药理学 大环内酯类共32页文档
药理学之大环内酯类药物详解
依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释
放出红霉素 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎
盘，进入乳汁。 红霉素眼膏制剂和外用制剂。
第21页/共40页
克拉霉素
克拉霉素是半合成的14元大环内 酯抗生素，
2.过敏反应 皮疹、瘙痒、药热、中性粒 细胞减少、血小板减少。
3.偶见黄疸及肝损伤
第32页/共40页
第三节 万古霉素类
万古霉素 及
去甲万古霉素
速效杀菌剂
第33页/共40页
万古霉素类
属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万 古霉素和替考拉宁，化学结构相近，作用 相似。
第34页/共40页
抗菌作用及机制
第18页/共40页
不良反应
1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道 反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐 受。
2.肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸﹑转 氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达 40%。本类其他药物发生率较低。
3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受 损。剂量高于每日4g，易发生；用药两周时出现； 老年肾功能不良者发生多。
抗菌活性强于红霉素， 对酸稳定，口服吸收迅速完全，
不受进食影响； 分布广泛，组织中浓度高于血中
浓度；
第22页/共40页
不良反应发生率和对细胞色素 P450影响低
阿奇霉素
唯一半合成的15元大环内酯类抗生素 抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌
作用 抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对
红霉素敏感菌与其相当。 口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合
第9页/共40页
化学治疗药—大环内酯类抗生素(药理学课件)
二、其它第一代 大环内酯类
药品生产技术专业教学资源库
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,属半合成衍生物、经 结构改造后,增加了对酸的稳定性,吸收更好,t 1/2更长。
特点: （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似; 2. 抗菌谱与红霉素相似; 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低; 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者 5. 不良反应较红霉素轻
大杀菌作用,对G-菌无效 3. 抗菌机理:抑制细菌细胞壁的合成——繁殖期杀菌剂
药品生产技术专业教学资源库
4. 临床应用:用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染(其他药物无效或过敏时); 林可霉素类引起的假膜性肠炎。
5. 不良反应: 毒性大: 耳毒性:耳鸣、听力减退、耳聋等; 肾毒性:蛋白尿、管型尿等 应用注意:禁与有耳毒性的药物如:氨基苷类、高效利尿药合用;静脉滴注药液 浓度不宜过高,速度不宜过快;听力减退、肾功能不全者禁用
用增强;不良反应较天然品少。
5
药品生产技术专业教学资源库
大环内酯类:基本结构系由一个多 元碳的内酯环大环附着一个或多 个脱氧糖组成的一类抗生素。
6
抗菌机理
与细菌核糖体50S 亚基结合
抑制
蛋白质 合成
阻断肽酰基t- RNA移位 抑制肽酰基的转移反应 促使肽酰基t- RNA解离
常为抑菌剂,高浓度为杀菌剂。
2. 分布:较广,可透过胎盘但不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度低,胆汁中 浓度最高 ;
3.消除及排泄:经肝脏代谢, 胆汁排泄 ,约有5%以原形经肾排泄,故肾 功能不全者可用。
药品生产技术专业教学资源库
[临床应用] 抗菌效力＜青霉素。 1、耐青霉素的革兰阳性球菌(包括耐药金葡菌)感染及对青霉素过敏的患者; 2、军团菌、百日咳、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的婴儿肺
药理学讲稿之第三十七章 大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素教学文案
第三十七章大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素对抗G+菌感染的抗生素，包括大环内酯类、林可霉素类和万古霉素等。
一、大环内酯抗生素大环内酯抗生素是指具有一个12-16个碳骨架大内酯环附着一个或者多个脱氧糖结构的抗生素，包括14元环红霉素、甲红霉素、罗红霉素；15元环阿齐霉素和16元环的麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素、交沙霉素、吉他霉素等。
这些药物在药动学、抗菌作用等方面存在着一些共同的特征：1、不耐酸，口服会被胃酸破坏，酯化衍生物可增加吸收；在碱性环境中作用强；——肠溶片。
2、体内分布广，均可达血药浓度，但不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环，体内时间长；3、抗菌谱窄，>PG，G+、G-球菌、厌氧菌、胎儿弯曲菌、军团菌、衣原体和支原体等；——耐青霉素感染或青霉素过敏者。
4、作用机理：抑制细菌蛋白质的合成。
5、细菌对本类药物易产生耐药性，药物之间存在着部分或完全交叉耐药性，红耐药，螺旋耐药，但停药一段时间后会消失；以红霉素作用应用广。
红霉素：1952年由美国Eli Lilly公司开发的第一个大环内酯类抗生素，从链丝菌的培养液里提取得到的。
特点：1、味苦，不耐酸——口服胃酸破坏，抗菌活性低——肠溶片——在肠道崩解吸收——在碱性环境中抗菌活性较高+SB——尿路感染+SB碱化尿液。
现在临床上口服的红霉素养主要有以下几种制剂：红霉素肠溶片：糖衣片琥乙红霉素：红霉素琥珀酸乙酯（利君沙）——口服后在体液中分解出酯和红霉素碱吸收——干糖浆——小儿抗菌药——肝损害无味红霉素：红霉素的丙酸酯——无苦味——适合儿童服用——对肝功能损害大2、单用易产生抗药性，但不持久——停药数月后可恢复敏感性；3、抗菌谱：与PG相似，略广，（1）对G+的强大的抗菌作用；（2）对G-菌菌的脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、军团菌有效，对耐药金葡菌有效4、临床用途：（1）青霉素过敏和耐药；（2）百日咳；（3）军团菌肺炎、支原体肺炎、衣原体所致尿路感染、弯曲菌所致败血症首选；5、机制：抑制细菌蛋白质的合成，抑制转肽作用及信使RNA移位，作用位点是50s亚基。
药理学：大环内脂类抗生素
肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉 素
变态反应 二重感染（superinfections）
12
一、大环内酯类抗生素共同特点
（六）药物相互作用
拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；
抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢， 血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝 血时间；
促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、 高血压及肝功能障碍等症状；
18
泰利霉素（telithromycin）
酮内酯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强， 低耐药性的特点，对耐多种抗生素的致病菌具 有很强的抗菌活性。 作用机制与大环内酯类抗生素相似，但与细菌 核糖体的结合力强。 主要用于治疗呼吸系统感染，包括社区获得性 肺炎，慢性支气管炎急性加剧，急性上颌窦炎， 咽炎和扁桃体炎等。 不良反应轻，耐受性好。
4
一、大环内酯类抗生素共同特点
一、抗菌作用
沙眼衣原体
5
一、大环内酯类抗生素共同特点
(一)抗菌作用
作用机制
不可逆地与细菌核糖体 50S 亚基的 23S 核 糖体（ 23SrRNA）的特殊靶位结合，阻断转肽
作用，并干扰mRNA移位，促使未成熟肽链自肽
酰 t-RNA 脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制
细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。
吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片
或酯化产物；
分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药
物浓度低；
肝脏代谢，胆汁排泄。
9
一、大环内酯类抗生素共同特点
（三）体内过程
半合成大环内酯类抗生素
对胃酸稳定，口服生物利用度高； 血液、体液及组织细胞内药物浓度高；血中药
物浓度低；
药理学——大环内酯类、 林可霉素及其他抗生素
药理学——大环内酯类、林可霉素及其他抗生素一、大环内酯类（一）分类按化学结构：14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素半合成：罗他霉素、交沙霉素按发展阶段分：第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素主要用于：治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。
第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素增强抗菌活性及抗菌后效应，减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。
第三代：泰利霉素对大环内脂-林克霉素-链霉素耐药菌株有效。
（二）大环内酯类的共同特点【抗菌作用机制】作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。
【体内过程】天然大环内酯类抗生素：吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物；分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低；肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。
半合成大环内酯类抗生素：对胃酸稳定，口服生物利用度高；血浆t1/2长；经胆汁和肾脏排泄。
如：依托红霉素；琥乙红霉素（三）常用代表药1.红霉素【抗菌谱】～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药——相似——G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体——略广——四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫【临床应用】白衣空军百支曲青败红战是首选（1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。
（2）在下列治疗中红霉素列为首选：军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。
（3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。
【不良反应】（1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起（2）肝损害：酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%）肝功能不良、胆道梗阻禁用！！（3）耳毒性（肾功能不良者发生多）心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应）静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。
药理学：第40章 大环内酯类
30
天然四环素
四环素 土霉素 金霉素
四环素 半合成四环素
地美环素 美他环素 多西环素 米诺环素
31
<药动学 >
1.吸收
口服吸收受食物和金属离子的影响，后者与药物形 成络合物使吸收减少，宜空腹口服，即餐前1小时 或餐后2小时服用。
2.分布 3.代谢
吸收后广泛分布于体内组织和体液，能沉积于骨、 牙齿中。
√ 霍乱弧菌 √ 幽门螺旋杆菌 √ 立克次体 斑疹伤寒、Q热、恙虫病
√ 衣原体 √ 支原体
鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿 肺炎、泌尿生殖系统感染
√ 回归热螺旋体
35
36
37
马歇尔、沃伦 2005年
38
39
40
<不良反应 >1.胃肠道刺激
饭后会减轻，但影响吸收，肌肉注 射，刺激性大，静脉引起静脉炎
①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； ②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； ③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药。
12
<不良反应
>
口服——胃肠道反应
1. 主要为胃肠道反应。 静滴——血栓性静脉炎
2. 肝损伤。
表现：转氨酶升高、肝肿大及ห้องสมุดไป่ตู้汁郁积性黄疸等
3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性
58
流感嗜血杆菌 伤寒杆菌 百日咳杆菌
√ 支原体 √ 衣原体
√ 立克次体
螺旋体
特殊病原体
48
临床应用
1. 伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）
2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染
药理学课件 大环内酯类
23
不良反应
1. 过敏反应 2. 耳毒性(损害第八对脑神经) 前庭功能损害 耳蜗神经损害 3. 肾毒性 4. 神经肌肉阻滞 本类药物不能配伍
24
耳毒性防治
1. 2. 3. 4. 警惕早期症状耳鸣、眩晕 定期检查听力，老人和儿童更应注意 孕妇禁用 避免合用其他耳毒性药物（速尿） 避免与掩盖耳毒性药物合用（抗组胺药） 5. 监测血药浓度，药峰浓度不超过12mg/L， 谷浓度不高于2mg/L
次体及某些螺旋体有良效。
3. 对耐β -内酰胺类的细菌也有较好的作用。
5
抗菌机制
与细菌核蛋白体50s亚基P位结合， 抑制多肽链由A位转移到P位的位移作 用，使肽链不能延伸。 抑制细菌蛋白质合成 快效抑菌剂
6
应用
1. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及对青霉素 过敏的G+菌感染患者。 2. 治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、 空肠弯曲b肠炎或败血症、沙眼衣原体所致 婴儿肺炎 首选药 3. 梅毒、放线菌病、气性坏疽、破伤风等，但 疗效不如青霉素。 4. 沙眼衣原体结膜炎 外用 5. 厌氧菌所致口腔感染。
19
抗菌谱
1. 对G- b（包括铜绿假单胞菌）敏感
2. SM、KM、AMK对结核b有良好作用 3. 对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌， 厌氧菌，链球菌不敏感
20
抗菌机制
1. 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌
2. 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞 膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏 而导致细菌死亡 静止期杀菌药
能透过胎盘进入胎儿体内，也可进入乳汁
3
3、代谢 主要在肝中代谢
4、排泄
大部分以活性形式从胆汁排泄，可形成肝 肠循环。少部分由肾排泄。 治疗胆道感染
大环内酯类
特点（与第一代大环内酯类相比） 特点（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高 1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 对胃酸稳定 提高； 2.血药浓度及组织浓度 2.血药浓度及组织浓度高； 血药浓度及组织浓度高 3.半衰期延长； 3.半衰期延长； 半衰期延长 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 抗菌谱更广 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 主要用于呼吸道 7.不良反应较少 7.不良反应较少 8.对流感菌 对流感菌、 8.对流感菌、淋球菌作用增强 9.对支原体 对支原体、 9.对支原体、衣原体等作用明显增强
六、各药特点
（一）、第一代大环内酯类
红霉素（erythromycin） 红霉素（erythromycin）
弱碱性不溶于酸性条件，常与其他制剂混合， 弱碱性不溶于酸性条件，常与其他制剂混合，制 成乳糖酸及依托红霉素等进行治疗 可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最 可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最 高 细菌对红霉素易产生耐药性， 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复
目前临床应用的大环内酯类药物 按其来源分为：天然药物（一代： 来源分为 按其来源分为：天然药物（一代：红霉 素）和半合成药物（二代：罗红霉素） 和半合成药物（二代：罗红霉素） 按其化学结构分为： 按其化学结构分为： 化学结构分为 14元环：如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、 14元环 如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、 元环： 地红霉素等； 地红霉素等； 15元环：如阿奇霉素； 15元环： 阿奇霉素； 元环 16元环：如麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺 16元环 如麦迪霉素、螺旋霉素、 元环： 旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、 旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、乙酰麦 迪霉素( 美欧卡霉素) 罗他霉素… 迪霉素( 美欧卡霉素) 、罗他霉素…。
中国药科大学药理学第7章大环内酯类
具有14-16个碳骨架的大环内酯
环及配糖体组成的抗生素 第一代：红霉素 ( erythromycin )
乙酰螺旋霉素 麦白霉素 麦迪霉素 交沙霉素
大环内酯类抗生素 第二代：克拉霉素 ( clarithromycin )
阿奇霉素（ azithromycin ） 罗红霉素 罗他霉素 第三代：泰利霉素 ( Telithromycin ) 噻霉素 ( Cethromycin )
抗菌谱同红霉素，抗菌作用 强于阿奇霉素。
泰利霉素
(对T某el些it细h菌ro核m糖体yc的i结n合) 力高，
为红霉素的10倍和克拉霉素的6倍。 抗肺炎链球菌的活性高，可用
于耐大环内酯类的肺炎链球菌感染。
不易被耐药菌排出胞外，对许 多耐大环内酯类的菌株，包括对 MLS耐药菌株有效。
其代谢产物14-羟克拉霉素也有抗菌 活性。
不良反应发生率较红霉素低。
阿奇霉素 ( Azithromycin ) ➢15元环大环内酯类
➢口服吸收快，组织分布广
➢细胞内浓度高 ( 血药浓度的10~100倍 ) ➢T1／2长 ( 68 h ) ➢以原形经胆汁由肠道排泄，轻中度肝
肾不良者可用。
➢抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原 体、衣原体的活性优于红霉素。
临床应用
1. 链球菌感染 治疗化脓性链球
菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等 引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、 鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。
2. 军团菌病 治疗嗜肺军团菌、
麦克达德军团菌或其他军团菌引起 的肺炎。
临床应用
3. 衣原体、支原体感染 治疗沙
眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支 原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性 支气管炎；衣原体属和支原体属所 致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。
抗生素—大环内酯类抗生素(药理学)
14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素等 15碳大环内酯类：阿奇霉素 16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、
麦白霉素、罗他霉素、交沙霉素等 第一代：红霉素、螺旋霉素等 第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等 第三代：泰利霉素
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
（一）大环内酯类抗生素的共性 【药动学特点】 天然品易被胃酸破坏，吸收少； 在碱性环境中抗菌作用 ； 分布广，不易透过血脑屏障。
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
【抗菌谱】 与青霉素相似而略广！
天然品较窄；半合成品较广。 对大多数G+菌、G-球菌、厌氧菌均有强大抗菌作用 对军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体有良好作用 对β-内酰胺类耐药的金葡菌有一定作用
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
红霉素（erythromycin）★
在骨组织中浓度高，不易通过血脑屏障。
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
【抗菌作用】
窄谱、抑菌剂，抗菌谱≤红霉素； 对各类厌氧菌作用强大； 对G+菌有良好的抗菌作用； 对多数G-菌作用弱或无效； 与大环内酯类完全交叉耐药。
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
【临床用途】 金葡菌引起的骨髓炎和关节感染首选； 需氧革兰阳性球菌感染：呼吸道、软组织、胆道等； 厌氧菌或混合感染，盆腔炎、腹膜炎等。
【抗菌作用】
大多数G+菌：耐药金葡菌、肺炎链球菌、白喉杆菌等较强； 部分G-菌：脑膜炎、淋病奈瑟菌，百日咳杆菌等有效； 对军团菌、支原体、衣原体、立克次体有效； 易耐药，停药可恢复。 快速抑菌剂，高浓度杀菌。
§34-2 大环内酯类、林可霉素及多肽类
【抗菌机制】
抑制细菌蛋白质的合成（50S）