生物等效性研究及其评价方法

生物等效性研究及其评价方法

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。

当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。

■新的生物等效性参数

生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。

美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。

考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。

■代谢物在生物等效性评价中的重要性

测定母体药物是评价生物等效性的首选方法，但鉴于药物在代谢方面存在着基因多态性，因而除测定母体药物外，同时测定对疗效和毒性起重要作用的代谢物，在生物等效性决策中有重要参考价值，可增加代谢物的生物等效性特征参数，以降低患者替换使用药物的风险。

但目前是否需要在生物等效性评估中包括代谢物资料问题，还没有一致的意见和相关的指南。其主要原因：对于多数药物来说，代谢物或安全性方面的作用尚不清楚；在评估中，如果母体药物及代谢物的药动学资料两者其中之一不符合统计要求，则很难进行生物等效决策；由于药物在体内代谢过程的复杂性，难以提出一个统一原则。但国外学者认为，对于无首过效应、药代动力学呈线性的药物，可用代谢物浓度进行生物等效性评价；对于有首过效应、药代动力学为非线性的药物，当缺乏药物吸收及首过效应的相关资料时，宜采用以母体药物和代谢物的cmax共同决定生物等效性评价结果的方法。对此两位报告者也认为，根据对药物在体内代谢情况的了解及代谢物在疗效和安全性方面的作用，特别是在药物代谢过程中形成有毒性代谢物的情况下，在评估中应考虑代谢物。

■剂型、药物性质对生物等效性评价的影响

缓控释制剂的生物等效性评价。早在20世纪80年代fda就推荐了schuirmann的双向

单侧检验法。它是在多剂量给药后，以测定血药浓度达稳态后的cmax、tmax、auc及相对生物利用度（fr）等反映吸收程度和吸收速度的参数为指标，同时要求稳态时血药浓度的波动程度要小，平均血药浓度均需落在药物的治疗窗内。由于缓控释制剂体内代谢的特性，除比较两制剂cmax、tmax、auc等药动学参数外，实验中还应比较两种制剂的c－t曲线的形状、平均驻留时间（mrt）以及治疗窗内的时间，以获得客观的评价结果。因国内进行的生物等效性研究多数是针对缓控释制剂，所以它日益受到人们的重视。

立体异构药物的生物等效性评价。在目前临床使用的药物中，超过1/4以上的药物为手性药物，而多数药物以外消旋体的形式给药，因此使用常规的非立体专属性方法来评价生物等效性，难以保证实验制剂与参比试剂等效。由于大多数手性药物都存在着药效学和药理学立体选择性，所以早在1992年生物等效性国际会议报告中，就做出了权威性声明：如果两种对映体的全身利用度和全身清除率已有资料证实无差异，可使用非立体专属性方法评价，否则，应使用立体专属性方法测定每一对映体。

高变异性药物的生物等效性评价。药代动力学资料的个体内变异大于30％者，为高变异药物。研究证明，高变异药物的实验结果很难满足生物等效性评价标准，因此在实验设计时：应采用多剂量研究，特别是对于具有非线性药动学特征的药物，可减少资料的个体内差异；利用重复测量设计来评价研究中药代动力学特征的个体内变异；采用稳定同位素研究，减少受试者人数；采用成组序贯研究，必要时可按追加受试者设计。

群体生物等效性与个体生物等效性。目前各国进行的生物等效性评价，都还是利用所谓的平均生物等效性方法，只强调实验制剂和参比制剂生物利用度的平均值，以及两种制剂在受试者群体中的平均生物利用度相等，并不能保证在每个个体受试者中都具有生物等效性。近年来，国外学者提出了参数或非参数双向单侧pitman－morgan法来检测个体生物等效性，并采用重复交叉设计实验。这样，既可独立评估个体间差异，又可在有交互影响时评价生物等效性。

随着药学事业的发展，近年来我国的生物等效性研究已有了长足的发展。然而，生物等效性研究绝非是一个简单的研究课题，它面临的一些深层次问题，不仅在我国，乃至在国际上目前均未得到解决。如药物生产各批次的一致性，不同统计设计受试者组内变异的评价，等效性推测的统计决策方法以及药物产品（制剂）的变异性评价等。因此，应注重加强生物等效性的研究，使其在新药开发和评价中发挥更大的实效作用。