不对称催化

外消旋酶(A.Obae) 酶法生产L-赖氨酸
生物酶催化的缺点及解决方法
缺点： 生物酶催化反应的可操作 范围一般比较窄； 稳定性差，容易失活； 酶一般仅在水溶液中表现 出最高的催化活性； 酶的活性容易被底物或产 物所抑制； 酶是生物大分子，可能会 引起过敏反应。 解决方法： 生物技术角度： 生物培育 生物筛选 基因、蛋白质工程技术 改造 化学的角度： 化学修饰 固载化
从表中认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常 重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活 性。含手性结构药物的两个对映体,其生物活性往往存在 很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作 用或毒性。
全世界手性化合物需求逐年上升
2100 1800 1500 1200 900 600 300 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2005 2008
不对称催化与手性药物的合成
Contents
1
前言 不对称合成技术的发展
不对称催化在手性药物合成的应用
2
3
4
结束语
一、前言
镜平面 对映体 A
对映体 B
ee%＝ A-B A+B
×100%
手性是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手的关 系。手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命 现象依赖于手性的存在和手性的识别。
R3
OH
O R3
各种烯丙醇都能达到 较高的选择性 特点 能预见产物的绝对构型
β-受体阻滞剂(S)-心得安的合成：
⑵不对称双羟化
手性配体：金鸡钠碱[(DHQ)2PHAL] 催化剂：四氧化锇 氧化剂：叔丁基过氧化氢
紫杉醇边链的合成：
生物酶催化的特点
与化学试剂催化的共性： 能够改变化学反应速度，不能改 变化学反应平衡 形成过度态，降低反应的活化能 酶催化的优势： 酶催化反应条件温和 酶催化反应速度快、效率高 酶催化剂用量少 高选择性（底物、区域、位点、 立体） 环境友好
用于不对称还原反应的氧化还原酶须有辅酶参与。所需 辅酶绝大多数是NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。
羰基的还原：
C＝C双键的还原：
COOH
大肠杆菌ASI.881
COOH H 2N H C C H H
HO OC 延胡索酸
天冬氨酸酶
COOH L-天冬氨酸
延胡索酸加成合成L－天冬氨酸亦属此类反应。
③生物催化的不对称氧化反应
不对称催化
不对称催化合成法
化学催化不对称合成法 不 对 称 催 化 氢 化 化 烷 化 反 应 原 氧 丙 还 化 环 基 催 化 羰 称 催 化 对 称 催 不 对 称 应 不 对 反 应 不 解 反 水 化 酯
合成
催化法 还 原 反 应 应 反 化 氧
化学催化不对称合成法 ①不对称催化氢化 不对称催化氢化是研究最早、成果最突 出的领域之一，关键是合成与金属相匹 配的手性配体，将其用于各种含双键化 合物的不对称催化氢化反应，获得高立 体选择性和高催化活性。
含Sp2杂化的苯环骨架 很强的空间效应 高的极性
生物体内的氧化反应存在多重可能性，如果利用 单一酶或抑制了副反应的微生物，则可进行各种 目的氧化反应。
醇的氧化：
O
C-H键的氧化：
恶臭假胞杆菌
OH 马肝醇脱氢酶 OH
O
H
OH
内消旋二醇单面羟基 氧化脱氢，得内酯。
生物酶催化的不对称反应的应用 生物酶催化的不对称反应的应用
Fra Baidu bibliotekHO CHO
+
NH2
+
OH H N O (1) HO H N O O OH
(Unit: 100 million $)
2000 350 452 614 706 812 934 1180 1330 1718
二、不对称合成技术的发展
手性源的不对称反应 手性助剂的不对称反应
A
B C
手性试剂的不对称反应
D
不对称催化反应
A
Cat*
T*
不对称催化合成一般指利用合理设计的手性 催化剂(Cat*)作为手性模板控制反应物的对 映面，将大量潜手性底物选择性地转化成特 定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。
生物酶催化机理
邻近效应 定向效应 酸碱共同催化 应力作用 锁-钥学说
诱导契合学说
三点结合学说
①生物催化的不对称水解反应
微生物或酶催化的水解反应可以控制立体选择性， 从而创造光学活性体。例：
COOMe
猪肝酯酶
COOH
COOMe
COOMe
内消旋对称二酯，单侧水解生成手性单酯
②生物催化的不对称还原反应
胺 酶 H NH 酰 水解
2 +
OH N O O N H (少 ) 量
COOH
COOH
自 消 化 发 旋
O N H
消 体 因 生 旋 海 衍 物
D-海 酶 因
OH O HO N H2N (2) O H
(3)
N H
O OH (4)
D-4-羟 苯 氨 基 甘 酸
(R)-N-胺 酰 羟 甲 -4- 基 苯 氨 甘 酸
四、结束语
手性药物研究是一个跨学科的前沿研究领域。 发现和发展新型、高效的具有广泛通用性的 不对称催化反应,并能将反应成功地应用于 手性药物或其前体中间体和手性分子的合成 是这一研究领域的首要目标。
手性配体——手性催化剂的根源
手性膦、手性胺、手性硫化物等 手性膦配体
在手性配体中，除具有手性原子的配体以 外，还有一类手性配体本身并不具有任何手 性原子，但由于分子具有C2对称性而具有手 性，这类配体中最具代表性的是BINAP：
在20 世纪70 年代,美国Monsanto公司就 成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗 帕金森病的L-多巴,合成路线如下:
关键步骤
②不对称催化氧化
⑴不对称环氧化
R1 R2
D-(-)-DET 顶部
酒石酸 二乙酯
R1 R2 O R3 R1
L-(-)-DET 底部
OH R2 OH
Ti(O-i-Pr)4/t-BuOOH/CH2Cl2
D-对 基 甘 酸 化 -酶 成 羟 苯 氨 的 学 合 法
生物酶催化的不对称反应的应用
生物酶催化不对称合成法生产 L-赖氨酸
ON NOCl Cl NH3 HON NH2
H2SO4 H 2N O N D型
+
NH2 HOOC NH2
L-赖氨酸(99.8% e.e.)
水解酶 H2N (C.lanentii) O pH8 N