第十六章制剂新技术
药剂学第16章药物制剂新技术
三、制备方法
¾ 熔融法：药物＋载体→加热熔融→剧烈搅拌→骤冷成固体 →固化→变脆碎。 ¾ 溶剂法：药物+载体→共溶于有机溶剂→蒸发→同时析 出。 ¾ 溶剂-熔融法：药物溶于溶剂→加至熔融载体→骤冷固化 (适用液体药物，所占固体分散体的量应<10%)。 ¾ 溶剂-干燥法：药物+载体→共溶于溶剂→喷雾/冷冻干燥。 ¾ 研磨法：药物+载体→强力研磨→H-键结合，适用于小剂 量药物。
羟丙基环糊精
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三、常用包合技术
¾ 重结晶或共沉淀：将CYD配成饱和液+客分子(1:1) →搅拌30min→客分子被包合→定量析出→过滤→ 适当溶剂洗涤→干燥。 ¾ 研磨法：CYD+2-5倍水混合→研匀+客分子药物→ 研磨成糊状→低温干燥。 ¾ 超声波法：CYD-饱和水溶液+客分子药物→混合→ 超声振荡→析出沉淀→分离→洗涤→干燥。 ¾ 冷冻干燥法：β-CYD+盐酸异丙嗪(1:1) →形成包合 物→搅拌30min→冻干→CHCl3洗涤未包合分子→ 干燥即得。 ¾ 喷雾干燥法：适合于遇热性质稳定的疏水性药物， 受热时间短、产率高。 8
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固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
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二、常用载体材料
1 水溶性载体 ¾ 聚乙二醇类(PEG)：具有良好的水溶性、毒性小、性 质稳定。 ¾ 聚维酮类(PVP)：易溶于水和多种有机溶剂，热稳定 性好，可增加粘度抑制药物晶核的形成与生长。 ¾ 表面活性剂：泊洛沙姆188、PluronicF68，含聚氧 乙烯基，载药量大，可明显增加药物的溶出。 ¾ 有机酸：常用枸椽酸、酒石酸、胆酸、琥珀酸等。 ¾ 糖类与醇类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖和甘露醇、 山梨醇等，水溶性好，常与PEG联用。
制剂新技术
第十六章制剂新技术制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。
内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节包合物包合物（inclusion compound）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊（molecule capsule）。
包合物可使药物溶解度增大，稳定性提高；将液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用；调节释药速率，提高药物的生物利用度等。
一、包合物的形成制剂中最常见的主分子物质为环糊精（cyclodextrin，CYD）及其衍生物。
环糊精系淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性白色结晶状粉末。
CYD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸；对碱、热和机械作用都相当稳定。
CYD与某些有机溶剂能形成复合物而沉淀，可以利用各种CYD在溶剂中溶解度不同而进行分离环糊精衍生物。
常见的环糊精是由6、7、8个葡萄糖分子、通过α-1，4苷键连接而成的环状化合物，分别称之为α-CYD、β-CYD和γ-CYD。
其中以β-CYD 的空洞大小为适中，因此最为常用。
CYD的立体结构是上窄下宽两端开口环状中空圆筒形状，空洞外部分和入口处为椅式构象的葡萄糖分子上的伯醇羟基，具有亲水性，空洞内部由碳—氢键和醚键构成，呈疏水性，故具有某些特殊性质，能与一些小分子药物形成包合物（见图11-1）。
药物与CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。
大多数CYD与药物可以达到摩尔比1∶1包合。
无机药物大多不宜用CYD包合，分子量在100～400之间的有机药物则宜用CYD包合。
第十六章固体分散体
*固体分散体（solid dispersion）系指药 物以分子、胶态、微晶或无定形等状态 均匀分散在某一固态载体物质中所形成 的分散体系。将药物制成固体分散体所
采用的制剂技术称为固体分散技术。
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• 固体分散体为中间产物，可以根据需要进
一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以
及注射剂等。
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※固体分散体特点
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（二）难溶性载体材料 1．纤维素类
常用的如乙基纤维素（EC），无毒， 无药理活性,是 一理想的不溶性载体材料。 EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有 机溶剂。 固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用 溶剂分散法制备。广泛应用于缓释固体分 散体。
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EC为载体的固体分散体中释药速 率属扩散控制，EC的粘度和用量均影 响释药速率，尤其是EC用量对释药速 率有更大影响。 在EC为载体的固体分散体中加入 HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致 孔剂可以调节释药速率，获得更理想 的释药效果。
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例：硝苯地平用poloxamer188，288，
407熔融法制成的固体分散体，
poloxamer188溶出最快。
此外，聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯 （CP）也属于此类载体。
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4．有机酸类
此类载体材料的分子量较小，易
溶于水而不溶于有机溶剂。
常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、
胆酸、去氧胆酸等。
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• 利用性质不同的载体使药物高度分散 以达到不同要求的用药目的（速释、 缓释、肠溶）；其次是利用载体的包 蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；
掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液
体药物固体化等。
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• 固体分散体概念最早由Sekiguchi（1961 年）等人提出，并以尿素为载体，制备 了磺胺噻唑固体分散物，口服该制剂， 其吸收和排泄均比纯磺胺噻唑增加。 • 研究人员利用PEG，PVP等水溶性载体 材料制备难溶性药物的固体分散物，并 进一步证实了将难溶性药物制成固体分 散体是增加药物溶解度和溶解速度的有 效方法。
《制剂新技术》课件
通过制剂新技术的应用，可以更方便、高效地制备中药复方制剂 ，提高中药制剂的生产效率。
中药制剂的国际化
利用制剂新技术，可以推动中药制剂的国际化发展，使中药更好 地走向世界。
04 制剂新技术面临的挑战与 未来发展
制剂新技术面临的挑战
技术更新快速
随着科技的不断进步，制剂新技术需 要不断更新和升级，以满足日益变化 的市场需求。
用。
缓控释制剂技术包括缓释片、控释胶囊 、植入剂等，可应用于心血管疾病、糖
尿病、疼痛治疗等多种领域。
缓控释制剂技术的关键在于选择合适的 药物和载体材料，以及优化制剂配方和 制备工艺，以实现药物的缓控释效果和
稳定性。
03 制剂新技术应用
药物制剂的改进
药物剂型的改进
通过制剂新技术的应用，可以改进药物的剂型，提高药物的生物 利用度，降低副作用，提高患者的用药体验。
透皮制剂技术包括贴剂、膏剂、凝胶剂等，具有方便、安全、有效的优点，尤其在疼痛治疗、局部抗炎 、精神疾病等领域具有广泛的应用。
透皮制剂技术的关键在于选择合适的药物和载体材料，以及优化制剂配方和制备工艺，以提高药物的透 皮吸收率和稳定性。
缓控释制剂技术
缓控释制剂技术是指通过特殊的制剂手 段控制药物在体内的释放速度和释放量 ，使药物在较长时间内维持稳定的血药 浓度，从而提高药物的疗效和降低副作
《制剂新技术》课件
contents
目录
• 制剂新技术概述 • 现代制剂技术 • 制剂新技术应用 • 制剂新技术面临的挑战与未来发展 • 实例分析
01 制剂新技术概述
制剂新技术的定义与分类
定义
制剂新技术是指在药物制剂领域中， 采用新的技术手段、设备或工艺，以 改进或创新药物制剂的制备、质量控 制和给药方式等方面的技术。
第16章制剂新技术
第16章制剂新技术第三篇药物制剂的新技术与新剂型第十六章制剂新技术制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。
内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。
第一节固体分散技术一、概述固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。
固体分散技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。
固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。
1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。
1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。
根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。
因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。
固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。
将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。
应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。
例如双炔失碳酯-PVP共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。
硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP-55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。
吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸的剂量小于市售普通片的一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。
利用水不溶性聚合物或脂质材料作载体制备的硝苯吡啶固体分散体体外试验有明显缓释作用。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术.
第16-18、20章制剂新技术一、概念与名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊：5．微球：6．脂质体：7．β-环糊精：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的。
( )2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的。
( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( )4．固体分散体都可以促进药物溶出。
( )5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( )6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化。
( )8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
( )10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
( )11．某些载体材料有抑晶性，使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物。
( ) 12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
( )15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
( )16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( )17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
( )18．包合过程是化学反应。
( )19．在β-CD的空穴内，非极性客分子更容易与疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
( )20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。
( )21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
药剂学-第16-18、20章制剂新技术
第16—18、20章制剂新技术一、概念与名词解释1．固体分散体：2．包合物：3．纳米乳：4．微囊:5．微球：6．脂质体：7．β—环糊精:二、判断题(正确的填A，错误的填B）1．药物在固态溶液中是以分子状态分散的.（）2．固体分散体的共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的.( )3．在固体分散体的简单低共熔混合物中药物仅以较细微的晶体形式分散于载体材料中。
( ）4．固体分散体都可以促进药物溶出。
（）5．固体分散体是药物以分子、胶态、微晶等均匀分散于另一种固态载体材料中所形成的分散体系。
( ）6．固体分散体采用肠溶性载体，目的是增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。
( ) 7．固体分散体利用载体材料的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化.( ）8．固体分散体能使液态药物粉末化。
( )9．固体分散体可掩盖药物的不良嗅味和刺激性。
（)10．难溶性药物与PEG 6000形成固体分散体后，药物的溶出加快。
（）11．某些载体材料有抑晶性,使药物以无定型状态分散于其中，可得共沉淀物.( ）12．药物为水溶性时，采用乙基纤维素为载体材料制备固体分散体，可使药物的溶出加快。
( )13．固体分散体的水溶性载体材料有PEG、PVP、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等。
( ) 14．药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体具缓释作用。
（)15．因为乙基纤维素不溶于水，所以不能用其制备固体分散体。
（)16．共沉淀物也称共蒸发物，是由药物与载体材料两者以一定比例所形成的非结晶性无定形物。
( ）17．β—CD的水溶性较低，但引入羟丙基等基团可以破坏其分子内氢键的形成，提高水溶性。
（)18．包合过程是化学反应。
（)19．在β—CD的空穴内,非极性客分子更容易与疏水性空穴相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。
（）20．包合物系指一种分子被全部和部分包合于另一种分子的空穴结构内,形成的特殊的络合物.（)21．包合物具有缓释作用，故不能提高生物利用度。
药剂学——制剂新技术
药剂学——制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。
药剂学 第16章 制剂新技术
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
1. 环糊精（cyclodextrin, CD）
包合物的组成 对药物有选择性 具有竞争性
第二节 包合技术
四、包合物的制备
第二节 包合技术
饱和水溶液法 研磨法 冷冻干燥法 溶液-搅拌法 喷雾干燥法 超声波法
第二节 包合技术
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 搅拌混合 过滤 即得
客分子药物 30min以上 洗净
研磨法
β-CYD 2~5倍量水
混合
研磨
加药物
品种：4000、6000、20000 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集，
毒性小，化学性质稳定 特点：可使药物以分子状态存在
第一节 固体分散体
（2）聚维酮（PVP）
品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90
性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， 抑晶性强
特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 度敏感
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
第16章制剂新技术
六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料 混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏 制而成固体分散体，无需有机溶剂，同 时可用两种以上载体材料，制备温度可 低于药物熔点和载体材料的软化点，因 此药物不易破坏，制得的固体分散体稳 定。
应注意的问题： １.适用于小剂量的药物； ２.存储过程中易老化。
固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。
按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体 结构，分为置换型和填充型。
共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。
固体分散体的制备方法
一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热 至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关 键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下， 胶态晶核迅速形成。 二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶 解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体 材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的 共沉淀物。
固体分散体的物相鉴定
溶解度及溶出速率 热分析法 粉末X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
第二节 包合技术
定义 发展 组成及分类 包合原理 包合材料
定义
包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程。
包合物（inclusion compound）：是一种分子 被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式 的复合物。
包合物的分类
按主分子的构成分为： 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚 单分子包合物：环糊精 大分子包合物：葡聚糖凝胶 按主分子形成空穴的几何形状分为： 管形包合物 笼形包合物 层状包合物
层状包合物
笼 形 包 合 物 管形包合物
包合材料
环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱 性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作 用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶 性白色结晶粉末。
第十六章制剂新技术讲义
聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易 但吸潮。
其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、 纤维素衍生物、其它亲水材料等。
二、难溶性载体材料
➢ 纤维素类：乙基纤维素（EC）是 一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂 可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。
固体分散体的速释和缓释原理
速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状 态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚 集，有利于药物的迅速释放。 载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散 性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。
缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散 体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必 须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。
包合物的组成
主分子（host molecule）
分子囊
客分子（guest molecule）
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足 以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。
包合物的分类
按主分子的构成分为： 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚 单分子包合物：环糊精 大分子包合物：葡聚糖凝胶 按主分子形成空穴的几何形状分为： 管形包合物 笼形包合物 层状包合物
纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤 维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为 HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等， 均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠 道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。
制剂新技术专题知识讲座
制剂新技术专题知识讲座
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第十六章 制剂新技术 第一 节 固体分散技术 二、载体材料（决定溶出速率）
（一）水溶性载体材料： 3.表面活性剂类：多数为含聚氧乙稀基，蒸发中抑 制药物结晶产生。如泊洛沙姆188。
4.有机酸：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、富马酸, 溶于
水而不溶于有机溶剂。不适于对酸敏感的药物。
5.糖类与醇类：糖类（壳聚糖、右旋糖、半乳糖和 蔗糖），醇类(甘露醇、山梨醇、木糖醇)。水溶性 强，毒性小，分子中有多个羟基，与药物以氢键 缔合形成固体分散体。
三、包合过程与药物释放 1. 包合过程：药物分子借助分子间力进入包合材料 分子空穴的物理过程，不发生化学反应，不形成共 价键。包合物能否形成及其稳定性，取决于主、客 分子的立体结构和极性大小。 CD空穴内为疏水区， 疏水性或非解离型药物易被包合，形成的包合物溶 解度较小。自身可缔合的药物不易被包合。有机药 物应符合下列条件之一：原子数大于5；稠环数小于 5；分子量 100 ~ 400；水中溶解度<10g/L；熔点< 250℃。无机药物大多不宜用CD包合。
也可将熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩 凝固成丸（滴丸）。
制剂新技术专题知识讲座
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第十六章 制剂新技术 第一 节固体分散技术 四、固体分散体的制备方法
2.溶剂法（共沉淀法）：药物与载体共同溶 于有机溶剂，蒸去有机溶剂后使药物与载体同时 析出，得到药物在载体中混合而成的共沉淀物， 干燥即得。本法适用于对热不稳定或易挥发的药 物，因有机溶剂b.p低，但有机溶剂成本高，难 于除尽，残留有毒。易引起重结晶而降低主药分 散度。
制剂新技术专题知识讲座
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第十六章 制剂新技术 第一 节 固体分散技术 三、固体分散体的类型 2.固态溶液：固体药物在载体中以分子状态分散 时称为固态溶液。其分散度比低共熔混合物还高， 按药物与载体的互溶情况分为完全互溶与部分互 溶，按晶体结构分为置换型与填充型。 3.共沉淀物：药物与载体以恰当比例混合,形成共 沉淀无定形物,也称玻璃态固熔体,质脆透明无确定 熔点。常用载体为多羟基化合物，药物晶体受到 载体材料的抑制而形成非结晶性无定形物。
药物制剂新技术
二、常用的乳化剂与助乳化剂
天然乳化剂：
阿拉伯胶、西黄蓍胶及明 胶、白蛋白和酪蛋白、大 豆磷脂、卵磷脂及胆固醇 脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚 氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯 脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙 烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类 和单硬脂酸甘油酯等
合成乳化剂：
助乳化剂： 正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、
甘油、聚甘油酯
四、影响分子包合作用的因素
• 1．药物的极性或缔合作用的影响 • 2．包合作用竞争性的影响
五、包合物的验证
• • • • • • • • • • 1. 显微镜法和电镜扫描法 2. 熔点鉴定 3. 溶出度法 4. 紫外分光光度法 5. 薄层色谱法 6. 荧光光度法 7. 红外分光光谱法 8. 热分析法 9. X-射线衍射法 10. 核磁共振法
第十六章 药物制剂新技术
学习目标
1.掌握固体分散技术、分子包合技术的概 念、类型、常用载体材料及包合材料、制 备方法。 2. 熟悉纳米乳与亚纳米乳制备技术、微囊 与微球制备技术、纳米囊与纳米球制备技 术、脂质体制备技术的概念、类型、常用 制备方法。 3.了解固体分散体、包合物、纳米乳、微 囊、微球、脂质体等的鉴定和质量评价方 法。
制成包合物的特点：溶解度增大；稳定性提
高；液体药物粉末化；可防止挥发性成分挥发； 掩盖药物的不良气味或味道；调节释放速率； 提高药物的生物利用度；降低药物的刺激性与 毒副作用。
分子包合物的分类：
（1）按结构和性质分类：
①多分子包合物 ②单分子包合物 ③大分子包合物 ①笼状包合物 ②管状包合物 ③层状包合物
第一节 固体分散技术
一、概述
通常是难溶性，根据目的 不同也可以是水溶性药物
固体分散技术是将药物以分子、胶态、 微晶或无定形状态分散在另一种固体载体 材料中的新技术。常用于制备速释、缓释 和肠溶药物制剂。
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赣南医学院教案专业：07药学本科课程：药剂学任课老师：廖梅香教务处编制一、教学目的与要求：1.掌握几种药物制剂新技术，其中重点掌握固体分散体制备技术，包合物制备技术及，微囊，脂质体制备技术的各种新剂型的概念，所用的载体材料，特点及简单的制备方法。
2. 了解固体分散体的类型，速释与缓释原理，纳米粒的稳定性。
二、教学内容：1.固体分散体制备技术2包合物制备技术3.纳米乳的制备技术4.微囊的制备技术6.脂质体的制备技术教学重点：固体分散体所用的载体材料及制备方法。
包合物所用的载体材料及特点。
三、教学方法设计：1．通过复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的新技术与新剂型，再分段学习；2．利用多媒体进行授课；3．注意语言艺术与科学知识讲授的统一，突出重点，讲清概念及要点。
四、教具或教学手段：多媒体投影，板书相结合。
五、时间安排：1.复习旧课，引入新课：2.讲授新课：3、小结及布置思考题：六、教学过程与板书设计：（一）组织教学：吸引学生注意，准备上课。
教师登上讲台，学生起立，坐下后，环视全体同学，用无声的语言督促学生准备听课，如发生异常情况，在课前予以及时解决。
（二）复习旧课，引入新课：复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的新技术与新剂型章节的介绍，在分段介绍。
（三）讲授新课：参考书目：陆彬主编《药物制剂新技术与新剂型》第一节固体分散物制备技术一．概述1.含义：将难溶性药物高度分散在另一固体载体中,形成固体分散体的新技术。
通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。
固体分散体可以进一步加工厂片剂，胶囊剂，软膏剂，滴丸剂和栓剂等。
2.特点：药物高度分散于固体基质中，比表面积增加、溶出速度加快、生物利用度提高；使液体药物固体化。
缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化。
3，固体分散体的分类：❖按释药性能分类：速释型固体分散体；缓释、控释型固体分散体；肠溶型固体分散体。
❖按分散状态分类：低共熔混合物（微晶状态）；固态溶液（分子状态）；玻璃溶液或玻璃混悬液（无定形载体中）；共沉淀物（非结晶无定形物）。
4.固体分散物的速释和缓释原理：(一)速效原理❖ 1、药物的分散状态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。
❖ 2．载体材料对药物溶出的促进作用(1)水溶性载体材料可提高药物的可润湿性：(2)载体保证了药物的高度分散性：(3)载体材料对药物有抑晶性：(二)缓释原理❖药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。
其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状恋分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
二、固体分散物的载体材料❖载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。
❖常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。
（一）水溶性载体材料❖常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。
1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物1.聚乙二醇类具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。
最常用的PEG4000和PEG6000。
它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。
化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。
药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。
2.聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。
由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。
3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。
常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。
4．有机酸类常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。
此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
（二）难溶性载体材料1．纤维素 2．聚丙烯酸树脂类 3．其他类1．纤维素类常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性,是一理想的不溶性载体材料。
EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。
含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。
2．聚丙烯酸树脂类此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。
此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。
此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。
3. 其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。
这类固体分散体常采用熔融法制备。
脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。
可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。
（三）肠溶性载体材料1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类1.纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。
2．聚丙烯酸树脂类常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。
三、常用的固体分散物制备方法➢熔融法溶剂法溶剂-熔融法➢溶剂-喷雾（冷冻）干燥法研磨法1.熔融法：将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。
再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。
本方法适合于对热稳定的药物和载体2.溶剂法：亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。
适用于对热不稳定或挥发性药物。
3.溶剂-熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。
适合于液态药物或剂量小于50mg 的固体药物。
4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。
5.研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。
6.双螺旋挤压法将要药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。
❖制备固体分散体的注意问题①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。
液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。
②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。
老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。
❖优点：▪解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能▪解决水溶性药物的缓释和控释问题❖缺点：▪常较软且粘，难以粉碎、过筛▪可压性差，易老化（硬度变大、析出结晶等）▪固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度固体分散体的验证1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振谱法第二节包合物制备技术一、概述1.包合物：是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中(空穴结构）而形成的独特形式的络合物。
包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。
2.环糊精与药物的包合方式物理过程:主、客分子之间不发生化学反应形成条件:取决于主分子和客分子的立体结构和极性3.环糊精包合的作用（1）增加药物的稳定性；（2）增加药物的溶解度；（3）液体药物可粉末化；（4）减少刺激性与降低毒副作用、掩盖不良气味；（5）调节释药速率，提高药物的生物利用度。
二、包合材料1.环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。
一般是由由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。
环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。
孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。
对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。
常用的有三种：α-CYD β-CYD γ-CYDβ- CD 是已知效果最好的包合材料之一, 在三种类型中应用最为广泛, 而且已得到美国FDA的认可2.环糊精的种类－其他种类（1）水溶性环糊精衍生物的特点；可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。
（2）疏水性环糊精衍生物；常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。
3. 包合时对药物的要求❖有机药物应符合下列条件之一；（1）药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5（2）药物的分子量在100～400之间，（3）水中溶解度小于l0g/L，（4）熔点低于250℃。
无机药物大多不宜用CYD包合。
❖大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量偏多，包合物的含药量低。
三．常用的包合方法（1）饱和水溶液法将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。