除菌过滤验证介绍-MERK
(完整版)除菌过滤器的确认验证模版
除菌过滤器的验证方案验证方案会审验证方案批准：年月日一、概述1、本过滤器是筒式滤蕊过滤器，过滤器材质为优质不锈钢（316L），滤蕊材质是聚砜。
本滤器用于本公司无菌药品的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“筒式滤蕊过滤器清洁消毒规程”进行用前或用后清洗消毒。
洗好的过滤器按要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。
由于滤器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。
2、基本情况安装地点及使用单位：车间岗位。
生产商：主要技术参数：二、验证目的：确认滤芯与药液之间相互不产生不良影响，过滤器完好，除菌能力符合要求。
三、验证范围：在稀配后灌装前的药液，除菌过滤使用的0.20μm聚砜滤芯。
四、验证组织及验证人员组成通过对验证人员的培训，明确验证的目的和验证的程序和项目，确保验证数据的可靠性。
五、验证的内容及可接受的标准：1 起泡点试验1.1 目的确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。
1.2 实验用材料、介质和器具无油无菌压缩空气、压力表、注射用水。
1.3 方法将已清洁和灭菌的除菌过滤器装上待测滤蕊，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。
当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤蕊的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤蕊的实际孔径。
1.4 判断标准待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值：1.5.实验结果2 过滤器溶出物试验2.1 实验目的检查除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，核实过滤器在使用过程中是否向注射用水或被过滤液体中释放化学物质。
2.2 实验方法先用注射用水冲洗已装滤蕊的完整过滤器，并将过滤器内灌满注射用水，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，20min），然后取出过滤器中水样，按《中国药典》（二部）所载注射用水检查项目中易氧化物的检验内容进行易氧化物检验，并对此注射用水进行热原试验和急性毒性试验。
除菌过滤器验证方案
除菌过滤器验证方案一、背景介绍随着健康意识的提高，人们对于居住环境的清洁与卫生要求也日益提高。
为了提供更干净、更健康的室内空气，除菌过滤器的应用逐渐成为一种趋势。
为了确保除菌过滤器的有效性和可靠性，本文将分享一套验证方案，以确保其工作效果符合相关标准和要求。
二、验证目标我们的验证方案旨在验证除菌过滤器在实际使用条件下的过滤效果，具体目标如下：1. 测定除菌过滤器对细菌、病毒、灰尘等有害物质的过滤效率；2. 测定除菌过滤器使用寿命内的持续性能稳定性；3. 确保除菌过滤器的设计和材料符合相关标准和要求。
三、验证方法1. 样品准备从供应商处获取足够数量的除菌过滤器样品。
确保样品的来源可靠，符合相关标准和规定。
2. 过滤效率测试通过实验室测试，测定除菌过滤器对各种细菌、病毒和灰尘颗粒的过滤效率。
测试过程包括以下步骤：a) 准备标准菌种和病毒悬浮液，确保其浓度和纯度满足要求；b) 设置合适的试验设备，模拟真实使用条件；c) 将待测试的除菌过滤器安装到试验设备中，并按照操作说明进行正常运行；d) 通过取样分析等方法，定期监测除菌过滤器对有害物质的过滤效率，并记录测试结果。
3. 持续性能稳定性测试为了确保除菌过滤器在使用寿命期间能够持续保持效果稳定，需要进行持续性能稳定性测试。
测试过程如下：a) 设置实验条件，模拟除菌过滤器在实际使用环境中的工作情况；b) 运行除菌过滤器，并定期监测其运行状态、过滤效果等参数；c) 对于运行中出现的异常情况，及时记录并分析原因；d) 根据测试结果，判断除菌过滤器的持续性能稳定性是否符合要求。
4. 设计与材料审核除菌过滤器的设计和材料对其最终效果至关重要。
通过对设计图纸和材料报告的审核，确保除菌过滤器的设计和材料符合相关的标准和要求。
四、验证结果与分析根据上述验证方法，我们获得了有关除菌过滤器过滤效率、持续性能稳定性以及设计与材料的验证结果。
通过对数据的分析和比较，我们可以得出以下结论：1. 除菌过滤器在经过实验室测试后，对有害物质的过滤效率达到了要求，并能够有效去除细菌、病毒和灰尘等污染物；2. 持续性能稳定性测试结果表明，除菌过滤器在使用寿命期间能够持续保持高效的过滤效果，工作稳定可靠；3. 设计与材料的审核结果显示，除菌过滤器的设计与材料符合相关标准和要求，能够满足用户的需求。
除菌过滤器验证方案
除菌过滤器验证方案1. 简介本文档旨在提供一种用于验证除菌过滤器性能的方案。
除菌过滤器是用于去除或杀灭空气中的细菌、病毒和其他微生物的装置。
为了确保除菌过滤器能够有效地进行过滤和杀菌，并到达预期的除菌效果，验证方案是必不可少的。
2. 验证目的本验证方案的主要目的是评估除菌过滤器在不同工作条件下的除菌效能。
验证的结果可以用于提供性能保证，并作为产品的技术指标。
验证方案还可以帮助优化除菌过滤器的设计和制造过程。
3. 验证步骤3.1 准备工作在开始验证之前，需要准备以下材料和设备：•除菌过滤器样品•不同细菌和病毒的培养基和培养物•显微镜和显微摄像设备•培养皿、烧杯、试管等实验器具•验证记录表格3.2 实验步骤1.收集所需细菌和病毒的培养物，并按照要求培养和增殖。
2.将除菌过滤器样品准备好，确保其处于正常工作状态。
3.将培养物注入培养皿中，并将除菌过滤器样品安装在培养皿上方。
4.将培养皿放置在恰当的温度和湿度下，让空气通过过滤器。
5.收集通过过滤器的空气样本，并在培养基上进行培养。
6.根据培养的结果，观察和计数样品中的细菌和病毒数量。
7.将实验结果记录在验证记录表格中，并进行数据分析和比拟。
8.根据验证结果，评估除菌过滤器的性能和除菌效能。
3.3 数据分析根据实验结果和验证记录，可以进行以下数据分析和比拟：•统计不同工作条件下细菌和病毒的数量和种类。
•比拟不同样品之间细菌和病毒的去除率。
•分析不同工作条件对除菌效果的影响。
4. 结论与建议根据验证结果和数据分析，可以得出以下结论和建议：•除菌过滤器在正常工作条件下表现出良好的除菌效果。
•除菌过滤器对不同种类的细菌和病毒都具有一定的去除率。
•不同工作条件对除菌效果有一定的影响，可以根据具体应用场景进行优化设计。
需要注意的是，本验证方案仅为一种例如，具体的验证步骤和数据分析方法可能需要根据实际情况做出调整和修改。
以上是针对除菌过滤器验证方案的根本介绍和步骤说明。
过滤除菌原理与验证
过滤除菌原理与验证随着社会的不断发展，人们对健康的重视程度也越来越高。
尤其是在当前全球疫情的冲击下，人们对于过滤除菌技术的需求更是日益迫切。
过滤除菌技术是一种通过物理或化学的方法去除空气、水或其他介质中的细菌、病毒等微生物的技术手段。
本文将以过滤除菌原理与验证为主题，对其进行详细的阐述。
过滤除菌技术的原理主要有两种，一种是物理过滤，另一种是化学过滤。
物理过滤是通过过滤介质的孔隙结构和其他物理特性，将微生物从介质中过滤出去的过程。
常见的物理过滤介质有纸质过滤膜、滤芯、滤网等。
这些过滤介质通常具有一定的孔隙结构，能够阻拦微生物的通过，从而实现过滤除菌的效果。
物理过滤的优点是过程简单、易于操作，能够迅速去除大部分细菌和病毒，但也有容易堵塞、不耐高温、无法去除毒物等缺点。
化学过滤是通过化学物质对微生物进行杀灭或抑制其生长的过程。
常见的化学过滤物质有消毒剂、杀菌剂、抗菌剂等。
这些化学物质能够与微生物细胞壁或细胞膜产生相互作用，破坏其结构和功能，从而起到杀灭或抑制微生物的作用。
化学过滤的优点是能够杀灭或抑制微生物的生长，通常能够去除更小尺寸的细菌和病毒，但也有对人体健康可能产生不良影响、容易产生副产物等缺点。
对于过滤除菌技术的验证，常见的方法有实验室验证和现场验证两种。
实验室验证是指将过滤除菌技术应用到实验室环境中，通过一系列科学实验来评估其除菌效果和安全性。
实验室验证通常包括确定适用范围、测定除菌效率、评估副产物产生、检测残留微生物等步骤。
通过实验室验证，可以初步确定过滤除菌技术的实际应用效果。
现场验证是指将过滤除菌技术应用到实际场景中，通过现场试验来验证其除菌效果和适用性。
现场验证通常包括设备调试、现场实验、效果检测等步骤。
通过现场验证，可以进一步验证和完善过滤除菌技术的性能和效果，并进行必要的调整和优化。
总之，过滤除菌技术是一种通过物理或化学的方法去除空气、水或其他介质中的细菌、病毒等微生物的技术手段。
除菌过滤验证
▪ Brevundimonas diminuta (ATCC 19146)缺陷假单胞菌，或 其它代表“最恶劣”状况的微生物种群
▪ 严格控制的培养条件 (美国实验材料协会ASTM F838-05规范) ▪ 合适微生物尺寸 (B. diminuta 0.3 x 0.8 µm) ▪ 微生物个体独立分散
▪ 证明可穿透0.45 µm 对照过滤器 ▪ 模拟“最恶劣”工艺条件 ▪ 挑战量 1 x 107 cfu/cm2 ▪ 对滤液进行全流体无菌检测
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验证实验：化学兼容性
“当考虑化学兼容性时，重要的是应包含过滤器的全 部组成...” “完整性检测是和细菌挑战试验关联的物理测试方法，是一
种兼容性测试的方法”
PDA TR26 Sterilizing Filtration of Liquids, 2008
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除菌过滤工艺验证
除菌过滤工艺验证是一种用于确认过滤系统能够有效去除微生物的方法。
以下是一般的除菌过滤工艺验证的步骤：
设计验证方案：确定验证的目标、范围和计划。
考虑到产品的特性、要求和过滤系统的配置，制定验证方案。
准备验证样本：准备含有代表性微生物的验证样本。
可以使用经过标准化的微生物悬浮液或特定的微生物株系。
确保验证样本中微生物的浓度和存活率符合要求。
进行验证试验：将验证样本通过待验证的过滤系统进行过滤。
注意在试验过程中遵循严格的操作规程和规范，确保验证过程的准确性和可重复性。
收集样本和分析：收集通过过滤系统后的样本，并将样本送往实验室进行微生物分析。
通过分析验证样本中的微生物数量和存活率，评估过滤系统的除菌效果。
数据分析和结果评估：对验证试验的数据进行分析和解释，评估过滤系统的除菌效果。
与事先设定的标准或要求进行比较，确定是否符合要求。
编写验证报告：根据验证结果编写验证报告，详细记录验证方案、试验过程、数据分析和结论。
验证报告应清晰地说明过滤系统的除菌效果以及是否达到预期要求。
需要注意的是，除菌过滤工艺验证的具体方法和要求可能因不同的行业、产品和标准而有所不同。
在进行验证之前，应仔细研究适用的法规、行业指南和标准，并遵循相关的操作规程和规定。
此外，验证应由专业人员进行或在专业指导下进行，以确保验证过程的可靠性和有效性。
方志正除菌过滤器验证慨述
温度和接触时间决定；应选择实际工艺的成品过滤器； 供应商提供的数据为研究起点；该研究目的是考察工 艺条件下除菌过滤器的截留效能是否发生改变。
吸附作用：可产生吸附作用的过滤器材料包括滤膜 、
硬件、和支撑材料；流速、产品浓度、接触时间、防 腐剂浓度、温度和pH登科影响吸附作用；在工艺开发 时可小规模进行，在大规模上确认。
滤器在该工艺条件下跟药液完全兼容； 过滤器能通过完整性检测，但有明显软化或变形，为部分兼容， 应严格控制使用条件： 过滤器不能通过完整性检测，或有明显的物理损伤，则为不兼 容。
4. 2 过滤器的清洁度
应考虑从过滤器、过滤器硬件、过滤器安装和使用过
程引入的颗粒物污染。通过滤处液检察检测过滤器的 生产过程，过滤器生产商对每批过滤器均应当检测；
调查范围为溶出物、析出物、化学兼容性和吸附作用。
该验证尽可能用真实的产品或可模拟产品的替代流体 来进行,如温度 ,时间,pH，和前处理（冲洗和灭菌）。
评估过滤器的溶出物和析出物
“溶出物”---指在苛刻条件下（如 溶剂、温度或时间）可从材 料中迁移的任何化学物质,代表了迁移至产品中物质的最大可能 “析出物”---指在正常条件下或储存时可从接触面移动到药品 溶液中的化学物质 尽可能用真实的产品或可模拟产品的替代流体来进行,如温度 , 时间,pH，和前处 理 （冲洗和灭菌）；获得抽提液后，分离、 检测、鉴别和定量方法包括不挥发物残留（NVR）和总有机碳 （TOC）检测，以及紫外—可见光谱（UV-Vis），傅立叶转换 红外光谱(FTIR)和核磁共震(NMR) 等
鉴定；
对该资料的审核和确认是使用者对供应商审计工作之
一。
5. 再验证
确认和验证不应视为一次性行为,首次确认和验证后还
除菌过滤验证—细菌截留试验课件
对行业的深远影响
提高产品质量
除菌过滤技术的广泛应用将有助于提高各行各业的产品质量和安 全性，增强消费者信心。
促进产业升级
除菌过滤技术的发展将推动相关产业的升级和转型，加速行业的技 术进步和创新。
保障人类健康
通过除菌过滤技术的不断革新和应用拓展，将为人类健康提供更加 可靠的保障，降低疾病传播的风险。
论谴责。
经验教训与改进建议
经验教训
除菌过滤验证是确保产品无菌的重要手段，企业必须充分认识到细菌截留试验的重要性，严格按照相关标准和规 范进行操作，确保试验结果的准确性和可靠性。
改进建议
企业应加强除菌过滤验证的细菌截留试验的培训和指导，提高操作人员的技能水平；同时，应不断优化试验方案 和改进设备，提高除菌效率和质量，确保产品的安全性和有效性。
根据试验数据，计算过滤器对细 菌的截留效率。
03
实际操作与结果分析
操作步骤
准备试验材料
准备试验所需的除菌过滤器、细菌培 养基、无菌水、试验管等。
02
试验设置
将除菌过滤器安装在试验管上，用无 菌水冲洗过滤器，然后加入一定量的 细菌培养基。
01
03
过滤操作
开启过滤器，使细菌培养基通过过滤 器进行过滤，收集过滤后的液体。
结果分析
分析试验数据，找出影响除菌效果 的因素，为改进过滤器提供依据。
误差分析
01
02
03
04
操作误差
在试验过程中，可能由于操作 不规范或仪器使用不当造成误
差。
环境因素误差
试验环境中的温度、湿度等变 化可能对试验结果产生影响。
测量误差
在测量液体体积、温度等参数 时，可能由于测量工具或方法
除菌过滤验证通用课件
随着消费者对产品品质要求的提高， 除菌过滤验证能够满足消费者对高品 质产品的需求，提升品牌形象。
提高产品稳定性
微生物的存在会对产品的质量、口感 和保质期产生不良影响，除菌过滤可 以有效降低这些影响，提高产品的稳 定性。
符合法规要求
满足行业标准
在食品饮料、医疗等领域，除菌 过滤验证是必须进行的操作，符
微生物种类的扩大
• 扩大微生物种类：随着研究的深入，越来越多的微生物被发现 具有潜在的致病性。因此，除菌过滤技术需要不断更新和完善， 以适应更广泛的微生物种类。这需要加强科研投入，不断探索 新的过滤技术和材料，提高过滤器的广谱性和可靠性。
THANKS
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验证数据的不准确
总结词
验证数据的不准确可能影响对过滤器性 能的评价，从而影响除菌过滤验证的结果。
VS
详细描述
验证数据的不准确可能由于多种原因导致， 如设备故障、操作失误等。为了确保数据 的准确性，应定期对设备进行维护和校准， 同时加强操作人员的培训和管理，减少人 为因素对数据准确性的影响。在数据处理 过程中，应采用合适的统计方法对数据进 行处理和分析，以确保结果的可靠性。
01
02
03
机械过滤
通过物理拦截的方式去除 气流中的细菌，如HEPA 过滤器。
静电除菌
利用静电场的作用，使细 菌带电并被吸附在电极上， 从而达到除菌效果。
紫外线除菌
利用紫外线的辐射能量破 坏细菌细胞结构，从而达 到除菌效果。
除菌过滤技术的应用领域
医疗领域
用于医院内的空气净化、 手术室和病房的空气消毒等。
除菌过滤验证通用课件
• 除菌过滤技术介绍 • 除菌过滤验证的重要性
CHAPTER 01
除菌过滤器相容性验证方案
第 1 页共7 页验证方案批准目录1 概述2 验证目的3 验证范围4 验证计划与人员职责5 验证步骤和方法6 结果分析及评价、建议和验证小结7 再验证周期1 概述：筒式除菌过滤器是冻干粉针车间生产过程中药液的除菌过滤设备，本设备采用0.22µm聚偏二氟乙烯滤芯，此折叠滤芯具有良好耐热和化学稳定性，能耐受小于或等于138℃的高压蒸汽消毒，能耐受强酸、脂肪族、醇、醛、酮、醚等多种有机、无机溶剂。
为了确保经过该滤器过滤的产品能够达到质量要求(相容性较好），建立本方案进行验证，本次验证与各品种生产（注射用骨肽、注射用血塞通各三批)同步进行。
2 验证目的通过各品种药液及注射用水在除菌过滤前后没有理化性质的改变,筒式除菌过滤器对各品种无容出物质且对药液有效成分影响较小。
3 验证范围本方案适用于我公司冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证。
4 验证计划与人员职责验证委员会；负责所有验证工作的领导和组织,负责审批验证方案和验证报告.验证小组：负责验证方案的起草、实施、组织与协调,负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
4.1 验证计划：冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证计划于2010 年 09月进行.4。
2 验证小组人员职责：4。
2。
1 组长职责:组织协调验证人员工作安排，落实验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导；负责所有数据的分析、评价。
4.2.2组员职责：班组长及操作人员：负责验证中的生产操作,对日常监控进行记录。
QA：负责验证过程的取样,对现场进行监控.设备员：负责验证过程中所有与设备有关的调试、维修工作，负责对设备运行检查工作及收集验证中设备的有关数据。
工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。
QC:负责验证过程中的各项检验,对检验结果进行分析,开据检验报告.5 验证步骤和方法：5.1 仪器仪表的校验确认5.1。
1 评价方法：检查生产过程中所有的仪器、仪表、衡器是否经校验。
5.1。
除菌过滤器验证(全)
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 10期
( 010) 68585566- 576, E m ai: l huangx @ l cde . org. cn 。
C h in e s e Jo u rn a l o f N ew D ru g s 2 01 1, 2 0 (10 )
滤器在 20 世纪 60 年代刚刚出现在市场上时 , 0 . 45 m 孔径精度的过滤器曾经被认为是 除菌级 的液 体过滤器 , 并被成功应用于注射剂的除菌过滤工艺 过程中。对这 些过 滤器, 当时 是采 用黏 质沙 雷菌 ( Serratia m arcescens ) 作为 挑战微生物, 来 进行微生 物截留验证的。但是, 在 1960 年发表的论文中, 美 国 FDA 的 F rances Bowm an 博士观察 到经 0. 45 m 过滤器 除 菌 过 滤 后 的 培养 基 , 可以 被 某 种 在 10 ~ 10 cm 挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生 [ 6] 物反复污染 。这导 致美 国 ASTM F 838 标 准 的 出台 , 该标准现 在已 经成为 确认和 验证液 体除 菌 级过滤器微生物截留效能的标准方法 , 即 1 cm 有 效过滤面积挑战水平 达到 10 CFU ( co lony form ing un it) , 挑战微生物为缺陷假单胞 菌 ( B revund i m onas di m inuta, ATCC 19146) 的过滤器。 目前市场上, 除菌过滤器通常被标示为 0 . 2 m 或者 0 . 22 m 孔径精度 , 但是 , 应当注意两点, 即 : 这 两种精度是可以 互换的, 没有 区别
[ 1]
C h in e s e Jo u rn a l o f N ew D ru g s 2 01 1, 2 0 (10 )
除菌过滤器验证方案
除菌过滤器验证方案引言除菌过滤器是一种常见的设备，用于去除空气或液体中的细菌和微生物。
在医疗、食品加工和实验室等领域，除菌过滤器的准确性和可靠性至关重要。
因此，本文将介绍一个除菌过滤器验证方案，以确保设备的性能符合预期要求。
1. 验证目标验证方案的首要目标是评估除菌过滤器的过滤效率和细菌清除能力。
以下是具体的验证目标： - 确定过滤器对特定细菌株的清除效率。
- 确定过滤器对不同颗粒大小的微生物的过滤效果。
- 评估过滤器的操作时间和工作流量。
- 确定过滤器的适用范围和使用寿命。
2. 实验设备和材料进行除菌过滤器验证实验需要以下设备和材料： - 除菌过滤器：选择合适的规格和型号，以满足所需的除菌要求。
- 细菌培养基：用于培养细菌株。
- 培养皿：用于培养细菌株。
- 移液器和标准曲线：用于测量细菌株的浓度。
- 实验室平衡：用于称量和配制培养基。
- 大气压差仪：用于测量过滤器的工作压力差。
- LAL试剂：用于检测过滤器的内毒素水平。
3. 实验步骤以下是进行除菌过滤器验证的基本步骤： 1. 准备细菌株和培养基。
2. 将细菌株接种到培养基中，并在适宜的条件下孵育。
3. 使用移液器从培养皿中取出一定量的细菌悬液，用于后续实验操作。
4. 使用实验室平衡称量一定重量的除菌过滤器。
5. 将细菌悬液传递到除菌过滤器上，并记录过滤时间和工作流量。
6. 使用大气压差仪测量过滤器的工作压力差。
7. 收集通过过滤器的悬浊液样品，用于细菌测定。
8. 使用LAL试剂检测悬浊液样品中的内毒素水平。
9. 分析和评估验证实验结果。
4. 数据分析和评估在完成实验后，对实验数据进行详细分析和评估是验证方案的重要部分。
以下是数据分析和评估的一般步骤： - 计算每个过滤器样本的细菌清除率。
- 分析细菌测定数据，比较通过过滤器的悬浊液样品和初始细菌株的浓度。
- 比较不同粒径大小细菌的过滤效果。
- 比较不同过滤时间和工作流量的影响。
除菌过滤系统验证方案及报告
1概述：注射剂生产中常用的微孔滤膜过滤器有两种：圆盘形过滤器和圆筒形过滤器，我公司生产中使用的滤器为圆筒形微孔滤膜过滤器，圆筒形过滤器滤膜的材料为聚砜，孔径分别为0.22um和0.45um，0.45um滤膜用于去除微粒，0.22um用于去除细菌。
本验证针对0.22um微孔滤膜过滤器进行除菌过滤系统去除微生物的能力确认，方案是在所有仪器经过校验，软硬件均符合GMP生产要求的基础上、在10000级HAVC系统环境下进行的。
为了保证无菌，我厂采用多级串联的方式进行除菌过滤。
无菌过滤器去除微生物的能力须用平均直径为0.3um的缺陷假单孢菌进行挑战性试验来证实。
2范围：无菌灌装制剂车间配置岗位所用的除菌过滤系统。
3目的：对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。
4职责：验证小组：负责验证方案的审批，验证数据及结果的审核，验证报告的审批，发放检验证证书。
质保部：负责起草验证方案，验证的协调工作，以保证按本验证方案规定项目顺利进行，建立设备档案。
质检科：负责取样，检验并根据检验结果填写记录，出具验证报告，报验证委员会批准，检验用仪器、仪表校正。
生产部：负责验证方案、验证报告的会审会签，配合动力设备部及指导针剂制剂车间完成有关验证工作。
设动部：参加会签验证方案、验证报告，负责设备的安装调试及仪器、仪表的校正，并做好相应记录，起草设备的使用、维护保养操作规程车间：负责配制间洁工作，安装环境符合设计要求，起草设备清洁标准操作规程，配合好动力设备部实施好各项验证工作。
5过程对本过滤系统工作的验证，主要包括以下两部分内容：滤膜气泡点试验，微生物挑战试验。
5.1滤膜完整性验证5.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。
尽管湿润可能要增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。
5.1.2试验装置试验图（见下页）压力表5.1.3滤膜完整性试验步骤装上滤筒后关闭阀1，旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器，当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；缓慢加压到0.31kg/cm2，控制30s，观察滤器的气泡处。
除菌级过滤验证
除菌级过滤器验证很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
法规要求《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1 无菌药品第九十条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。
如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22 m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。
由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
第九十一条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。
最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。
第九十三条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。
常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行软磁调查，调查结果应归入批记录。
第九十四条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。
法规的解读：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。
达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。
定义过滤器是否为除菌级，需要依据微孔滤膜的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。
除菌过滤系统验证方案及报告
1概述：注射剂生产中常用的微孔滤膜过滤器有两种：圆盘形过滤器和圆筒形过滤器，我公司生产中使用的滤器为圆筒形微孔滤膜过滤器，圆筒形过滤器滤膜的材料为聚砜，孔径分别为0.22um和0.45um，0.45um滤膜用于去除微粒，0.22um用于去除细菌。
本验证针对0.22um微孔滤膜过滤器进行除菌过滤系统去除微生物的能力确认，方案是在所有仪器经过校验，软硬件均符合GMP生产要求的基础上、在10000级HAVC系统环境下进行的。
为了保证无菌，我厂采用多级串联的方式进行除菌过滤。
无菌过滤器去除微生物的能力须用平均直径为0.3um的缺陷假单孢菌进行挑战性试验来证实。
2范围：无菌灌装制剂车间配置岗位所用的除菌过滤系统。
3目的：对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。
4职责：验证小组：负责验证方案的审批，验证数据及结果的审核，验证报告的审批，发放检验证证书。
质保部：负责起草验证方案，验证的协调工作，以保证按本验证方案规定项目顺利进行，建立设备档案。
质检科：负责取样，检验并根据检验结果填写记录，出具验证报告，报验证委员会批准，检验用仪器、仪表校正。
生产部：负责验证方案、验证报告的会审会签，配合动力设备部及指导针剂制剂车间完成有关验证工作。
设动部：参加会签验证方案、验证报告，负责设备的安装调试及仪器、仪表的校正，并做好相应记录，起草设备的使用、维护保养操作规程车间：负责配制间洁工作，安装环境符合设计要求，起草设备清洁标准操作规程，配合好动力设备部实施好各项验证工作。
5过程对本过滤系统工作的验证，主要包括以下两部分内容：滤膜气泡点试验，微生物挑战试验。
5.1滤膜完整性验证5.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。
尽管湿润可能要增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。
5.1.2试验装置试验图（见下页）压力表5.1.3滤膜完整性试验步骤装上滤筒后关闭阀1，旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器，当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；缓慢加压到0.31kg/cm2，控制30s，观察滤器的气泡处。
除菌过滤器的验证要求
除菌过滤器的验证要求细菌的去除性能FDA将除菌级过滤器定义为“当过滤器用不小于107/cm2个缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta ATTC 19146）进行过滤挑战试验时，下游滤过液被证明是无菌。
”除菌过滤器必须首先符合FDA这一要求，而且必须模拟实际生产中最恶劣的条件，即挑战到细菌堵塞过滤器（压差大于0.35MPa），这样的过滤器就是通常所说的0.2um 或0.22um除菌过滤器。
完整性测试除菌过滤器必须可以进行非破坏性完整性试验，FDA建议过滤前后都要进行，而所用完整性试验数据标准必须与过滤器破坏性试验，如细菌挑战试验相关联，并留有足够的安全系数，扩散流，起泡点，水侵入法，压力衰减试验都是FDA容许的完整性试验方法。
过滤操作条件确定保持除菌性能时，最恶劣的操作条件，即最高最低操作温度，压力，粘度，pH，离子强度等。
过滤器所有材质过滤器所用材料，如滤膜，保护罩，支撑无纺布，密封圈等需符合USP Class Ⅵ121℃塑料生物安全性试验标准。
颗粒清洁度过滤器需用注射用水冲洗后符合美国药典（United States Pharmacopeia,USP）颗粒清洁度的要求，无纤维脱落。
溶剂萃取物用有关溶剂萃取后，萃取后需符合USP关于氧化物含量的要求。
过滤器消毒批次记录必须保证易于进行工艺追踪和质量控制。
除菌过滤器的验证程序（1）确定过滤产品的目标品种确认过滤前常见细菌类型，微生物含量，颗粒含量，过滤后目标是无菌，无颗粒（或无支原体，无病毒等）（2）确定过滤产品的生产工艺及物理化学参数。
如pH，粘度，温度，表面张力，离子强度及变化范围等。
每一批次液体批量，处理时间，过滤器入口压力，过滤器出口压力等。
（3）所选过滤器的评价除菌过滤器评价项目基本上是根据过滤器供货商提供的数据（一般以验证指南Validation Guide 或产品介绍形式提供）进行，其内容包括：a.材料的安全性；b.液体中细菌挑战试验数据；c.完整性测试方法及标准值；d.消毒条件（方法，温度及时间等）；e.使用条件（最高容许压力，化学兼容性）；f.最终试验证书。
除菌过滤系统验证简述
除菌过滤系统考证方案1.概括xxxxx注射剂是我企业生产近 4年上市品种，也是药典品种，是用于 xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体系剂。
该产品的特色是药效明确，药性稳固、安全。
确认除菌过滤 0.22 μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，所以在该产品－6的整体工艺设计上采纳微生物残余概率百万分之一（ SAL＝10 ），并采纳105℃、30分钟灭菌方式，使最后产品切合质量要求。
原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品附图（一）为此，考证小组对所用的 0.22 μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了考证，以保证按本工艺流程生产出来的产品质量稳固、安全有效。
2.考证目的除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。
这套系统自己的合理性对产质量量保证也有重要影响。
所以，我们经过对该系统作前考证，来成立有科学依照，且有靠谱质量保证的过滤除菌系统，以保持全套工艺流程的稳固性。
3.考证范围：输液车间用于稀配岗位所用的0.22 μｍ除菌过滤系统。
4.考证部门职责：考证负责部门职责1.考证方案、考证报告审批。
考证委员会2.签发考证证书。
考证办公室 1. 对考证工作实行监察。
1.负责考证工作协调。
生产部2.负责生产操作过程指导。
1.负责组织考证及工作协调 .质量部 2. 负责考证操作过程指导。
3.负责考证数据采集。
1.负责草拟考证方案。
考证小组 2. 负责按考证计划实行。
3.负责考证取样、查验。
5.采纳的文件5.1 《中国药典》 2005 年版二部 68 页5.2 药品生产质量管理规范（1998 年订正）5.3 药品生产考证指南（ 2003）5.4 无菌制剂质量风险控制考证5.5 标准操作程序5.6 取样标准工作程序5.7 查验标准操作程序6.考证需用的硬件、软件6.1 硬件6.1.1 过滤系统设施及组件过滤系统组件及设施的组成：序号名称功能15μｍ钛棒过滤作为预过滤脱炭、截留大的颗粒20.22 μｍ聚醚砜筒式滤芯除菌过滤3圆筒式滤器（带压力表）滤芯支持物4格兰富泵输送药液5不锈钢连结收路协助快接件管路连结6.1.2 计量仪器一览表计量仪器型号数目流量计1个压力表2块温度计1支液相色谱仪1台除菌过滤系统考证方案工艺考证内容及可接受标准数量24支1支1台1台若干件校订时间2007年 7月 4日2007年 7月 4日2007年 7月 4日2007年 7月 4日序号考证内容可接受标准172微生物挑战性实验菌量10 个/ ㎝过滤面积2除菌过滤后液体带菌量无菌3活性成份含量变化状况过滤后有效成份≥ 99.99 %过滤前有效成份4澄明度无异物5完好性、滤芯起泡点压力（临界压力）≥ 0.31 Mpa（25℃）7.考证过程对本过滤系统工作的考证，在内容上，主要包含以下三部分内容：a.对微生物的截留考证。
除菌过滤验证的背景
除菌过滤验证的背景【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。
在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。
这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。
11 Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同软磁材料生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。
因而，需要用微生物截留能力来定义除菌过滤器。
通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每cm2有效过滤面积可以截留107 CFU（colony forming unit, 集落/菌落形成单位）的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta, ATCC 19146）的过滤器。
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•如果有，可以事先添加使吸附位点饱和的成分，补偿吸 附造成的损失
•对于饱和点以上的多余那部分料也可以抛弃或将他们返 回到储罐中再处理（如果稀释不影响工艺）
Binding Study
100 R e c o % v e r y 80 60 40 20 0 Filtrate Volume
影响吸附的因素
• 离子键，范德华力，疏水键 • 滤膜面积，过滤流量，产品浓度，离子强度，温度
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四） 过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤 器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结 果应当归入批记录。
新版GMP 认证现场检查缺陷项举例
缺陷1：小容量注射剂设计的稀配到灌装无菌管路上的除菌过滤器两侧的压力未进行监控 缺陷2：药液终端过滤验证中没有规定一定量药液过滤所需时间和过滤器两侧压力，使之 在实际生产中无相应的控制参数来保证药液过滤效果。
法规期望总结
选用良好质量和安全性的药品接触材料
在模拟溶剂和最差条件下得到可提取物信息
进行风险评估
必要时进行浸出物实验
进行风险评估
Threshold of Toxicological Concern(TTC) 毒理学关注阈值
•最早来源于FDA食品包装材料的安全评估 •目的是建立人体暴露阈值，低于该阈值，则对人体健康造成危险的可能性 非常小。
过滤工艺相关法规及验证解析
默克密理博验证实验室 邮箱：accesschina@
议题
1
过滤相关的法规要求
2
检查缺陷及解决方案
3
如何进行过滤器验证
世界各国ＧＭＰ法规要求进行过滤器验证
US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美国GMP
Appropriate written procedures…shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process 必须建立和跟进相应的证明性文件….,，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证文件。
•可提取物文件或测试中最差条件下的数据与法规机构制定的TTC进行比较， 对于基因毒性化合物，为1.5 µg/天（对于OINDP/口腔吸入或鼻腔给药产 品，为0.15 µg/天）。
毒理学关注阈值：TTC(Threshold of Toxicological Concern), 其阈值标准出自： EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), “Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities”, 2006
FDA, “Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches”, Draft Guidance, 2008
可提取物如何进行风险评估？
可提取物和浸出物检测的基本介绍
Extractable (可提取物)和 Leachable (浸出物) 定义和差别 Extractables 可提取物
• 是指通过使用模拟的或更加苛刻的作用力（例如， 溶剂、温度或时间）可能会从接触表面萃取的的化 学成分。 • 在模拟溶剂和“最差”条件下确定。 •确定过滤器预先冲洗体积 •确定过滤器能否过滤小体积产品（无法冲淡或稀释 可提取物） •可直接灌装
Product Specific Bubble Point Product Specific Diffusion testing
产品起泡点或产品扩散流测试
产品泡点标准
最好在滤器使用前检测完整性
使用推荐的液体润湿滤器（具有相应的起泡点标准，然后检测过 滤器完整性。 过滤后必须检测完整性。 如果过滤后直接检测产品润湿的泡点，就需要产品泡点标准。 确定产品/水起泡点比值。 用这个比值建立产品泡点标准。
内部研究 公开的科学文献 权威法规机构数据库 (e.g. Echa) 指南 (e.g. ICH)
吸附研究
Adsorption Studies
吸附研究
当产品中的成分浓度很关键时，执行吸附验证试验。 步骤 作小样试验 收集首先过滤出来的流体 过滤器使用者对料液中的成分进行分析 由滤器使用者判断滤器对料液有无吸附饱和点
EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 欧盟GMP 无菌药品附录
All sterilization processes should be validated. 所有除菌工艺必须进行验证。
Australian TGA GMP 澳大利亚 TGA GMP
Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated. 除菌级的过滤工艺应该验证。
第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因 与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每 一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应
当经过验证。
目的：测试产品的起泡点比率。
三个批号的膜片，推荐用三个批号产品。分别 检测水润湿起泡点/产品润湿起泡点
在过滤前进行泡点测试，可以检测过滤器是
否泄漏、是否充分润湿及正确安装。
阈值浓度（g/人/天）
致癌性物质 基因毒性物质 有机磷酸酯 Cramer Class III 0.15 1.5 18 90
Cramer Class II
Cramer Class I
540
1800
基于单个化合物安全评估
由注册的毒理学专家提供报告，通过数据库或毒理学数据计算进行评估
单个化合物的每日允许暴露量(PDE)
过滤温度下进行。”
PDA® Technical report N°26, 2008
验证内容： 将过滤器与料液完全接触，接触时间不短于生产时间 1、有无可见的变化（变色、膨胀、脱落）
2、水流速变化
3、滤膜重量变化 4、产品起泡点变化 所有变化小于相关标准证明过滤器与料液是兼容的。
13
Extractables and Leachables
Health Canada GMP 加拿大GMP
Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process. 每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件。
中国新版GMP附录1
Performance of filters shall be validated in a product-specific manner under specific process
过滤器验证需要针对特定的工艺和特定的产品
FDA483和警告信关于过滤器验证摘要
Each filter / filtration system must be validated on a case by case basis 需要针对不同品种对每个过滤器进行相验/浸出物实验 Extractables /Leachables testing • 吸附试验 Adsorption testing • 安全性评估 Full toxic risk assessment
既定工艺参数下过 滤器细菌截留性能
• 细菌截留试验 Bacterial retention testing
Please review the filter extractable and compatibility studies for the [buffers without sterility claims] used in these operations. 对于非无菌的缓冲液也需要考虑相关可提取物和兼容性研究
认识我们使用的过滤器
10
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Compatibility Testing 化学兼容性测试
滤芯兼容性实验
目标 -确定所有滤芯材质是否和药液兼容 -避免可能的滤芯损坏 -避免药液的污染
“Chemical compatibility testing should encompass the entire device and depends on the fluid, filtration temperature, and contact time.” PDA® Technical report N°26, 2008 “兼容性实验需要使用整个滤芯 并和药液接触一定时间在一定的
可提取物日暴露量(mg/天) = 可提取物水平(mg/每根) x 过滤器数量÷ 最小批量 (L) x 最大日剂量(mL/天) 最差条件下可提取物的量 =10 mg/每根过滤器 过滤器数量 = 2 最小批量 = 100 L 最大日剂量 = 1 mL/天 日暴露量(mg/天) = 10 (mg/每过滤器) x 2 ÷ 100 (L) x 1 (mL/天) = 0.2 mg/天
Requirements expanding from final filters to prefilters, TFF devices and disposables 不只终端过滤器需要相关验证，预过滤器和超滤系统和一次性产品也需要验证