苯妥英钠

苯妥英钠的合成

一、实验目的

1. 学习安息香缩合反应的原理和维生素B 1为催化剂进行反应的实验方法。

2. 学习多步合成实验的方法。

3. 掌握实验过程中基本的操作过程。

二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：

H N

N ONa O

苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

合成路线如下：

CHO

12

O

H

OH Cu(OAc)2C O C

O 43

NH 2O NH H N

N

ONa O

Ph Ph

三、实验方法

（一）安息香的辅酶合成

【试剂】

苯甲醛（新蒸）[1]10ml(10.4 g,0.1 mol)，维生素B 1(盐酸硫胺素)1.8g ，95%乙醇，10%氢氧化钠溶液

【步骤】

在100ml 的锥形瓶中加入1.8 g 维生素B 1,6ml 蒸馏水和15 ml 95%乙醇，用塞子塞上瓶口，放在冰盐浴中冷却。用一支试管取5 ml 10%溶液氢氧化钠，也放在冰浴中冷却[2]。10 min 后， 用量筒量取10 ml 新蒸的苯甲醛。将冷透的NaOH 溶液加入冰浴中的锥形瓶中，并立即将苯甲醛加入锥形瓶，充分摇动使反应物混合均匀，并调节PH 值为9-10之间。然后装上回流冷凝管，加几粒沸石，放在温水浴中加热反应，水浴温度控制在60-75℃之间，勿使反应物剧烈沸腾[3]。反应混合物呈橘黄色或橘红色均相溶液，约80〜90 min 。撤去水浴，让反应混合物逐渐冷到室温，析出浅黄色结晶，再将锥形瓶放到冰浴中冷却令其结晶完全。如果反应混合物中出现油层，应重新加热使其变成均相，再慢慢冷却，重新结晶。如有必要可用玻璃捧磨擦锥形瓶内壁或投入晶种，加速结晶形成。

结晶用布氏漏斗抽滤收集粗产物，用50ml 冷水分两次洗涤结晶。结晶可用95%乙醇重结晶[4] ，如产物呈黄色，可用少许活性炭脱色，得产品约4-5 g ，熔点134-136℃

纯安息香的熔点为137℃。 本实验约需4 h 。

【注释】

[1] 苯甲醛中不能含有苯甲酸，用前最好用5% NaHCO 3溶液洗涤，然后减压蒸馏，并避光保存。

[2] VB 1在酸性条件下是稳定的，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。光及铜、铁锰等 金属离子均可加速氧化，在氢氧化钠溶液中噻唑易开环。因此，反应前VB 1溶液及氢氧化钠溶液必须用冰水冷透。否则，VB 1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。

[3] 反应过程中，溶液在开始时不必沸腾；反应后期可适当升高温度至缓慢沸腾 (80-90 ℃）. [4] 安息香在热的95%乙醇的溶解度为12-14 g/100 ml 。

（二）二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备

【试剂】

安息香（自制）4.3 g(0.02 mol)，硝酸铵2g(0.025 mol)，95% 乙醇，冰醋酸 12.5 ml, 2 % 醋酸铜溶液。

N N

NH 2H 3C

CH 2

N S

CH 3

CH 2CH 2OH

NaOH

N

N

NH 2

H 3C

CH 2

N CH 3

CH 2CH 2OH

C O H

SNa

【步骤】

在100 mL三口烧瓶中，投入安息香4.3 g（自制）, 12.5 ml冰醋酸、2g 粉状硝酸铵和2.5ml 2 % 醋酸铜[1]溶液，装上电动搅拌，温度计，再装上回流冷凝管，缓慢加热并搅拌，当反应物溶解后，开始放出氮气，继续回流1.5小时使反应完全。将反应混合物冷至50-60℃，在搅拌下倾入20 ml冰水中，析出二苯乙二酮结晶。抽滤，用冷水充分洗涤，尽量压干，粗产物干燥后为3-3.5 g. 产物已足够纯净，可用于下步合成。若要得到纯品，可用75%的乙醇水溶液重结晶，熔点为94-95℃。

纯二苯乙二酮为共黄色结晶，熔点为95℃。

本实验约需4 h

【注释】

[1] 2 % 醋酸铜可用下述方法法制备：溶解2.5 g 一水合硫酸酮于100 ml 10% 醋酸水溶液中，充分搅拌后滤去碱性铜盐的沉淀。

（三）苯妥英钠的制备

【试剂】

二苯乙二酮（自制） 2.1 g (0.01 mol), 脲0.6 g (0.01 mol), 30 % 氢氧化钠溶液，5 % 盐酸

【步骤】

将5 ml 水、2.1 g二苯乙二酮、0.6 g脲依次加入到100 ml 三口烧瓶中，安装冷凝管、电动搅拌并加热至98℃，然后加入30% 氢氧化钠溶液6ml，回流1h 后加10ml水用活性炭脱色15分钟，冷至室温，过滤，滤液用5%盐酸酸化至PH=5-6（约20-25ml），温度控制在45—55℃，过滤，滤饼用水洗涤得到5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）1.2 g,熔点292-295℃。纯5，5-二苯基乙内酰脲熔点为296-297℃。

在100ml烧杯中，将苯妥英和15ml蒸馏水混合，磁力搅拌，水浴加热至40℃，然后加入30%氢氧化钠溶液，使PH值控制在11-11.5之间，加热至85—95℃使之溶解，加活性炭少量，脱色15min, 抽滤，滤液冷却至37-38℃，放入晶种，再冷至25℃过滤，晶体用小量冰水洗涤，于80℃下干燥，得5，5-二苯基乙内酰脲钠（苯妥英钠）0.9-1.0 g。

（四）结构确证

1. 红外吸收光谱法。

2. 核磁共振光谱法。