血栓性微血管病(TMA)

血栓性微血管病(TMA)

TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。

血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。

临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。

TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。

下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。

血栓性微血管病的病因与发病机制

细菌感染

大肠杆菌（产志贺毒素）

腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。

细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。

侵袭性肺炎链球菌

侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。

在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。如患者感染了产神经氨酸酶的肺炎链球菌，其分泌的神经氨酸酶可以分解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，使TF抗原暴露。TF抗原暴露后，机体会产生针对TF 抗原的自身抗体，引发免疫反应，造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤，最终导致HUS的发生。

补体调节分子异常

在正常生理情况下，血管内皮细胞可以通过多种补体调节蛋白来避免补体介导的损伤，如H因子（CFH）、I因子（CFI）、膜辅助蛋白（MCP）、B因子（CFB）等。当上述因子出现异常（如基因突变或机体产生针对补体调节蛋白的自身抗体）或补体活化分子基因突变后功能增强（即不再受补体调节蛋白的调节作用）时，均可引起补体在内皮细胞表面出现不适当的过度激活，从而引起内皮细胞损伤，导致TMA。

由于肾脏对补体活化异常敏感，故此类患者肾脏受累突出，即被归为HUS；又因此类患者与D+HUS患者相比常不伴发腹泻，故被称为D-HUS或非典型HUS（aHUS）。

H因子（CFH）

在aHUS患者中，近30%～50%存在H因子水平的降低或缺如，目前认为主要原因包括：H因子基因纯合/杂合缺陷或存在抗H因子的自身抗体。纯合突变时，患者血清H因子缺乏，可表现为散发或有家族史，通常在婴幼儿期发病。杂合缺陷患者的血清补体水平正常或接近正常。H因子的基因突变多为单个氨基酸的突变，使H因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降，从而引起临床病变。

另外，大约在6%～10%的aHUS患者中存在抗H因子的自身抗体。研究提示，抗H因子自身抗体可能是通过降低H因子与C3b、肝素及细胞结合的能力而致病。

近年有学者提出在aHUS中分出一个亚类，名为DEAP-HUS。该类患者存在H因子相关蛋白1和3基因的缺失并存在血清抗H因子的自身抗体，好发于年轻人，男女比例相近，可有较为突出的非腹泻的胃肠道症状，但若诊治及时，经过强化免疫抑制治疗，预后较好。

I因子（CFI）

CFI主要在循环（液相）中发挥作用。

CFI基因缺陷外显率较低，故大多为散发病例而非家族遗传。CFI 基因缺陷时，补体旁路途径不受控制，其结果类似于CFH基因缺陷，最终会导致TMA的发生。

膜辅助蛋白（MCP）

MCP又称CD46，是一类广泛表达于细胞表面的跨膜补体调节因子。除红细胞外，MCP几乎表达于体内的所有细胞。

与CFH基因突变相似，MCP基因缺陷可导致其表达量减少、与C3b 的结合能力降低及CFI辅助活性降低，引起补体在细胞表面的过度激活从而致病。MCP基因缺陷可以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传。但单纯MCP基因缺陷并不一定致病，携带MCP基因缺陷者病情也较轻，这可能与其他因素的参与有关。

B因子（CFB）

aHUS患者中CFB基因突变的报告较少。

研究认为，CFB突变可增加C3bB的合成或使C3bBb不易被促衰变因子或H因子降解，故可使酶活性增强，使更多补体成分沉积于肾小球内皮细胞而致病。

其他补体相关因子

有报告称，血栓调节蛋白（TM）的基因缺陷可引发aHUS。

TM是一种普遍存在于内皮细胞表面的糖蛋白，具有抗凝、抗炎和细胞保护等多重作用。若TM基因缺陷可影响其与配体的结合，从而影响其对补体的调节功能而导致血栓形成。

vWF剪切酶或vWF异常

血管性血友病因子（vWF）合成于血管内皮细胞、巨核细胞及血小板中，其由单体最终形成超大多聚体（UL-vWF）贮存于内皮细胞的威贝尔-帕拉德（Weibel-Palade）小体及巨核细胞或血小板的α颗粒中。ADAMTS-13又称为vWF裂解酶，主要生物学功能为裂解vWF。

当内皮细胞受到刺激后（如内皮细胞受损或血小板黏附于内皮细胞时），大量UL-vWF被分泌，并以线样结构黏附于内皮细胞表面，在血流剪切力的作用下，线样的vWF分子伸展并暴露出酶切位点，可被ADAMTS-13切割成分子量较小的多聚体vWF，从而防止血栓在微血管中形成。