妊娠期急性脂肪肝发病机制的多因素性

倍，OR 值为 12.3。 值得注意的是，胎儿短链和中链脂 肪酸缺陷对母亲肝脏疾病的发展也有明显影响。 研 究同时提出今后应探讨所有胎儿脂肪酸氧化缺陷的 病理生理及其对母亲肝脏疾病的意义。
既往多关注胎儿的脂肪酸代谢障碍， 较少研究 母亲的脂肪 酸代谢障碍 导 致 的 疾 病 。 Santos 等 ［7］报 道，英国 1 例脂肪肝患者，在剖宫产后取脐带血检查 发 现 极 高 浓 度 的 肉 碱 氯 化 物 ［ 为 2.3 mmol/L （ 参 考 值＜ 0.1 mmol/L）］，提 示 有 脂 肪 酸 代 谢 异 常 ，但 胎 儿 的肉毒碱检查为正常。 进一步检测发现，母亲尿中增 高的代谢有机酸和血中增高的肉碱氯化物， 诊断为 MCAD 缺乏， 即 β 氧化循环的第 1 个限速步骤酶障 碍而导致线粒功能障碍。 基因分析发现，患者出现了 基因突变，为纯合子的 C985A>G（K329E），推断该病 不能排除 MCAD 缺乏的可能性。
二、 脂肪酸氧化功能障碍的其他影响因素 Browning 等［6］的病例－对 照研究选取 50 例确定 脂 肪 酸 氧 化 缺 陷 的 婴 儿 （病 例 组 ）， 每 例 对 应 收 集 匹 配的 25 例婴儿做为对照组（共 1 250 例），评估其母 亲 妊 娠 后 肝 脏 疾 病 的 表 现 （ 包 括 AFLP，HELLP， HELLP 并发子痫前期）。 条件性 Logistic 回归模型分 析显示，病例组母亲肝脏疾病的发病率 16%，而对照 组无脂肪酸氧化缺陷胎儿的母亲肝脏疾病发病率是 0.88%，OR 值为 20.4，提示脂肪酸氧化缺陷为妊娠肝 脏疾病发生的危险因素。 研究显示所有类型的脂肪 酸氧化缺陷都存在着使母亲发展为肝脏疾病的高风 险 ， 病 例 组 长 链 脂 肪 酸 缺 陷 （LCAD） 母 亲 发 病 率 比 对 照组高 50 倍，OR 值为 50。 实验组短链和中链脂肪 酸缺陷（SCAD/MCAD）母亲的发病率是 对照组的 12
作者单位：530021 南宁，广西医科大学第一附属医院产科
成的大量长链脂肪酸不能氧化。 脂肪酸 β 氧化是大 多数细胞的能量来源， 中链脂酰辅酶 A 脱氢酶 （medium-chain acyl-CoA dehydrogenase，MCAD）和 长 链脂酰辅酶 A 脱氢酶 （long-chain acyl-CoA dehydrogenase，LCAD） 分 别是 β 氧 化 循 环 的 第 1 个 和 第 3 个限速步骤， 如果缺乏就会导致中链和长链脂肪酸 聚集。 代谢产物堆积在母体内，对肝脏产生高毒性， 并由于妊娠期脂肪酸代谢利用降低而加重毒性。 胎 盘本身也会产生过量脂肪酸使母体游离的脂肪酸进 一步升高。
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国际妇产科学杂志 2010 年 10 月第 37 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2010，Vol. 37，No. 5
女婴 7 个月出现严重低血糖症状，检测发现 LCHAD 缺乏，再次检测发现患者及其丈夫均有 1528G>C 缺 失的基因突变。 Maitra 等［2］对 3 例 LCHAD 缺乏的婴 儿进行检测，发现 G1528C 变异的纯合子 2 例，复合 杂合子 1 例，3 例婴儿的母亲在妊娠期均发生 AFLP 或 溶血、肝酶升 高、血小板减 少综合征 （HELLP），并 且这 3 例婴儿 G1528C 变异均是由母体遗传。 Blish 等［3］报道 1 例患者妊娠 36 周剖宫产后因肝损害死亡， 检测母体及男婴线粒体功能蛋白 （MTP， 包括 LCHAD） α 亚单位突变情况， 母亲在编码 MTP 的 LCHAD 基 因区域出现第 11 外显子（CIO72A，Q322K）的异常的 杂合性突变， 而男婴基因组完全正常， 提示母体 LCHAD 基因突变可能导致 AFLP。 Wanders 等对 人 群 中 E474Q 基 因 的 突 变 进 行 筛 选 ， 发 现 携 带 率 为 1/200～1/150。 当然，还有其他的变异存在，但 E474Q 基因的突变占 LCHAD 缺乏患者的 65%～90%。
该病可能系先天性遗传性代谢障碍性疾病，胎 儿存在 LCHAD 缺乏，属常染色体隐性遗传性疾病， 有很大的遗传异质性，如果母体也是杂合子 LCHAD 缺乏，则危险性更高。 第 1 528 碱基对基因突变，即 G1528C 引起该病。 LCHAD 活性仅限制于线粒体功 能蛋白的 α 亚单位， 如果在 1 528 位点的 G 到C 的 片 段 （G1528C） 发 生 变 异 ， 就 会 导 致 LCHAD 缺 乏 。 Gutiérrez Junquera 等 ［1］报 道 1 例 34 周 妊 娠 妇 女 发 生 AFLP 导致胎儿死亡，随后再次妊娠产下一女婴，
【Abstract】 Acute fatty liver of pregnancy （AFLP） is a serious complication in the late stage of gestation, which has complicated clinical manifestation with onset suddenly. It has serious maternal and perinatal mortality rate. The pathogenesis is not clear until now, since previous researches indicate that its outbreak mainly link to fatty acid oxidation deficiency （FAOD）. Recent years researches express its etiology not only relate with long-chain 3 hydroxyacylCOA dehydrogenase （LCHAD）, but also with integrated factors like shortage of short or medium -chain acyl -CoA dehydrogenase, variable or imperfect gene part of the mother and fetus, the accumulation of toxic caused by oxidative stress, the microbial infection including the germ helicoids and virus, hormone shift, the body mass index （BMI） and nutritional conditions change etc. All the various factors can relate and affect each other and present many different natures.
【Key words】 Pregnancy complications; Fatty liver; Lipid metabolism; Pre-eclampsia; Acute disease （J Int Obstet Gynecol， 2010, 37：333-335）
妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy， AFLP） 是造成妊娠急性肝功能衰竭的原因之一，发 病率为 1/1 万～1/1.5 万，起病急骤，病情凶险。其主要 特点是肝细胞脂肪微粒浸润， 肝细胞在短时间内大 量快速脂肪变性。 以进行性黄疸、凝血功能障碍和肝 功能的急剧衰竭为主要临床特点， 同时伴有急性大 脑、肾脏、胰腺等多系统多器官功能衰竭，孕产妇及 围生儿的病死率高。 其发病原因及机制一直是围生 医学的研究热点，目前的研究主要有以下几方面。
国际妇产科学杂志 2010 年 10 月第 3ober 2010，Vol. 37，No. 5
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妊娠期急性脂肪肝发病机制的多因素性
·综 述·
曾雅畅综述 唐 卉审校
【摘 要】 妊娠期急性脂肪肝是发生于妊娠晚期的一种严重并发症，其发病原因迄今不明。 临床表现复 杂，起病急骤，病情凶险，孕产妇及围生儿病死率高。 既往研究表明，发病主要与胎儿线粒体脂肪酸代谢障碍 （FAOD）有关。 近年研究发现，除与长链 3-羟基辅酶 A 脱氢酶（LCHAD）缺乏有关外，与中短链脂肪酸缺乏、母 亲或胎儿各类基因片段的变异缺失、氧化应激反应导致毒物堆积、病毒细菌螺旋体等微生物感染、激素水平 和体质量指数改变等多种因素相关，呈多因素异质性。
参与脂肪酸氧化代谢的其他酶， 如 β 氧化酶及 肉 毒 碱 棕 榈 酰 基 转 移 酶 的 缺 乏 也 与 该 病 有 关 ［8］。 LCAD 激活后在肉毒碱依赖的激酶协同作用下转移 到线粒体基质内。 肉毒碱依赖的转运系统由肉毒碱 棕 榈 酰 转 移 酶 （CPT1）、 肉 毒 碱-乙 酰 肉 碱 移 位 酶 （CACT）和 CPT2 组成。 其中，CPT1 在脂肪酸的利用 中起重要的调控作用，是决定长链脂酰辅酶 A 转入 线粒体的限速步骤。 Moczulski 等［9］报道，脂肪酸在细 胞中有多种脂肪酸氧化降解反应，最熟悉的 β-氧化 发生在线粒体的间质中，其负责直链脂肪酸的降解。 β-脂肪酸 的氧化包含 至少 25 种酶 和特殊的传 递蛋 白，其中 18 种的缺乏能引起人类的疾病。 已证实， β 氧化失调能 引起约 1%～3%不明 原因的婴儿 突然死 亡 （SID）、AFLP 和 HELLP，均 造 成 较 高 的 新 生 儿 及 母亲的患病率和病死率，这与胎儿 β-脂肪酸的氧化 缺乏有关。 该项研究发现， β 氧化酶的缺乏， 即 VLCAD， LCHAD， MCAD 及甲基丙二酰辅酶 A 羧基转移酶 （MCKAT）， 中/短 链 3-羟 基 乙 酰 基 辅酶A 脱 氢 酶 （M/ SCHAD），SCAD 和 TCPI 酶 的 缺 乏 以 及 CPT1 的 CPT2 肉毒碱循环的障碍均与该类疾病相关。
线粒体脂肪酸氧化过程中的酶缺陷 一、 长链 3-羟基辅酶 A 脱氢酶缺乏 早在 1991 年 Schoeman 等就报道长链 3-羟基辅 酶 A 脱 氢 酶 （long -chain 3 hydroxyacyl -coenzyme A dehydrogenase ，LCHAD）缺 乏 导 致 胎 儿 线 粒 体 脂 肪 酸 氧化功能障碍（mitochondrial fatty acid oxidation disorders，MFAOD），与 AFLP 具有相关性。 随后的报道 也均证实，LCHAD 缺乏的胎儿，其母亲妊娠期 AFLP 发病率为 15%～25%。 胎儿由于缺乏 LCHAD 而使生