损伤相关模式分子

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免疫应答启动机制
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损伤相关模式分子定义：
DAMPs是指细胞损伤或激活后释放的多种具有免疫调 节活性的细胞内分子。又称为报警因子。
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器官损伤标志物：
ALT
VS.
TnI
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DAMPs： ATP ST2
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ALT：只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍
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总结
非感染性炎症反应的持续存在是导致自身免疫 病如关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化和组织纤维化 等疾病和综合症难治、迁延、反复发作的主要原 因。尽管参与非感染性炎症反应的因素错综复杂， 但DAMPs概念的提出和DAMPs分子的发现及 作用机制的阐明，将显著促进人们对各种非感染 性炎症疾病发病机制的认识和理解，为这些疾病 的临床诊断和防治提供新的途径和方法。
(一) 丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤， 使病情恶化。
(二) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。 (三) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。
ATP：研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大
量ATP，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的
合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免疫
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固有免疫的识别机制
➢ 从1950年代开始主导免疫学的是自己异己模型(Self-Nonself model, SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定 是否启动适应性免疫应答
➢ 在1980年代末，Mф和DC（APC）借助模式识别受体“泛特异性” 识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecule pattern,PAMP)，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。
• HSP90α抑制剂，特别是Geldanamycine格尔 德霉素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。
已进入一期临床试验，而且具有可耐受的毒性
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四.尿酸（Uric acid）
正常生理体液中尿酸溶解度为70ug/ml，哺乳 动物体液中尿酸溶解度为60ug/ml,细胞浆中尿酸 的浓度则高达4mg/ml。
系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化
方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。
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• TnI：涉及心肌坏死 • ST2：涉及心肌重构和间质纤维化
DAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！
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损伤相关模式分子分类：
（一）细胞内蛋白分子：HMGB-1、HSP、 S100
免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤/自身免疫）中
作用特点？
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➢ 抗原对机体是否为危险因素， 以及APC的功能状态，乃启动 特异性免疫应答的关键
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Polly Matzinger
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危险模式理论
她认为，T细胞和免疫应答如此协调并非因为SNS模 型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老的 “病原”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。 抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏 死) 发生应答。这些细胞释放的DAMPs让免疫系统知道 哪里有问题，需要免疫应答。
• An approximately six-fold increase in BALF HA levelshas been noted in ARDS patients as compared to control subjects.
• Serum levels of HA were 30-fold higher in ARDS patients than in controls.
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ST2蛋白是IL-33的受体物质，主要由心 脏组织表达，ST2蛋白和受到损伤后的纤维化 反应有直接关联性。
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IL-33与相关疾病研究
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IL-33缓解了心肌细胞的肿大和纤维化
IL-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding exce those with interrupted ST2 signaling
细胞受损后可释放出大量尿酸，使受 损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿酸 结晶可作为内源性DAMPs参与免疫调节， 可以刺激DC成熟，提高CD8细胞免疫应 答能力，还可刺激DC产生IL-5，使T细胞 向Th2分化，促使体液免疫。
尿酸盐结晶（MSU）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风
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❖ 在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化 病人血清HA水平极高。
❖血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤 维化的定量指标
❖对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无 差别，而慢活肝的升高明显。
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HA与急性肺损伤
• HA contributes to lung injury responses in patients with ALI/ARDS. ALI/ARDS.
（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。
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一.高迁移率族蛋白B1 (HMGB-1)
高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1， HMGB-1）是一种分子量为30kDa的核蛋白，是普遍 存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白，具有类似细 胞因子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放
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Sanada et al. J. Clin. Invest. 2007
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ST2L/sST2: 诱骗受体关系
பைடு நூலகம்
Pro-IL-33
Fibroblast
Caspase-1
IL-33
sST2
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Myocyte
ST2L
IRAK MyD88
ERK
NFkB
CARDIOPROTECTION25
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HSP90a与肿瘤
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•HSP90a的分泌促进了肿 瘤的侵袭。 •阻断HSP90a分泌能够有 效抑制肿瘤恶化。 •血浆HSP90a浓度与肿瘤 恶化程度呈正相关。
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HSP90a与肿瘤
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HSP90a成果的应用
• Hsp90α定量检测试剂盒
2010获医疗器械生产许可证； 2011年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组 长单位的国内8家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床验 证。2347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、 健康人群等）。
感染 类风湿性关节炎 银屑病关节炎 反应性关节炎 青少年原发性关节炎 囊性纤维化病 克罗恩病 溃疡性结肠炎 粪便检测肠道炎症 肾炎 结缔组织疾病 青少年型皮肌炎
S100A12
上调内皮细胞黏附分子 激活炎性细胞 抗微生物活性
感染 类风湿性关节炎和银屑病关节炎 青少年原发性关节炎 囊性纤维化病 炎性肠病 川崎病
ST2（生长刺激表达因子）
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ST2（生长刺激表达因子）
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六.细胞外基质成分（透明质酸）
微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失过程中， 坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积 聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为DAMP分子 被抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修 复。
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三.HSP
非应激状态，HSPs调节细胞生长、发育、分化和 基因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内蛋白质 折叠、转运和组装。
病理状态，参与炎症及其调节过程，HSPs可直接 刺激人单核细胞、树突状细胞合成和释放TNF-α、 IL-1β、IL-6和IL-12等各种促炎因子，诱导炎性反 应的发生 ，释放的炎性因子可作为第三信号调节T 细胞或B细胞活化，从而激活/抑制获得性免疫； HSPs也可直接作为T细胞表面TLRs，参与免疫调节。
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MSU刺激关节腔产生大量炎性因子机制
➢ 激活Nod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导 caspase-1对IL-1β前体进行切割，促进IL-1β成熟和分 泌。IL-1β又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL-1R 受体，经由NF-KB信号通路上调Il-1βmRNA表达，形 成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、 氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高 炎症状态。
透明质酸可通过TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs 成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透 明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2和/或 TLR4信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过 程。
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透明质酸酶与肝纤维化
为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生 成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标 较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维 化和肝硬变的敏感指标。
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五.IL-33/ST2
IL-33是IL-1家族的新成员，可刺激不同细 胞因子的产生，诱导Th2免疫应答，参与抗感染 免疫及炎症反应。近年来，发现IL-33是报警因 子家族中的一个新成员，当创伤引起内皮细胞和 上皮细胞损伤时，坏死细胞释放的IL-33可作为 报警因子，向机体免疫系统发出警报。
（二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATP、 ADP、腺苷、尿酸
（三）细胞外基质降解产物：透明 质酸和硫酸肝素等