[资料]工艺验证性能确认
工艺确认和工艺验证的区别
工艺确认和工艺验证的区别工艺确认（Process Qualification）和工艺验证（Process Validation）都是在产品生产过程中进行的重要环节，旨在确保产品的制造过程能够稳定且符合设计要求。
虽然两者都是验证工艺的有效性，但它们在目标、内容、侧重点和方法上存在一些区别。
首先，工艺确认主要是为了验证工艺过程的稳定性和可行性，确保在现有设计和规范的前提下，能够稳定地生产出合格的产品。
在产品投产前或投入大规模生产之前进行，其侧重点在于验证工艺过程在实际生产中的可行性和稳定性，评估制程参数的范围，确定合理的生产工艺和设备，并进行一系列的评估、检验和测试。
工艺确认一般采用样本生产的方式，通过抽样、测试和分析等手段来确认工艺过程是否稳定和符合设计要求。
此外，工艺确认还涉及到生产工艺的标准化、工艺控制计划的制定、生产设备和工艺参数的确认等，旨在确保工艺过程的一致性和稳定性。
而工艺验证则是工艺过程的最终验证，在生产过程稳定的前提下，通过对实际生产数据的统计分析，以及对产品性能和质量的评估来验证工艺过程的有效性和符合性。
工艺验证通常发生在产品投入市场之前，通过收集大量的生产数据来验证和证明工艺过程的合理性、稳定性和可靠性，以及产品的性能和质量是否符合设计要求。
工艺验证主要包括确定合理的采样计划，制定验证规范和标准，进行数据分析和统计处理，以及对产品的功能、可靠性、耐久性、质量一致性和稳定性等进行综合评估。
在方法上，工艺确认和工艺验证主要采用的方法和手段也不完全相同。
工艺确认一般采用加速测试、缩减实验、仿真模拟等方法来验证工艺过程的可行性和稳定性；而工艺验证则主要采用实际生产过程中的数据来进行统计分析和评估。
此外，工艺验证通常需要进行多批次生产及持续的生产运行，以获取足够的数据和样本，验证和论证工艺过程的稳定性和一致性。
需要注意的是，工艺确认和工艺验证并不是一次性的工作，而是一个持续不断的过程。
在产品生命周期中，随着市场和技术的变化，工艺确认和工艺验证应该得到更新和再评估，以确保工艺过程的持续有效性和符合性。
药品生产验证(工艺验证)
指在灭菌或清洁验证时，加入活菌 试验。
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（三）验证、确认与认证
1、验证（ISO 8402）
通过检查和提供客观证据,表明规 定的要求已经满足的认可。 2、确认 （ISO 8402）
通过检查和提供客观证据,表明一 些针对某一特定予期用途的要求已 经满足的认可。
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前验证 常用于：
1) 产品要求高或有特殊质量要求的产品；
2) 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的 工艺过程；
3) 缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、 新系统等。
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（1）条件
1) 有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没有
明显的异常波动情况； 3) 设计参数已经优选确定，控制范围
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
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（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核
物料使用-----------验收入库
中间产品流传------过程监控
成品销售------------成品放行
药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
阮正帼
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一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的产 品工艺处于“受控状态”
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重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
2-王彦忠-工艺验证和持续工艺确认
非关键工艺步骤： 如果当某个工艺阶段的任何工艺参数在操作过程中 超出规定的范围时，不会对所有的关键产品质量标准 产生潜在或实际的影响，该工艺阶段就被定义为非关 键的。在工艺性能确认时不是必须对非关键工艺阶段 进行监控。 关键但可控的工艺步骤： 如果当某个工艺阶段可以通过质量系统来控制和管 理，该工艺阶段就可以定义为关键但可控的。例如： 原辅料的化验、确认及物料平衡。在工艺性能确认时 不是必须对关键但可控的工艺阶段进行监控。
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： 第一阶段—工艺设计 第二阶段– 工艺验证/确认
第三阶段—持续的工艺验证
第一阶段—工艺设计
The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up
定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础 的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。
适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不 适用于无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生 产工艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进 行回顾性验证。
在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获 得知识来确定商业化生产的工艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
第三阶段—持续的工艺验证
工艺验证资料
的 1 1000） （3）不得有可见残留痕迹
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❖ 检测时需确定的参数
➢ 下一品种的批量（A） ➢ 最后一次清洗液体积（B） ➢ 取样面积，一般 25 cm²（C） ➢ 与产品接触的总表面积（D） ➢ 取样效率，一般以 50% 计（E） ➢ 同一组产品中显示药理活性最低剂量（F） ➢ 同一组产品中日最高剂量（G）
工艺验证 产品正式 工艺条件 投产前 的稳定性 考察
确定最佳 工艺条件
证实设定 的工艺稳 定、可靠
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二、工艺验证方式与条件 ㈠前验证 指在该工艺正式投 入生产前必须完成并达到设定 要求的验证。
（新工艺的前验证是产品开发的终点，正 式生产的起点。）
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1,条件：
（1）处方已确定，并符合药典的投料 原则；
（2）中试已完成，关键的工艺条件已 经优 选；
（3）中间产品、成品的稳定性试验已 有结论；
（4）已有全过程生产活动的详细技术 资料。
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2，步骤： (产品验证)
(1)予验证(中试) (2)运行验证(批量试产) (3)性能验证(批量复试3批) (4)产品验证(全流程系统验证)
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㈡同步验证 指该工艺运行的同时进
❖ 药品GMP认证 “是国家依法对药品 生产企业实施监督检查，并取得认可的 一种制度，是药品生产全过程是否符合 GMP标准的确认。” 是药品和药品生产的首要条件。
（认证机构、认证依据、认证对象、认证
标准、认证证书）
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（四）工艺验证与工艺试验
项 目 时间段 内 容 目 的
工艺试验 工艺开发 工艺条件 过程中 的优选试 验
行的验证。 1，条件： （1）各环节生产操作的工序能力较充 分； （2）过程监控计划较完善； （3）工艺试验工作较好，产品生产有 相 当把握； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。
工艺验证
工艺验证的前提
• 已经批准的主生产处方、基准批记录（Master Batch Record, 原版空白批记录）以及相关的SOP;
文件
•确认和验证的文件是厂房、设施、设备等的重要的GMP文件，应根据相关的标准操
作规程建立并保存，其应能反映出厂房、设施、设备、工艺、分析方法、清洁程序 的确认或验证状态。应确保在它们生命周期以及退役后的一段时间之内确认和验证 文件被妥善的保存。 •确认和验证的活动应按照书面的确认和验证方案执行。方案中详细规定如何执行确 认和验证活动；方案应被审核及批准；方案中应规定关键的步骤以及接受标准。应 根据方案起草确认和验证报告，其中包括对于结果的总结、对于偏差或异常情况的 评估以及对于确认和验证的最终结论。
起始原料决定了产品的关键特性（例如：缓释制剂中影响药物释放的材料）； 应对产品配方中的所有起始物料进行评估，以决定其关键性。应尽可能在工艺验证的不同批次中 使用不同批的关键起始物料。
• 工艺变量
如果工艺变量的波动可能对产品质量产生显著影响，则被认为是关键的工艺变量。在验证方案中 ，应对每一个关键变量设置特定的接受标准。关键工艺变量应通过风险评估进行确定，整个生产 过程从起始物料开始，到成品结束都需要包含在风险评估中。常见的关键工艺变量包括，但不限 于： 工艺时间，温度，压力； 电导率；pH 值； 不同工艺阶段的产率； 微生物负荷； 巳称量的起 始原料、中间物料和半成品的储存时间和周期； 批内的均匀性，通过适当的取样和检测进行评 估。
• 使用经过验证的检验方法；
工艺验证资料
㈠厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及 其 控制参数等。
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㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
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㈢设备验证 设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求； 安装、运行达到规定的各项技 术指标； 性能确认能符合各项工艺参数 要求。
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㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。
1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
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2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。 2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正 确性
擦拭法
10 ppm×A×E×C/D 0.001 ×F×A/G×C/D 洗液法在某一波长处测定吸收度 A<0.05abs ×E 30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
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㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
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“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
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（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
医疗器械的工艺验证方法
医疗器械的工艺验证方法
医疗器械的工艺验证是指对医疗器械的生产工艺进行验证，确认其能够按照设计要求正确、可靠地制造医疗器械的过程。
以下是常用的医疗器械工艺验证方法：
1. 物理性能验证：包括对医疗器械的尺寸、重量、强度等物理性能进行验证，确认其符合设计要求。
2. 材料验证：对医疗器械所使用的原材料进行验证，包括材料成分、材料性能等方面的测试，确保所使用的材料符合相关标准和要求。
3. 工艺流程验证：验证医疗器械的生产工艺流程是否合理、可行，包括工艺参数、工艺步骤等方面的验证。
4. 设备验证：对医疗器械生产所使用的设备进行验证，包括设备性能、设备调试等方面的验证，确保生产设备能够稳定可靠地工作。
5. 工艺控制验证：验证医疗器械生产过程中的工艺控制措施是否有效，包括质量控制点的确定、工艺检测方法的验证等方面的验证。
6. 工艺参数验证：验证医疗器械生产过程中所使用的工艺参数是否正确，包括工艺参数的测量、调整、记录等方面的验证。
7.产能验证：对医疗器械生产的产能进行验证，确认生产能力是否满足市场需求。
以上是医疗器械工艺验证常用的方法，具体应根据不同的医疗器械和生产工艺进行选择和调整。
关于工艺验证、确认中的重现性
预期 结果的一系列活动。（2010版GMP附则） + ‹验证（Validation）的定义： + ‹证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或
系统 能够达到预期结果的一系列活动。 （2010版GMP附 则） + ‹验证与确认之间的关系：验证和确认本质上 是相 同的概念，术语“确认”通常用于设备、 公用设 施和系统，而“验证”则用于工艺， 在此意义上 确认是验证的一部分。（WHO）
– 列出所有的工艺流程
– 列出所涉及的所有生产设备和介质
+ 明确验证的起点与终点
– 例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配 液/灌装/过滤分别作为 1, 2项或是 3项工艺进 行验证?
5）确定关键工艺参数 •关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数 •关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将 影响产品的安全，有效。
+ 确认”是要证明所提供的（或将要提供的）产 品适合其预计的用途，而“验证”则是要查明 工作产品是否恰当地反映了规定的要求。换句 话说，验证要保证“做得正确”，而确认则要 保证“做的东西正确”。
+ 验证注重“过程”，确认注重“结果”。
+ 验证 就是要用数据证明我们是不是在正确的 制造产品。注意这里强调的是过程的正确性
1）充分的准备工作 + 有完善的操作说明书； + 分析方法经过验证； + 关键检测仪器经过校验； + 生产设备设施/公共服务系统经过验证； + 现场有批生产记录 + 操作人员经过培训，并获得相应资质； + 完成实验性工作
2）工艺验证并非实验 + 验证的目的在于建立工艺的一致性； + 验证中的相关工艺参数必须进行良好的定
GMP附录： 确认与验证
第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。
确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。
第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章文件第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。
确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。
企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。
确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。
设备GMP验证主要内容
设备GMP验证主要内容一、预确认（PF）需要的资料主要有：1、用户需求文件（URS）由工艺技术人员和设备技术人员共同起草一份综合了各部门（生产部门、质量部门、设备部门、新产品研发部门等）意见的用户需求文件（URS）。
是设备选型和设计的基本依据，因此需要对生产能力、生产工艺、操作需求、清洁需求、可靠性需求、防污染需求、防差错需求、法规要求等作出详细描述。
2、设备选型评审资料选型评审主要内容（1）评审设备功能是否满足用户需求ϒ 是否满足生产工艺要求；ϒ 是否满足产能要求ϒ 是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量；ϒ 操作上是否安全、可靠、便于维修保养；ϒ 是否具有在线检测、监控、记录功能；ϒ 对易燃、易爆位置设备是否考虑了有效的安全防爆装置或措施；ϒ 对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。
（2）评审设备性能及结构是否先进合理ϒ 是否符合国家、行业或企业标准；ϒ 性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势；ϒ 设备传动结构应尽可简单，如采用连杆机构、气动机构、标准传动机构等；ϒ 设备接触药品表面易清洁、表面光洁,平整，无死角，易清洗；λϒ接触药品的材料应采用不与其发生反应、吸附、或向药品中释放有影响的物质，通常多采用超低碳奥氏体不锈钢、聚四氟乙烯、聚丙烯、硅橡胶等材料。
禁止使用吸附药品组分和释放异物的材料，如：石棉制品；ϒ 设备的润滑和冷却部位应可靠密封，防止润滑油脂、冷却液泄露对药品或包装材料造成污染，对有药品污染风险的部位应使用食品级润滑油脂和冷却液；λ 对生产过程中释放大量粉尘的设备，应局部封闭并有吸尘或除尘装置，应经过过滤后排放至房外，设备的出风口应有防止空气倒灌的装置；ϒ 易发生差错的部位安装相适应的检测装置，并有报警和自动剔除功能。
（3）对直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患采取一票否决制ϒ 设备电气安全性能；ϒ 压力容器的耐压密封性能；ϒ 可能对药品造成污染；ϒ 药品计量准确性不符合要求。
工艺确认工艺验证
工艺验证系列：第一节- - 工艺验证概述及传统工艺验证工艺验证的定义工艺验证应当证明一种生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册规定的产品。
工艺验证能够有不同的验证办法，普通涉及：传统工艺验证（前验证、同时验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应当是一次性的事情。
激励药品生产公司采用新的工艺验证办法，即基于生命周期的办法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来拟定工艺始终如一的处在受控状态。
工艺验证的普通原则工艺验证的办法和方针应当有文献统计，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的初次工艺验证应当涵盖该产品的全部规格。
公司可根据风险评定的成果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选用有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适宜减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
公司应当根据质量风险管理原则拟定工艺验证批次数和取样计划，以获得充足的数据来评价工艺和产品质量。
公司普通应当最少进行持续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
公司应当有书面文献拟定产品的核心质量属性、核心工艺参数、常规生产和工艺控制中的核心工艺参数范畴，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证普通在支持性系统和设备确认完毕后才能够开始。
在某些状况下，工艺验证可能与性能确认同时开展。
用于工艺验证的分析办法已通过验证。
用于工艺验证批次生产的核心物料应当由同意的供应商提供，否则需评定可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当通过适宜的培训。
工艺验证在执行前应进行适宜的风险评定，以拟定存在的风险点。
如公司从生产经验和历史数据中已获得充足的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评定后可进行适宜的调节。
对于现有产品生产现场转移，生产工艺与控制必须符合上市授权，并符合现在对该产品类型的许可原则。
工艺验证确认方案模板
工艺验证/确认方案产品名称:工艺名称:编制：审批：日期:1•验证/确认基本原则通过验证/确认过程确定主产环节的运行标准，通过对巳验证/确认状态进行监控，控制整个工艺过程，确保产品质量，并通过再验证/确认活动，进行定期评估，以确认工艺持续保持验证状态。
2•验证/确认项目概述为了验证在正常的生产条件和质量管理体系文件管理体系下能生产出符合预定质量标准的产品，根据验证管理文件的要求，对生产工艺进行验证/确认。
5.1工艺描述5.2关键工艺参数/质量属性5 : 3 主要设施设备5切安装确认(IQ)为确认安装或改造后的设施设备符合设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
1)设备安装确认安装确认表2)操作工培训确认操作工培训确认表为确认巳安装的设施设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
对设备运行参数进行验证，以保证设备正常运转而满足生产要求。
1）设备运行确认设备运行确认表审核人/日期:2）设备断电后参数维持性确认设备断电后参数维持性确认表5.6性能确认（PQ）为确认巳安装的设施设备能够根据生产方法和产品的技术要求有效稳定运行所作的试样、查证及文件记录。
1）中心条件（对生产后的产品进行性能检验。
根据样品测量的结果对生产［艺参数进行判定，产品符合要求则该工艺为产品铸造的最佳工艺。
考虑到生产工艺受影响的因素较多，需要对产品XX工艺的范围进行确定。
产品的XX温度范圉为在最佳工艺的基础上温度偏差土xx°c，时间与最佳工艺参数一致。
3）工艺确认工艺确认记录表4）工艺确认检验记录［艺确认检验记录7•冉确认/冉验证1)当过程产品出现大批量不合格需再确认/再验证；2)生产工艺发生改变时需进行再确认/再验证；3)定期进行再确认/再验证，每两年进行一次。
8 .验证/确认报告综合所有验证/确认资料，整理验证结果，编写验证/确认报告，山验证/确认小组进行会签，验证/确认小组对验证/确认结果进行综合评审，做出结论。
工艺验证系列：第三节--基于生命周期的工艺验证之工艺确认阶段
⼯艺验证系列：第三节--基于⽣命周期的⼯艺验证之⼯艺确认阶段1 ⼯艺确认（第⼆阶段）第⼆阶段的⼯艺确认证明了⼯艺如预期进⾏并可重复产出商业化产品。
应在商业化批次放⾏前完成，包括：设施、设备与公⽤设施的设计与确认（应在⼯艺确认前完成）。
⼯艺性能确认，⽤以证明对变异的控制及⽣产出符合预定质量属性产品的能⼒。
1.1 系统设计与确认策略在⽣产⼯艺中使⽤的设施、设备、公⽤设施与仪器（统称为系统）应适当并适⽤于⼯艺⽤途，其操作期间的性能应稳定可靠。
影响产品质量的系统应经过确认，已减少设备性能中的⼯艺变量。
应按预先制定的项⽬计划对这些系统进⾏审核和确认，并在第⼆阶段的⼯艺性能确认活动前完成，并处理完所有偏差。
系统确认顺序如图1图1 系统确认顺序确认研究确保了⽣产系统按照设计与运⾏的要求处于受控状态。
为了保持⼯艺有效期且受控，系统必须保持在类似于确认期间呈现的状态。
因此，重要的是要定期评估、评价系统，以判断其控制状态。
评估审核的信息应包括，但不仅限于：校准记录预防和纠正维护记录设备⽇志培训记录标准操作规程变更⼯作指令监测结果与趋势不符合项报告与偏差故障调查再确认研究对系统的定期评估可引起额外的相关确认或测试。
⼯艺的有关变更、超标数据结果与趋势、调查等也可引发事件驱动评估与重新确认。
1.2 ⼯艺性能确认a）⼯艺性能确认遵循的⼀般原则及策略：⼯艺性能确认标志着将开发和临床⽣产转移到⽇常商业化⽣产中。
其证明了商业⽣产规模中⼯艺设计的有效性及⼯艺控制策略的适⽤性。
同时使⽇常⽣产中的系统监控及规程能够探测并修复产品⽣命周期中潜在的⼯艺变异源头。
⼯艺性能确认应结合实际设施、公⽤设施、设备、以及在商品化制造⼯艺、控制程序和⽣产商品批次组份⽅⾯接受过培训的⼈员。
⼯艺性能确认⽅法应该基于可靠的科学，以及⽣产商对产品和⼯艺的理解和⼯艺控制⽔平。
为充分理解商品化⼯艺，⽣产商需考虑规模效应。
不过，如果有⼯艺设计阶段数据提供保证，通常不需要在商品化⼤规模⽣产探索整个运⾏范围。
2010版GMP附录完整版-确认与验证
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当 增加对验证批次产品的监控。
第七章 运输确认 第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量 标准中的规定或企业（或供应商）的要求。 第三十五条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途 径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。 第三十六条 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿 度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性 等。 第三十七条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境 条件进行连续监控。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获 得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容： （一） 工艺的简短描述（包括批量等）； （二） 关键质量属性的概述及可接受限度； （三） 关键工艺参数的概述及其范围； （四） 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述； （五） 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态； （六） 成品放行的质量标准； （七） 相应的检验方法清单； （八） 中间控制参数及其范围； （九） 拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方 法； （十） 取样方法及计划； （十一） 记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二） 职能部门和职责； （十三） 建议的时间进度表。 第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解， 工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 第二节 持续工艺确认 第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监 控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对 持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。 必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。 第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状 态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 第三节 同步验证 第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、 因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。
灭菌工艺验证及灭菌器确认培训资料
设备性能的稳定和重现性
灭菌器空载热分布性能确认 灭菌器满载热分布性能确认 灭菌器最小装载热分布性能确认 灭菌器满载热穿透性能确认 灭菌器最小装载热穿透性能确认
公司现有灭菌器的验证项目及验证仪器探头数量一览表
首次确认的验证项目 再确认验证项目 备注
灭菌器种类
大容量水浴灭 菌器
空载热分布、满载热分 布、最小装载热分布、 满载热穿透、最小装载 热穿透
首次确认管理内容与方法
三、灭菌器运行前的准备工作 对设备进行初步的除油、除杂物操作。按照水浴灭菌器清洁规程清洁 方法进行灭菌器的初步清洁。关闭器门，利用1%NaCO3溶液，温度 控制在65℃～75℃循环冲洗30分钟除去器内的油污，再用纯化水冲 洗至冲洗水酸碱度为中性。校正测温探头用标准仪器，确保仪器及探 头性能满足要求。 四、灭菌器密封性试验 排净灭菌器内纯化水，关闭各排水口及与冷、热水罐（如有该系 统的）连接管路阀门，关闭灭菌器门，手动开启进压缩空气阀，向灭 菌器内充入压缩空气，直至内室压力表显示压力大于200kPa（不得 高于柜体设计压力），保压30分钟后，内室压力值下降不得小于原压 力值的5%，重复3次，满足上述要求则该灭菌器密封性满足要求。不 满足时排查联接管路等有无泄露点，排除后再次实验，直至满足条件 ，确保柜体密封性合格。
台式灭菌器 湿热灭菌
脉动真空灭菌器
蒸汽空气混合灭 菌器
— — —
— —
立式灭菌器
压力蒸汽灭菌器 干热灭菌 隧道灭菌干燥机
确认项目
灭菌器的确认有：首次确认和再确认（包括回顾 性确认、变更性再确认、定期再确认）。 首次确认包含设计确认、安装确认、运行确认和 性能确认； 再验证包含运行和性能确认。
行，确保灭菌器运行周期在满足温度均匀性的情况下占用较短的循环 时间。一般要求蒸汽压力0.3MPa—0.7MPa，在此蒸汽范围内，满足 升温时间不超过50min；冷却水压力0.2MPa—0.5MPa ，此范围压力 时冷却时间不超过50min；灭菌器运行时压缩空气压力要满足 0.4MPa—0.6MPa，超出范围会对灭菌过程或设备造成不良影响，应 进行调整或改造；供电系统是否正确；纯化水管路压力0.15-0.3MPa 。
设备的验证知识
《药品生产质量管理规范》（98修订版）就对设备的验证提出了专门的要求。
（第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。
第五十七条：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。
）☆现阶段设备验证内容：（一）对设备在选型、设计、制造、安装、运行及性能等各个环节进行检查和评估，以证实设备是否符合药品生产的要求，是否满足设备安全有效的功能保证。
（二）设备验证的每一环节均有记录，并有验证的计划、方案、报告、建议和评价。
验证文件归档保存，便于追溯。
（验证概念指出验证应是有文件证明的一系统活动）（三）设备验证的主要程序：预确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
1、预确认：预确认即设计确认：审查技术指标适用性及GMP要求，收集供应商资料，优选供应商。
（部分厂家在制定验证方案的时候并未有把设计确认这一部分放入方案中，因为这一部分是一个设备选型、供应商选择等设备购入的前期工作。
这些工作完成后才能制订该设备的验证方案，也可以把预确认的一指标性参数和具体要求写入验证方案中，并对之前的工作进行确认。
）1）设计选型：具有符合国家政策法规，满足药品生产、保证药品生产质量的能力，安全、可靠，易于操作、维修和清洗。
（GMP对设备的要求：）2）性能参数设定：符合国家、行业或企业标准，接近并超过国际先进水平或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势，而不是重复开发。
(国家计委下发的淘汰设备目录：无净化的热风干燥箱、安瓿拉丝灌封机不允许新上)（制药机械国家标准、制药机械行业标准）3）技术文件制定：具有完整的，符合国家标准的，能指导生产制造的技术文件。
（说明书、标准操作规程）4）采购：依据技术文件采购符合质量要求的，有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
5）制造：依据技术文件、工艺文件和相关标准进行零件制造、装配和调试。
6）成品检验：依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验，符合出厂条件。
工艺验证—工艺设计工艺确认
工艺验证—工艺设计工艺确认工艺验证是在产品研发和生产的过程中对工艺进行验证和确认的重要环节，通过对工艺参数、工艺流程、工艺设备等进行评估和测试，确保产品的质量和性能达到设计要求。
工艺验证的目的是为了提高产品的稳定性和可靠性，减少风险和不确定性。
工艺设计是工艺验证的前置工作，它是根据产品的设计要求和技术规范，结合生产流程和设备特点，对工艺参数、工艺流程和工艺设备进行合理设计。
工艺设计要充分考虑产品的特性和要求，同时还要满足生产的效率和经济性要求。
工艺确认是在工艺验证之前对工艺进行确认的过程，主要包括评审、试验和模拟等方法。
通过评审可以确定工艺设计的合理性和可行性，对比较关键的工艺参数和流程进行试验，模拟生产过程中的各种情况和异常情况，以验证工艺的有效性和稳定性。
1.工艺参数的确定：工艺参数是决定产品质量和性能的重要因素，例如温度、压力、时间等。
在确定工艺参数时，要根据产品的特性和要求，合理选择适当的数值，以保证产品的稳定性和一致性。
2.工艺流程的设计：工艺流程是产品从原料到成品的生产过程，涉及到各种操作和处理。
在设计工艺流程时，要考虑原料处理、加工工序、设备运行和检测等环节，确保流程的顺畅和高效。
3.工艺设备的选择：工艺设备是支撑工艺流程和实施工艺设计的重要基础。
在选择工艺设备时，要考虑设备的性能和规格是否符合工艺要求，同时还要考虑设备的可靠性和稳定性。
4.工艺验证的方法：工艺验证可以通过试验、模拟和实际生产等方法进行。
要根据产品的特点和要求，选择适当的验证方法，确保验证结果的准确性和可靠性。
工艺验证和工艺设计是产品研发和生产的重要环节，对提高产品的质量和性能起到决定性的作用。
通过合理设计工艺参数和流程，选择适当的设备和方法，可以有效提高产品的稳定性和可靠性，减少风险和不确定性。
因此，工艺验证和工艺设计的重要性不能被忽视，需要给予足够的重视和关注。
[资料]工艺验证性能确认
![[资料]工艺验证性能确认](https://img.taocdn.com/s3/m/cd80ee2d0b4c2e3f572763bf.png)
– 受控制的
– 可改变的
– 可观察的
性能确认
验证过程的设计
• 在设计审定中注意以下几项潜在影响:
– 多批生产的紧凑性 – 班次改变/操作人员改变 – 工具/设备的改变 – 原材料改变 – 工艺过程中环境的改变
性能确认
验证过程的设计
• 这些外部的影响对能否生产出始终如一 的产品仍然是很重要的 • 通过测试确认这些因素对工艺过程是合 适的
性能确认
性能确认
本材料中的概念性能确认 与一些企业常采用的工艺 验证的概念相同。
性能确认
验证总体系统的主要组成
验证总体系统 性能确认（工艺验证） PQ或PV 安装和操作确认 IQ/OQ
性能确认
验证全过程
制定工艺过程 公用设施/附属设备确 认 安装确认/操作确 认 失败 结 果 通过 性能确认 *但不是每次整个 失败 过程需要进行重 结果 复，应根据需要 通过 判定。 已验证的工艺过程 工艺过 程制定或 修改
性能确认
验证方案示例
3.2. 原材料的混合： （目的）－－－－－－ a. 样品采集： 物料在**容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点取样 30mg，－－－－－－ b. 检验项目： c. 检验方法：－－－－ d. 可接受标准： 单个检验结果：90－110％ 平均值：95％－105％ 相对标准偏差：小于等于6.0%。 －－－－－－－－－－－－－－－－－－
过培训
• 方法验证不限于仅对于成品检验方法，
须包括中间产品检验方法验证
性能确认
编制初始的验证方案
• 与IQ/OQ验证方案的编制方法相同：
– 仪表及校验清单 – 标准操作程序 – 设备及其验证状况 – 检验方法验证状况 – 批生产记录 – 关键的工艺参数
设计确认、安装确认、运行确认、性能确认
设计确认、安装确认、运行确认、性能确认-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIAN设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）设备/仪器的选型（DQ）:设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和要求；记录设施、设备系统按照GMP要求进行设计的书面证据，这些书面证据说明所设计的设施、设备系统适合于目的用途，并且所设计的设施、设备系统组元和单元依据现行的工程理论与实践原则与考量和用户要求。
1设计确认主要是对设备选型和订购设备的技术规格、技术参数和指标适用性的审查，由需求使用部门实施。
2确认主要的工艺参数，物料衡算数据选取所需设备，检验仪器要根据检验精密度要求选取所需仪器。
3 查找设备的说明书或参数介绍，考察设备是否适合生产工艺、检验精度、校准、维修保养、清洗方面的要求，是否符合GMP要求。
4 从技术和经济两项指标选择合适的供应商。
5 根据设备参数和工艺要求设计安装图纸，根据工艺检验精度要求确定检验仪器的精度要求。
6设计确认由设备需要部门直接的技术人员和工程人员合作完成。
7 确认设备的变更而导致的其它相关的变更，包括其它设备、厂房设施等的需要。
安装确认（IQ）:安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；安装确认应列出所有需要书面记录的可识别信息，包括：设备的名称、系统的描述、设备识别编号（硬件和软件）、地点、辅助设施的要求、连接和安装特点。
IQ应该核实设备与采购清单是否吻合，所有图纸、手册、备件、供货商信息和其它相关文件都要齐全。
1核对到厂生产设备或仪器、配件、配套设施、文件等是否符合选型要求，是否齐全。
2参照设备说明书和其他技术文件，核对该生产设备或仪器的各项参数是否符合设计要求、是否符合工艺流程和质量控制、检验精度要求。
检查设备是否符合GMP的要求。
3安装阶段，设备、管道、辅助设施和仪器均应按照设计图纸或厂家安装要求来进行安装和检查。
工艺确认工艺验证
⼯艺确认⼯艺验证1.⼯艺验证系列：第⼀节--⼯艺验证概述及传统⼯艺验证1.1.⼯艺验证的定义⼯艺验证应当证明⼀个⽣产⼯艺按照规定的⼯艺参数能够持续⽣产出符合预定⽤途和注册要求的产品。
⼯艺验证可以有不同的验证⽅法，⼀般包括：传统⼯艺验证（前验证、同步验证）以及基于⽣命周期的⼯艺验证（⼯艺设计、⼯艺确认、持续⼯艺确认）。
⼯艺验证不应该是⼀次性的事情。
⿎励药品⽣产企业采⽤新的⼯艺验证⽅法，即基于⽣命周期的⽅法，将⼯艺研发、商业⽣产⼯艺验证、常规商业化⽣产中持续⼯艺确认相结合，来确定⼯艺始终如⼀的处于受控状态。
1.2.⼯艺验证的⼀般原则⼯艺验证的⽅法和⽅针应该有⽂件记录，例如，在验证总计划中规定。
采⽤新的⽣产处⽅或⽣产⼯艺进⾏的⾸次⼯艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采⽤简略的⽅式进⾏后续的⼯艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差⼯艺条件进⾏验证，或适当减少验证批次。
⼯艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量⼀致。
企业应当根据质量风险管理原则确定⼯艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价⼯艺和产品质量。
企业通常应当⾄少进⾏连续三批成功的⼯艺验证。
对产品⽣命周期中后续商业⽣产批次获得的信息和数据，进⾏持续的⼯艺确认。
企业应当有书⾯⽂件确定产品的关键质量属性、关键⼯艺参数、常规⽣产和⼯艺控制中的关键⼯艺参数范围，并根据对产品和⼯艺知识的理解进⾏更新。
⼯艺验证⼀般在⽀持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，⼯艺验证可能与性能确认同步开展。
⽤于⼯艺验证的分析⽅法已经过验证。
⽤于⼯艺验证批次⽣产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
⽇常⽣产操作⼈员及⼯艺验证⼈员应当经过适当的培训。
⼯艺验证在执⾏前应进⾏适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从⽣产经验和历史数据中已获得充分的产品和⼯艺知识并有深刻理解，⼯艺变更后或持续⼯艺确认等验证⽅式，经风险评估后可进⾏适当的调整。
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• 如果操作设定包含在标准程序中，则必
须严格执行操作程序
• 如果可能，用批生产记录和标准操作程
序共同来确认生产过程
性能确认
工艺流程图的复核与确认
• 工艺流程复核与确认包括的内容:
– 设备 – 仪表和控制 – 原材料/中间产品 – 批生产记录/设备历史记录 – 标准操作程序 – 中间产品/成品的检验
• 工艺参数极值与外部因素有不同的组合
• 从组合中选择重要的对工艺过程有影响
的因素
性能确认
确定取样计划
• 应在验证方案中说明在工艺过程中的取 样及成品取样数量和种类 • 为了保证每一个工艺过程参数均有对应 的样品来进行测试以确定适用性,在验证 方案中确定取样计划是非常重要的
• 成品的取样往往超过常规取样计划,如数
• 检查工艺设备及生产过程所附的各种仪 表，确保在校验的有效期内
• 复核以前的校验记录，
确保校验正确
性能确认
批生产记录的评审
• 工艺过程能够正常运行
• 收集工艺过程相关的所有记录
• 评审以下内容：
– 工艺过程与操作与要求是否一致 – 所有关键过程的文件记录 – 关键数据如数量的计算等 – 对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过 程严格地重现
• 质量检验取样计划
• 实验室测试方法，相关的方法验证及培 训记录
性能确认
性能确认活动流程图
工艺流程的确认 工艺指标的确认
关键工艺参数的选择 验证过程的设 计 确定取样计划 选择检验方法 IQ/OQ状态的确认
计量器具的检验和 记录 批生产记录评审
SOP的评审/培训记录
取样方法/检验方法
性能确认
性能确认活动流程图
性能确认
批生产记录的评审
• 比较典型的批记录差错：
– 设定点的单一数据 – 原材料的供应商及改变未经过确认
• 正确的条件：
– 所有的设定包括一个范围或允许的公差
– 对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认
性能确认
标准操作程序及培训记录的确认
• 编制工艺过程操作及设备标准操作程序
• 确认与生产相关的人员均已得到培训
失败原 因 分析
性能确认
性能确认的定义
• 建立文件证明 • 提供高度的保证 • 一个特定的工艺过程会 始终如一地生产出
用文件形式批准的产品 工艺及产品质量标准
通过总体规划和实施方案
在生产工艺允许的范围 内多次取样并检验
• 一种符合预定规格及质量的产品
性能确认
性能确认包含的基本文件
• 工艺过程的标准及相关培训记录 • 批生产记录/设施历史记录 • 原材料/成品的质量标准
性能确认
性能确认
本材料中的概念性能确认 与一些企业常采用的工艺 验证的概念相同。
性能确认
验证总体系统的主要组成
验证总体系统 性能确认（工艺验证） PQ或PV 安装和操作确认 IQ/OQ
性能确认
验证全过程
制定工艺过程 公用设施/附属设备确 认 安装确认/操作确 认 失败 结 果 通过 性能确认 *但不是每次整个 失败 过程需要进行重 结果 复，应根据需要 通过 判定。 已验证的工艺过程 工艺过 程制定或 修改
3.1. 原材料粉碎处理：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方F0001－98，生 产过程处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。 A. 样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、后 分别取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。 B. 检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。详见筛粉机标准操作方法SOP 001 A001。 C. 可接受限度： a. 符合土霉素300mg片中间产品检验控制标准SOP001B002中粒度要求，即： －－－－－－。 b. 批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。 c. 原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。
– 原材料的确认 – 实验室测试结果 – 性能确认结果汇总
性能确认
验证方案示例
证 方 案 工艺验证 土霉素300mg片剂 处方号：F0001－98 批量：200kg 验证文件编号：PVP98001 验
方案起草： 方案批准： 部门 生产车间 质量检验 生产技术 质量保证
审批
日期
性能确认
验证方案示例
• 在每一个数值后确定变量是否符合:
– 受控制的
– 可改变的
– 可观察的
性能确认
验证过程的设计
• 在设计审定中注意以下几项潜在影响:
– 多批生产的紧凑性 – 班次改变/操作人员改变 – 工具/设备的改变 – 原材料改变 – 工艺过程中环境的改变
性能确认
验证过程的设计
• 这些外部的影响对能否生产出始终如一 的产品仍然是很重要的 • 通过测试确认这些因素对工艺过程是合 适的
初试的验证方案 验证方案的确认
确定的验证方案
验证实施及报告
性能确认
IQ/OQ状态的确认
• 在说明工艺过程及生产前，必须确认工艺过程 所使用的设备的操作满足工艺参数要求
• 用工艺过程中使用的设备清单确认安装和操作
确认合格
• 特别需要确认操作范围，并且能够持续稳定地
进行操作
性能确认
计量器具的校验和记录
• 确定所有关键中间产品和成品的质量标准
• 确定在整个过程及最终产品取样要求
和检验方法•Leabharlann 采用此确认能够使得关键产品在工艺过程
中的严格管理和放行
• 重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法
性能确认
选择关键的工艺参数
• 使用已复核的批生产记录,保证所有的设
定点与在流程内的各种工艺参数,确定关
键的工艺参数
性能确认
工艺流程图的复核与确认
• 用标准操作程序和批生产记录构成工艺流 程图
• 流程图从第一个工序开始,包括以下内容:
– 工艺过程中每一个工序所使用的主要设备
– 关键工艺参数控制范围
– 进入下一工序的条件
– 工艺过程中每一步工序物料的投入与产出
– 工艺过程中每一工序均进行了质量控制
性能确认
工艺指标的确认
过培训
• 方法验证不限于仅对于成品检验方法，
须包括中间产品检验方法验证
性能确认
编制初始的验证方案
• 与IQ/OQ验证方案的编制方法相同：
– 仪表及校验清单 – 标准操作程序 – 设备及其验证状况 – 检验方法验证状况 – 批生产记录 – 关键的工艺参数
性能确认
编制初始的验证方案
• 与IQ/OQ验证方案的编制方法相同：
量、频次等
性能确认
选择检验方法
• 对于每一个样品，要确保有测试该样品
合适的分析方法
• 如果工艺过程中的分析测试尚不充分，
不能适得我们了解工艺参数差异所产生
的影响，则必须进行补充测试
性能确认
取样方法和检验方法的验证
• 确认分析方法验证文件，确保所选择的
分析方法均有文件化的验证报告
• 要保证检验人员经过资格确认合格并经
1. 概述：
土霉素300mg片剂系新星制药公司生产的老产品。该产品自92年投入生产以来未 进行过生产工艺验证。由于新的生产设备的引入及工艺参数的变化，现在按照新的 工艺生产同时进行生产工艺验证。 该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行了验证。
2. 验证方法及批次：
3. 验证项目与内容：
按照同时进行验证的方法进行3批次。