋地黄研究小组21 Butler et al22 充血性心衰和肺动 脉导管有效性研究23 Eshaghian et al24 Neuberg et al25 Philbin et al26 Mielniczuk et al27
n
比较
口服利尿剂 vs 安慰剂 口服利尿剂 vs 安慰剂 静脉袢 利尿剂剂量 静脉袢利 尿剂剂量 口服利尿剂剂量 口服利尿剂剂量 ＜＞80mg 呋塞米 静脉利尿剂剂量 口服利尿剂剂量
HR 0.98; 95%CI (.87-1.11) Meets criteria for non-inferiority
Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68 2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 2061 1781 1440 1109 840 580 400 233
主要终点： 入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分
21 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
联合结局试验设计
随机化
<48 小时
安全性 随访
7天
口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072)
因心衰 恶化住院
安慰剂 QD (n=2061) 1065 死亡
METEOR
死亡或心衰恶化时间
1.0
研究时无事件发生的比例（%）
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Log-Rank 检验 托伐普坦与对照组: p=0.0272
托伐普坦 安慰剂
0.4 0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420
Adapted from Udelson et al JACC 2007
Guidelines for Treatment of Acute Heart failure （JCS 2011 ）
托伐普坦心衰领域主要临床试验
• • • • • •
ECLIPSE- 单剂量血流动力学 ACTIV – 急性心衰, 60天 METEOR – 慢性心衰, 52周 EVEREST – 急性心衰, 2+ 年 QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天 对神经激素和肾 功能的影响
Baroreceptors Natriuretic Peptides
V1a Receptors Blood vessels Myocardium Platelets
V2 Receptors Kidney Endothelial Cells
心衰患者AVP升高 与严重程度相关
40
血管加压素水平 (pmol/L)
100
200
300
400
500
600
700
住院期间利尿剂最大用量 (mg)
Hasselblad V, et al. J Card Fail. 2005
袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者 可能具有致命的作用..．
G. Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators
Primary endpoint – HF hospitalisation.
Clinical Science (2008) 114, 221–230
Kaplan–Meyer cumulative event curves for the secondary end
point (readmissions+mortality) in the two groups during 180 days of follow-up
RCT of low vs. normal sodium diet in CHF
Randomised comparison of normal (120 mmol/d) and low sodium (80 mmol/d)
diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months.
V2 口服 CardioKine
未上市
V2 口服
V2 口服 Otsuka
美国、欧盟、日本上市
SanofiAventis
未上市
中国：2011年9月批准
托伐普坦治疗心衰优势
• 能有效降低充血性/容量超负荷状况
• 其效果要高于强效利尿剂
• 对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能 纠正低钠状况 • 不刺激神经内分泌系统 • 不导致电解质紊乱 • 不影响长期生存率
研究天数
短期临床状态试验设计
7 日或 出院日 中心被分配入试验 A或B 从2003年10月7日到2006年 2月3日期间 4133 pts 入组 口服托伐普坦 30 mg QD
试验 A
n=2048
安慰剂 QD 长期结局试验 口服托伐普坦 30 mg QD n=2085
随机化
试验 B
安慰剂QD 住院期间每日访视直至 第7日或出院日
58 TLV 55 PLC
24
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Months In Study 24
Months In Study
Konstam et al. JAMA 2007
长期低钠亚组：有改善倾向
Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population)
急性失代偿心衰 1150 慢性心衰 183
Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009
袢利尿剂在急性失代偿性心衰中
必须的? 魔鬼? 缺少不了的魔鬼?
“在极度危险的时刻, 你可以与 魔鬼同行, 直至到达安全的 彼 岸”
Circ Heart Fail 2009; 2: 56-62
双重主要终点:
• 所有原因死亡率改善/非劣效性 • 心血管死亡或心衰住院改善
22 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
短期：苏麦卡®明显改善心衰症状
76 74 P<0.001 72 改善率(%) 70 68 66 64 第1天的呼吸症状 第7天的水肿症状 n=1595 70.5 n=1829 68.0 托伐普坦组 安慰剂组 n=1835 74.3 n=1600 73.7 P=0.02
41 163 (51%) (68%)
总体
低钠血症
(Na+ <136 mEq/L)
BUN 尿素氮
(> 29 mg/dL)
充血*
Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .
*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)
PLC 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 PLC 54 TLV 38
AVP和慢性心衰的病理生理
V1a
血管收缩
后负荷
AVP
V1a
左心室重构
前负荷
疾病进展
V2
H2O 潴留
低钠血症
目前主要普坦类药物
Conivaptan Lixivaptan Satavaptan
Tolvaptan
作用受体 使用途径 开发公司
上市情况
V1a/V2 静脉注射 Astellas
美国上市
TLV 30 mg PLACEBO 97 95 TLV PLC
0.1 0.0
Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55
2072 1562 1146 834 607 396 271 149 2061 1532 1137 819 597 385 255 143
0 3 6 9 12 15 18 21
温和，所以没有低血压的副反应
ACTIVE IN CHF
低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者 60天死亡率有改善
安慰剂
20
P <.05 P <.05
托伐普坦
p=0.18
18.7
20
P <.05
17.8
13.2
% 10
8.7 5.4
9.1 5.5
0
N=
wk.baidu.com
80
239
16 53 (20%) (22%)
30 110 (37%) (46%)
• 血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）
血管加压素AVP /抗利尿激素ADH
• ９个氨基酸的肽类激素 • 在下丘脑分泌 • 从垂体后叶被分泌到血液中
+
Increasing Serum Osmolality
Baroreceptors Angiotensin II
_ _
AVP
Decreasing Serum Osmolality
长期总体结局
所有病因死亡率
1.0
心血管死亡率或心衰住院率
1.0 0.9 Proportion Without Event 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 TLV 30 mg PLACEBO HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)
0.9
0.8 Proportion Alive 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0