杂质研究及案例分析
SFDA化学药物杂质研究的技术指导原则
在药品的研发、生产和储运过程中，应采取有效的控制措施，确保杂质的产生和存在符 合限量标准要求。
03
杂质研究技术指导原则
杂质检测方法择与验证
总结词
杂质检测方法应选择灵敏度高、专属性 强、操作简便的方法，并经过验证确保 准确可靠。
VS
详细描述
根据待测杂质的性质和含量，选择合适的 检测方法，如高效液相色谱法、气相色谱 法、质谱法等。验证方法时应考虑方法的 线性、灵敏度、特异性、重现性、稳定性 等因素，确保其能够准确测定杂质含量。
通过文献调研、生产过程分析等手段，确定 可能存在的杂质。
杂质分离与纯化
采用合适的分离与纯化技术，如色谱法、沉 淀法等，将杂质从主成分中分离出来。
杂质鉴定
通过理化性质、光谱分析等方法，对杂质的 化学结构进行鉴定。
杂质安全性评估
根据杂质的结构和性质，进行毒理学、药理 学等方面的安全性评估。
研究数据记录与报告撰写规范
SFDA化学药物杂质研究的技 术指导原则
• 引言 • 化学药物杂质概述 • 杂质研究技术指导原则 • 杂质研究流程与规范 • 案例分析与实践应用 • 总结与展望
01
引言
背景介绍
化学药物杂质研究是药品研发和生产 过程中的重要环节，对于保证药品质 量和安全性具有重要意义。
随着制药行业的发展和监管要求的提 高，对化学药物杂质研究的规范化和 标准化需求日益凸显。
案例二：某抗生素药物杂质研究
总结词
多角度探究，综合评估
详细描述
针对某抗生素药物，对其杂质进行了多角度探究，包括 杂质的结构、性质、分离分析方法等。同时，结合临床 用药安全性和生产质量控制要求，对杂质的限量进行了 综合评估，为药品注册和生产提供了科学依据。
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
基于实验设计理念的HPLC方法优化理论
JPBA，2009, 49(5): 1192–1202
抗生素室
洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化
抗生素室
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证
（validation)
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN N O O S CH2OCOCH3 COOH R1 HN N O S CH2OH COOH O R1 HN N O O S CH2 O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
8
0.100%
U2 9 10 8 U2 9 10
0.050%
杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！
全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 »HPLC »TLC »HPCE »GC 间接测定 »溶液的颜色检查
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
质量事故案例分析
质量事故案例分析1、[异常情况]:A胶囊在充填好质量部门检验时,发现胶囊中混有性状不同的药粉,经检验为另外品种的药粉..[调查结果]:胶囊填充时，胶囊充填机附属吸尘器出了故障，维修人员检修后能运转便交付操作人员使用，操作人员用了一段时间发现没有吸尘效果，原来是吸尘器反转，且将一些积累在吸尘器中的别的品种的药粉吹入充填的胶囊中，操作人员让维修人员反转的吸尘器改正后，继续生产，未能发现对产品质量的影响[分析改进]:1.维修人员未能正确履行维修职责,修理完后没有进行认真检查,虽然吸尘器能动,却是反转!所以说并没修好.2.机器维修之后没有验收程序,或者说有这个程序没有执行.机器的维修哪怕只是换一个插头(本案例就是插头接线反了)也应该有严谨的验收程序.3.机器维修好以后,重新开机时,监控的频次和范围应相当于新开机时.2、[异常情况]:某药液pH不均匀，且有色差现象。
[调查结果]:配药过程中NaOH未按要求配置成10％溶液后加入，操作工直接将NaOH投入调节pH，导致底部药液pH偏高，颜色发黄。
[分析改进]:加强工艺监督，按照工艺需要调节pH的品种由QA监督调节。
3、[异常情况]:某颗粒剂铝塑复合袋密闭不严,稍加挤压即开口。
[调查结果]:热封过程中前一卷铝塑复合膜用完后,更换同一厂家的复合膜后未重新调整热封压力及温度,结果因两卷复合膜厚度有差异导致未完全热封。
[分析改进]:国产的铝塑复合膜质量的均匀性还不是很好,以后每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
另外，除了定时检查外，每换一卷都要重新检查热封压力及温度是否符合要求。
4、[异常情况]:放错了说明书，把其它品种的说明书放到了该品种。
[调查结果]:做完前面一个品种后没有没有彻底清或没有按要求管理好说明书。
[分析改进]:清场后要认真检查，做到清场后应无上批遗留物。
说明书应做到专人发放。
5、[异常情况]:输液盐、糖花盖[调查结果]:灭菌温度异常[分析改进]:将F0值修正后结果满意6、[异常情况]:某颗粒剂两批颗粒颜色有明显差异[调查结果]:有一批干燥箱的控温突然失灵,致使温度过高所制.[分析改进]:操作前要认真检查设备情况,并严格监视,如有异常情况,及时处理!质量是企业的生命啊,每一个环节都要做到质量第一!一般的批记录在生产前的确认时，要求检查并填写所用设备是否正常。
元素杂质安全评估案例
元素杂质安全评估案例以下是一个有关元素杂质安全评估的案例：案例背景：一家食品公司决定推出一款新型饮料，并准备将其推向市场。
然而，在生产过程中，公司发现该产品中存在着一种元素杂质。
由于该元素可能对人体健康产生潜在危害，公司决定进行元素杂质的安全评估。
评估步骤：1. 元素鉴定和分析：公司首先需要确定存在哪种元素杂质，并对其进行准确的鉴定和分析。
可以使用一些常见的实验室技术，如质谱分析、原子吸收光谱等。
这些技术可以帮助确定元素的类型和含量。
2. 研究元素对人体健康的影响：在确认了元素杂质的存在之后，公司需要调查该元素对人体健康的潜在影响。
这可能需要查阅相关的科学文献、研究报告和食品安全标准。
还可以请相关专家进行咨询，以了解该元素对人体的毒性和安全阈值等信息。
3. 毒性评估：基于文献研究和专家咨询的结果，公司需要对元素的毒性进行评估。
通常，这需要参考国际食品安全标准和法规，如世界卫生组织（WHO）的推荐摄入量、欧洲食品安全局（EFSA）的安全阈值等，以确定元素的安全限量。
4. 风险评估：在对元素的毒性进行评估之后，公司还需要进行风险评估，确定含有该元素杂质的产品在实际使用情况下可能造成的风险程度。
这需要考虑产品的使用频率、暴露水平、人口暴露范围等因素。
5. 风险管理措施：最后，根据风险评估的结果，公司需要采取适当的风险管理措施，以确保产品的安全性。
可能的措施包括调整生产工艺，改变原料供应商，加强产品质量控制等。
总结：这个案例说明了元素杂质安全评估的一般步骤。
通过对元素杂质进行鉴定、研究其毒性、评估风险，并采取相应的管理措施，公司可以确保其产品的安全性，并遵守相关的食品安全法规和标准。
国际贸易实务案例分析题：商品的品质、数量及包装(含答案)
［案例1]我国某出口公司向英国出口一批大豆,合同规定：“水份最高为14％，杂质不超过2.5％。
”在成交前，该出口公司曾向买方寄过样品,订约后该出口公司又电告买方成交货物与样品相似,当货物运至英国后买方提出货物与样品不符，并出示了当地检验机构的检验证书，证明货物的品质比样品低7％，但未提出品质不符合合同的品质规定。
买方以此要求该出口公司赔偿其15000英磅的损失。
请问：该出口公司是否该赔？本案给我们什么启示？案例分析:该出口公司没有充分的理由拒绝赔偿。
因为卖方行为已经构成双重保证。
在国际贸易中,凡是既凭样品买卖，又凭说明买卖时,卖方所交货物必须既符合样品要求,同时又符合说明要求，否则，买方有权利拒收货物.本案中,合同规定水分为14％，杂质不超过2.5%。
以此来看，双方是凭说明进行买卖，我方所交货物只要符合合同规定就算履行义务。
但是，我方在成交前向对方寄送过样品，并且没有注明“参考样品"字样，签约后又电告对方所出运货物与样品相似，买方有理由认为这样业务既凭样品又凭说明进行交易。
因而买方检验货物与样品不符，有权索赔.本案例启示我们：（1)在国际贸易中，若向对方邮寄参考样品，一定注明“参考"字样。
（2）对于卖方在签订合同时，如能用一种方法来表示品质的，尽可能不要再提供其他的可能与前一种品质表述方法不太一致的表示品质的方法，以免买卖双方就此产生争议与纠纷。
（3）对于买方来说，如果要用几种方法来共同约束的话，要尽可能在合同中订明，以维护自己的利益。
［案例2]我某出口公司与德国一家公司签定出口一批农产品的合同。
其中品质规格为:水分最高15%，杂质不超过3％，交货品质以中国商检局品质检验为最后依据。
但在成交前我方公司曾向对方寄送过样品，合同签定后又电告对方，确认成交货物与样品相似。
货物装运前由中国商检局品质检验签发品质规格合格证书。
货物运抵德国后，该外国公司提出：虽然有检验证书,但货物品质比样品差，卖方有责任交付与样品一致的货物，因此要求每吨减价6英磅.我公司以合同中并未规定凭样交货为由不同意减价。
基因毒性杂质
由LD50推算PDE值建议
《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000，公式中的70是欧洲人的评价体重 如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，推荐公式应该是NOEL=LD50/2000 （见参考文献） 不推荐在基因毒物质研究中使用
4.药品杂质毒性判别方法 5.药品杂质研究限度策略 6.药品杂质风险评估的分析方法建立策略
1.药品杂质研究的法规依据
杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质 产品质量重点关注杂质：工艺杂质、 降解杂质 安全性重点关注高毒性杂质：致癌、致突变类杂杂质 中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典等各国药典
在检索剂量数据前需要全面检索该物质是否有致癌致畸性，例如氯乙酸CPDB数据TD50显示阴性 盐酸盐的药物在重结晶过程中的接触醇类容易产生氯代烷烃，单一卤代物在M7中有36ug/day指导规则 关注环氧丙醇、环氧氯丙烷、3-氯-1,2-丙二醇三者之间的转化关系 毒性数据会被不断的更新，更多的研究数据会被不断的上传
已知杂质研究策略讨论 结构已知的杂质研究：起始物料及其已知杂质、中间体、试剂、反应副产物、降解产物
根据工艺路线梳理出产品待研究的杂质清单 进行毒性杂质评估分类：文献报道、软件预测 根据各国药典及ICH Q A\B\C规则分别建立有关物质和溶剂残留方法 建立满足专属性和灵敏度的方法（LOQ<30%限度浓度），收集多批次API中目标杂质含量 基于已有的有关物质方法和溶剂残留方法，增加供试品浓度或改变检测器 基于杂质检出情况制定杂质添加实验，考察工艺的杂质的去除能力 基于杂质分类、毒性评估、产品检出情况制定方法学验证策略及产品控制策略
案例分析
案例分析案例1：案情介绍2002年，我国某进出口公司向巴西出口一批非食用玉米。
合同规定：品质为适销品质，以98%的纯度为标准，杂质小于2%，运输方式为海运，支付方式采用远期汇票承兑交单，以给予对方一定的资金融通。
合同生效后两个月货到买方，买方以当地的检验证书证明货物质量比原合同规定低，黄曲酶菌累计超标为由，拒收实物。
经查实，原货物品质不妨碍其销售，对方违约主要是由于当时市场价格下跌。
经多次洽谈，我方以降价30%完成合同。
案情分析从上述案例不难看出，出口公司明知道风险条款的存在，但对风险估计不足，也存有侥幸心理，为促成交易成功，轻易跳进对方设下的陷阱。
所以，只有把握“风险条款”。
才能把握住商机，在商战中立于不败之地。
此案中，支付方式、品质条款，对于出口方来讲均存在很大的风险性。
品质方面，虽考虑到了农产品的品质在备货时很难准确把握，用“适销品质”来补充，但没有采用品质增减价条款具体地说明在品质出现不同程度的不符时的处理方式。
另外，玉米本身具有易滋生黄曲酶菌的特点，长时间的运输更加快其增长速度。
对于这种可以预料但难以避免的状况，在品质条款中没有任何说明，给对方拒收货物提供了机会。
在支付方式上，远期汇票承兑交单，货到付款，虽是我国对南美贸易中普遍采用的方式，但这种方式过于注重促成合同的成立。
风险极大，特别容易被对方恶意利用。
在市场形式对其不利的情况下，买方往往以其他条款为由或拒收货物，或大幅度压价。
该案例便属典型的恶意利用“软条款”的例子。
那么，如何规避风险?国际贸易合同商谈中，条款的订立会直接影响到买卖双方的利益，在具体贸易中，应尽量避免易产生纠纷的“风险条款”。
合理把握条款，最大限度地避免风险，是签订合同成败的关键。
案例2我国某出口企业欲与加拿大某进口商以每公吨800加元CIF魁北克成交一批货物。
合同规定：12月装船，即期信用证付款。
问：“12月装船”这一条件是否接受?评析：“12月装船”这一条件不可以接受。
化学药品杂质的控制与案例分析85页PPT
残留溶剂检测的常见问题：
共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响 药品溶解性的影响 溶剂介质的影响
共出峰干扰
共出峰： 在相同的色谱条件下具有相同 保留值的组分不一定是同一物质。不同的 物质在某一色谱条件下具有相同保留值的 现象，被称为共出峰现象。Biblioteka 气相色谱法：检查挥发性杂质
热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和
稳定性）
拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
残留溶剂控制
标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查 建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法， 应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。 方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。 采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准
标准加入法可以有效地排除基质效应的影 响；当标准加入法结果与内标法结果系统 偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方 法存在明显的基质效应。
内标法与标准加入法测定结果的比较
药品名称 头孢氨苄
批号或箱号 211848 211850
残留溶剂 甲醇 甲醇
内标法 0.585% 0.445%
标准加入法 0.569% 0.437%
4.794% 0.579%
热降解干扰
如果药品对热不稳定，则可能会 在直接进样或顶空加热过程中发 生热降解，如果降解产物恰好与 待测的有机溶剂共出锋，或恰好 就是某种有机溶剂，则会导致把 降解产物当作残留溶剂检测，得 出错误结果。
热降解原因
分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生 相应的醇。
排除干扰的办法
211854
甲醇
低温砷化镓杂质_概述说明以及解释
低温砷化镓杂质概述说明以及解释1. 引言1.1 概述低温砷化镓是一种重要的半导体材料，具有广泛的应用前景。
它在电子设备领域中被广泛使用,例如高速晶体管、激光二极管和太阳能电池等，其性能优于其他半导体材料。
然而，低温砷化镓中存在着许多不同类型的杂质，这些杂质会对其性能产生重要影响。
1.2 文章结构本文首先将对低温砷化镓进行概述，包括其基本特性以及常见的应用领域。
然后我们将详细讨论不同类型的杂质对低温砷化镓性能的影响机制。
接着，我们将探讨减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用。
为了更好地说明这些理论内容，我们还将提供一些案例分析和实验结果展示，并比较不同方案之间的差异。
最后，我们将总结本文的主要观点并展望未来相关研究的方向。
1.3 目的本文旨在全面介绍低温砷化镓中的杂质问题，并深入探讨其对材料性能的影响机制。
通过对减少或控制低温砷化镓中杂质的方法和应用进行讨论，我们希望能为相关领域的研究者提供参考和借鉴。
同时，通过案例分析和实验结果展示，我们将验证理论观点并找出最优解决方案，从而推动低温砷化镓材料的进一步发展和应用。
2. 低温砷化镓杂质概述：2.1 低温砷化镓的基本特性：低温砷化镓（Low-Temperature GaAs，LT-GaAs）是一种半导体材料，具有较高的能带宽度、较小的有效质量和较高的载流子迁移率。
该材料在光电子器件、微波器件、太阳能电池等领域具有广泛应用前景。
2.2 杂质在低温砷化镓中的影响：不可避免地，低温砷化镓中会存在各种杂质。
这些杂质可能来自生长过程中外界环境或制备过程中的污染物。
这些杂质对低温砷化镓的性能产生不同程度的影响，如影响均匀性、载流子浓度、迁移率和发光特性等。
2.3 已知低温砷化镓杂质的分类和性质：目前已知对于低温砷化镓材料而言，常见的杂质主要分为两类：主要离子掺杂和非主要离子掺杂。
- 主要离子掺杂主要包括掺入背景杂质如硅、碳以及不易去除的金属杂质如铁、锰等。
- 非主要离子掺杂包括氢、铜、锌等，这些离子掺杂可能是来自底物或外部环境。
氨基乙腈盐酸盐_中杂质_概述及解释说明
氨基乙腈盐酸盐中杂质概述及解释说明1. 引言1.1 概述氨基乙腈盐酸盐（N-Methylacetamide Hydrochloride）是一种重要的有机化合物，广泛用于医药、农业、化学等领域。
然而，氨基乙腈盐酸盐中的杂质会对其性质和应用造成一定的影响。
因此，了解氨基乙腈盐酸盐中的杂质及其来源、影响因素以及分析方法具有重要意义。
1.2 文章结构本文主要包括以下几个部分：引言、氨基乙腈盐酸盐中杂质的影响因素、氨基乙腈盐酸盐中常见杂质及其解释说明、分析和检测氨基乙腈盐酸盐中杂质的方法与技术介绍以及结论。
1.3 目的本文旨在系统地介绍氨基乙腈盐酸盐中的各种杂质，并分析这些杂质对该化合物性质和应用领域可能造成的限制。
同时，我们还将探讨分析和检测氨基乙腈盐酸盐中杂质的方法和技术，为相关领域的研究人员提供参考。
最后，我们将总结对氨基乙腈盐酸盐中杂质的重要性，并探讨未来可能的研究方向。
通过本文的撰写，旨在促进对氨基乙腈盐酸盐中杂质的深入了解，为其应用领域提供更加全面准确的数据支持。
2. 氨基乙腈盐酸盐中杂质的影响因素2.1 杂质的来源氨基乙腈盐酸盐中的杂质可以来自多个方面。
首先，在合成过程中，可能会引入一些未反应完全的起始物、副产物或未完全纯化的中间体。
其次，储存和运输过程中可能会有外源性的杂质进入样品，比如灰尘、空气污染物等。
此外，容器和仪器设备等也可能作为潜在引入杂质的来源。
2.2 杂质对氨基乙腈盐酸盐性质的影响存在杂质会对氨基乙腈盐酸盐的性质产生一定影响。
首先，它们可能改变样品的化学性质，导致溶解度、稳定性和反应活性等方面发生改变。
其次，某些杂质还可能降低样品的纯度和产率，并对其它物理特性如熔点、沸点以及颜色等造成影响。
此外，汽油和金属离子等杂质还可能对样品产生毒性作用或加速其分解反应。
2.3 杂质对氨基乙腈盐酸盐应用领域的限制氨基乙腈盐酸盐被广泛应用于医药、农药、染料和化工等领域。
然而，存在杂质会限制氨基乙腈盐酸盐在某些应用领域的使用。
原料药质量研究：异构体杂质的研究
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
国贸案例分析
案例分析11．我国内某单位向英国出口大豆一批,合同规定水份最高为14％，杂质不超过2.5％，在成交前我方曾向买方寄过样品，订约后我方又电告买方成交货物与样品相似,当货物到达英国后,买方提出货物与样品不符，并出示相应的检验证明书证明货物质量比样品低7％，并以此要求我方赔偿15000英镑的损失，请问：在此情况下，我方是否可以以该项交易并非凭样品买卖为由而不予理睬？答：不可以，根据《公约》有关规定，凡是凭样品成交，卖方交付的货物必须与所提供的样品完全一致，否则买方有权拒收并提出索赔.就本案例而言，成交前我方向对方寄送样品时未声明是参考样品,而是具有法律效力的标准样品，由此可知，我方不能以该笔交易并非样品买卖为由而不予理赔。
2．某公司出口一批东北大豆，质量条款规定“含油量18％，含水量14％，杂质1％，不完善粒1%.试分析若改公司实际交货质量高于或低于改标准,卖方所要承担的责任。
答：高于或者低于都有对方拒绝收货的风险，因为都是与合同的规定不符合,属于违约。
根据《公约》有关规定，卖方必须按照合同规定品质交货，按照本案描述质量条款将无法实现,所以应该这样规定比较合适：品质条款：含油量高于18％，含水量低于14％,杂质低于1%，不完低于善粒1%.3．青岛某出口公司向日本出口一批苹果.合同及来证上均写的是三级品,但到发货时才发现三级苹果库存告罄，于是该出口公司改以二级品交货，并在发票上加注：“二级苹果仍按三级计价”。
请问:这种以好顶次的做法是否妥当?答：不妥当。
根据《公约》有关规定，在国际贸易中，卖方所交货物必须与合同规定完全一致,否则，买方有权提出拒收和索赔要求.青岛公司在此次交易中虽以好充次,但因交付货物与合同规定不符,在出现价格下跌情况下买方仍可能提出拒收或索赔。
此时，我方应采取主动措施，将情况电告买方，与买方协商寻求解决的办法，或者解除原买卖合同,或者推迟交货日期,或者将合同规定交货的三级品改为二级品，在必要的时候可以给予买方一定的经济补偿或价格折让，但应尽量减少我方的经济损失。
熔炼过程中的金属杂质管理
杂质对工艺性能的影响
杂质元素可以影响金属的可塑性和铸造性能，使加工变得 更加困难。
杂质元素还会影响金属的焊接性能和钎焊性能，增加焊接 和钎焊的难度。
05
实际应用与案例分析
工业生产中的杂质管理实践
严格控制原材料
01
在熔炼前，对原材料进行严格筛选和检测，确保原材料中杂质
的含量在控制范围内。
熔炼过程的控制
金属杂质的存在可能导致生产过程中的能耗增加、设备磨损加速和生产效率降低。通过优化金属杂质管理，可以降低 能耗、减少设备维护和修理的需求，从而提升生产效率。
保障安全生产
金属杂质过多可能导致生产过程中的安全事故，如设备故障、操作失控等。通过加强金属杂质管理，可 以降低生产过程中的安全风险，保障员工的人身安全。
失败案例
某铝合金生产企业由于未对原材料进行严格检测，导致熔炼出的铝合金中杂质含量超标，产品性能受到影响，最 终失去了客户信任。
技术发展趋势与展望
智能化技术应用
利用物联网、大数据和人工智能 等技术手段，实现对熔炼过程的 实时监测和智能控制，提高杂质 管理的效率和准确性。
新材料与新工艺研
发
加强新材料和新工艺的研发，探 索更高效、环保的杂质去除方法 ，推动金属熔炼行业的可持续发 展。
杂质元素可以改变金属的导热性、导 电性和热膨胀系数，影响其在特定环 境下的性能表现。
某些杂质元素还会导致金属产生磁性 ，改变其在磁场中的行为。
杂质对化学性能的影响
杂质元素可以影响金属的抗氧化性和耐腐蚀性，使其更容易 被氧化或腐蚀。
杂质元素还会影响金属与其他元素的反应活性，改变其在化 学反应中的行为。
金属杂质去除技术适用于各种 金属材料的制备和处理，是保 证金属材料质量的重要手段。
实验室分析方法验证及案例
29
重现性 （Reproducibility）
• 在不同实验室，测定结果的精密度（也称 为实验室间的精密度）。 • 通常在分析方法药典标准化时才考虑。
30
检测限 （Limit of detection, LOD）
• 是在指定的分析方法条件下，样品中被测物能被检出的最 低量。 • 是一种限度试验的参数，用以表示测量方法在所述条件下 对样品中供试物的最低检出量，但不需要准确定量，只需 指出高于或低于该规定浓度即可。 • 通常用样品中百分浓度或 ppm表示。
– 仪器及其操作参数需要的检验材料、试剂及标准物质等; – 溶液的制备:标准、样品溶液等的制备; – 测定的过程:如平衡时间,空白、标准、样品测定次序,系统适用性试验(项 目、指标),测定参数等; – 计算公式及说明。
4
验证方案的内容
• 验证项目可接受标准 • 验证内容
– 验证项目1
• • • • • 测定规程（溶液配制、测定条件、测定方法） 数据表格 计算公式及结果统计 结论 记录与图谱要求
2
方法适用范围和可接受标准
• 方案中应确定,包括:
– – – – – – 化合物的成分、组成和含量 辅料或添加剂 定量/定性 检测限和定量限线性范围 精密度和准确度 仪器的类型
3
验证方案的内容
• 验证目的:方法原理使用范围和目的. • 验证人员及职责(验证执行人员、组长、经理、QA): • 引用标准分析方法SOP
10
分析方法验证检查的关注点
• • • • • 验证的SOP 验证方案：起草、审核和批准 验证项目和可接受标准 验证用标准品和样品 验证报告：起草、审核批准
11
标准分析方法验证
• Q7A：除非所使用方法是载于现行法定药典或其它公认的 标准参考资料内，分析方法应进行验证。尽管如此，所有 所用方法的适用性应在实际使用情况予以证实并记录成文。 • 两个要求：实验室必须满足标准方法规定的性能指标；标 准分析方法验证的数据必须充分满足实验室测定的要求。
建筑工程质量事故案例分析
五、混凝土施工缝处理不当事故案例
•
（一）事故现象
•
某会议室门厅，屋面板为预制楼板，而大梁、圈梁、雨罩均为现浇
C20钢筋混凝土构件（下图）。施工时，大梁混凝土先灌筑，圈梁、雨罩混
凝土因故后浇灌，但却不适当地将施工缝留在大梁梁端与圈梁交接处（下
图甲处），而且施工缝处的混凝土没有妥善处理，又由于该处混凝土没有
建筑工程质量事故案例剖析
钢筋混凝土结构 梁、板、柱
事故案例剖析
一、骨料中含过量杂质事故案例
（一）事故现状
河南某中学教学楼工程为三层楼砖混结构，在施 工中突然发生屋面局部倒塌事故，使工程不能正常使 用，并造成了一定人身伤害和财产损失。
（二）事故分析及原因
屋面局部倒塌后曾对设计进行审查，未发现任何 问题。在对施工方面进行审查中发现以下问题：
由于碱-骨料反应所引起的。
（三）事故案例分析背景
•
1、什么是水泥混凝土的碱骨料反应
碱骨料反应是混凝土原材料中的水泥、外加剂、混合材
和水中的碱(Na2O或K2O)与骨料中的活性成分反应，在混凝
土浇筑成型后若干 年(数年至Байду номын сангаас、三十年)逐渐反应，反应生
成物吸水膨胀使混凝土产生内部应力， 膨胀开裂、导致混凝
（三）事故加固方案
•
由于梁上有大量斜裂缝，很容易发生脆性截面破
坏，引起梁的断裂，故必须进行加固。加固方案是在
原大梁外包一U形截面梁，该梁按承受原来梁的的全部
弯矩和剪力进行设计，并在U形截面梁的端部沿墙设置
钢筋混凝土柱和基础，作为加固梁的支承。
三、混凝土初期收缩事故案例
• （一）事故现象
•
某办公楼为现浇钢筋混凝土框架
基因毒性杂质-基毒、重金属概要
遗传毒性杂质遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。
1、致突变性：与DNA相互作用产生直接潜在的影响，使基因突变（bacteria reverse mutation（Ames）试验）2、致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！）3、警示结构特征：一些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，具有潜在的致癌风险。
遗传毒性物质：在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性。
EMA通告（1）、具体事项：1、哪些品种中会出现甲磺酸酯（或甲磺酸烷基酯）。
特别是甲磺酸盐等形式的API或其合成中用到甲磺酸的API，甲磺酸烷基酯-甲磺酸甲酯、乙酯、其它低级醇酯，应认定为潜在杂质。
2、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐的API。
应说明类似物质磺酸烷基酯或芳基酯污染的危险。
3、限度要求：无其它毒性数据时，这些高风险杂质应依据TTC设定限度。
1.5μg÷以g为单位的最大日剂量得ppm限度。
4、法律依据：EP专论要求凡以甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐形式存在的API，均应在其生产过程中采取以下安全措施：必须对生产工艺进行评估以确定家磺酸烷基酯（羟乙基磺酸烷基酯）形成的可能，特别是反应溶媒含低级醇的时候，很可能会出现这些杂质。
必需时需对生产工艺进行验证以说明在成品中未检出这类杂质。
（2）、落实措施：1、API生产是否涉及在甲磺酸（羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸等低分子量磺酸）或相应酰氯存在下，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等低级脂肪醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等）。
2、对相应酯形成的可能性是否降到最低。
3、是否有有效的清除精制步骤。
设备清洗-是否设计的低级脂肪醇的使用（方法，TTC限度）？起始物料（低分子量磺酸盐或酰氯）中是否控制了其低级脂肪醇酯（方法，TTC限度）？当被磺酸酯或相关物质污染的磺酸用于API合成时能否保证其中潜在的遗传毒性杂质不超过TTC？应考虑各种烷基或芳基磺酸酯杂质累积的风险。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体 ）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性 、有效性和质量可控性产生负面影响；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析 ，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质 量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作 ，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、 方法和限度。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数 。
关键工艺参数范围的确定
三、技术要求
Temperature