第四章生物制品生产基本技术
第四章兽医生物制品的灭活剂、佐剂及保护剂
(二)苯酚
苯酚( Phenol)又称石炭酸( Carbolic acid )，为无 色结晶或白色熔块，有特殊气味，有毒及腐蚀性， 易潮解，溶于水及有机溶剂。置于空气中和阳光下 易被氧化变红，在碱性条件下更易促进这种变化， 所以应避光保存。
苯酚的灭活机制是使微生物蛋白质变性和抑制特 异酶系统的活性(如脱氨酶、氧化酶等)，从而导致 微生物死亡。生物制品的常用量为0.3%～0.5%。
热灭活最早由Smith等研制猪霍乱灭活菌苗时提出，后来 发现热灭活容易发生菌体蛋白质变性。过去用加热灭活方法 者较多。该法简单易行，但加热杀死微生物的方法比较粗糙， 容易造成菌体蛋白质变性，因而免疫原性受到明显影响。超 卢波裂解细胞灭活应放在冰浴中间断进行。紫外线灭活效果 不够好，曾发生过经紫外线灭活的强毒重新活化的例子。Y 射线灭活应根据被照射物的容量大小选择照射距离和照射强 度。
(三)β-丙内酯
β-丙内酯(β-Propiolactone，BPL)又名羟基丙酸-β-内酯。 分子式为C4H4O2，是一种良好的病毒灭活剂，它是一种不 稳定的无色有刺激气味的液体，于37℃条件下2h后能自行水 解为无毒物质。水中能溶解体积分数为37%的β-丙内酯，它 能与丙酮、乙醚和氯仿任意混合，对皮肤、黏膜及眼有刺激 性，其液体对动物有致癌性。
在特定条件下，物理灭活与化学灭活也可 联合用于某些生物制品的灭活。
三、常用灭活剂
早在1911年，Lowenstein和Eisler就用甲醛处理 破伤风毒素，使之脱毒而成类毒素。以后， Puntonii(1924)以0.1%苯酚或0.1%甲醛处理制成犬 瘟热灭活苗，Dorset等(1934,1936)用结晶紫灭活猪 瘟病毒制成猪瘟结晶紫疫苗。至20世纪80年代，随 着化学灭活剂研究的快速发展，已筛选出不少效果 优良的灭活剂。
生物制品管理制度范本(4篇)
生物制品管理制度范本第一章总则第一条为了保护人民群众的生命健康和生态环境的安全，规范生物制品的生产、流通和使用，加强生物制品管理，制定本制度。
第二条生物制品管理制度适用范围包括但不限于生物疫苗、生物药品、血液制品、生物体外诊断试剂等。
第三条生物制品管理应遵循科学性、公平性、合法性和透明度的原则。
第四条生物制品的生产、流通和使用必须符合国家相关法律法规的规定。
第二章生物制品生产管理第五条生物制品生产企业必须具备相应的资质和条件，严格按照国家标准和规范进行生产。
第六条生物制品生产企业应建立健全质量管理体系，确保产品的质量安全。
第七条生物制品生产企业必须配备合格的技术人员和设备，进行严格的生产管理和监控。
第八条生物制品生产企业应及时汇报产品生产情况和质量检查结果，接受监督和检查。
第九条生物制品生产企业应建立药品不良反应监测和报告制度，及时报告并采取措施处理。
第三章生物制品流通管理第十条生物制品流通企业必须具备相应的资质和条件，严格按照国家标准和规范进行流通。
第十一条生物制品流通企业应建立健全质量控制体系，确保产品的质量安全。
第十二条生物制品流通企业应配备合格的人员和设备，进行严格的流通管理和监控。
第十三条生物制品流通企业应按照国家相关规定，进行产品的追溯管理和信息公示。
第十四条生物制品流通企业应加强对生物制品的储存、运输和销售管理，防止产品失效和污染。
第四章生物制品使用管理第十五条生物制品使用单位必须具备相应的资质和条件，严格按照国家标准和规范进行使用。
第十六条生物制品使用单位应建立健全使用管理制度，确保产品的正确使用和安全性。
第十七条生物制品使用单位应加强对产品的存储、分发和使用过程的监督和管理。
第十八条生物制品使用单位应建立药品不良反应监测和报告制度，及时报告并采取措施处理。
第十九条生物制品使用单位应加强对生物制品的剩余量的管理和处置，防止污染和交叉感染。
第五章监督管理和处罚第二十条监督管理部门应依法对生物制品的生产、流通和使用进行监督检查，发现问题及时采取措施处理。
生物制剂
附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。
采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。
第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。
第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经批准的人员不得进入生产操作区。
GMP-生物制品
附录3：生物制品第一章范围第一条生物制品得制备方法就是控制产品质量得关键因素。
采用下列制备方法得生物制品属本附录适用得范围：（一）微生物与细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内得活生物体繁殖。
第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理得体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
第三条生物制品得生产与质量控制应当符合本附录要求与国家相关规定。
第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品得生产过程与中间产品得检验进行特殊控制：（一）生物制品得生产涉及生物过程与生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有得可变性，因而其副产物得范围与特性也存在可变性，甚至培养过程中所用得物料也就是污染微生物生长得良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用得生物学分析技术通常比理化测定具有更大得可变性。
（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其她相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产得制品与所从事得生产操作进行专业知识与安全防护要求得培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人与质量受权人应当具有相应得专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种得生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养得操作人员、管理人员接种相应得疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量与安全性有潜在不利影响得人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经批准得人员不得进入生产操作区。
生物技术制药复习知识点
生物技术制药复习知识点第一章绪论1.生物制药的研究内容包括基因工程制药, 细胞工程制药, 酶工程制药和发酵工程制药。
2.生物技术制药, 是采用现代生物技术人为地创造一些条件, 借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。
3.生物技术药物, 是采用DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。
4.生物药物, 指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分, 甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。
5.现代生物药物四种类型: ①应用DNA重组技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂。
②基因药物, 如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。
③来自动植物和微生物的天然生物药物。
④合成与部分合成的生物药物。
6.生物药物按功能用途分为三类: 治疗药物, 预防药物和诊断药物。
7.生物技术药物的特性：分子结构复杂, 具种属特异性, 治疗针对性强、疗效高, 稳定性差, 基因稳定性, 免疫原性、重复给药会产生抗体, 体内半衰期短, 受体效应, 多效性和网络效应, 质量控制的特殊性, 生产系统的复杂性。
8.生物技术制药特征：高技术, 高投入, 长周期, 高风险, 高收益。
9.基因诊断: 指采用分子生物学的方法在DNA水平或RNA水平对基因的结构和功能进行分析从而对特定的疾病进行诊断。
第二章基因工程制药1.利用基因工程技术生产药品的优点: （1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰素、细胞因子等）, 为临床使用提供有效的保障；（2）可以提供足够数量的生理活性物质, 以便对其生理、生化和结构进行深入的研究, 从而扩大这些物质的应用范围；（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质；（4）内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处, 可通过基因工程和蛋白质工程进行改造和去除；（5）利用基因工程技术可获得新型化合物, 扩大药物筛选来源。
生物制药工程：第四章-动物细胞工程制药
③ 保证有适量的氧气供应； ④ 需要随时清除细胞代谢中产生的有害产物； ⑤ 有良好的适于生存的外界环境； ⑥ 及时分种，保持合适的细胞密度；
一、动物细胞的培养条件
1. 器材的清洗和消毒
Sterilization, disinfection: • Spraying Alcohol • UV light • Autoclave • Irradiation • Dry heating • Bleaching?
该细胞是成纤维细胞，能产生胶原，培养基用 BME （Eagle’s basal medium）加小牛血清，pH控 制 在7.2。细胞的倍增时间为24h，有限寿命为50 代， 上世纪60年代被广泛用于制备疫苗。
（2）BHK-21：
1961年从5只生长1天的地鼠幼鼠的肾脏中分离的。 现在广泛采用的是1963年用单细胞分离的方法经 13次的克隆的细胞。
2.基因载体的导入和高效表达工程细胞株的筛选
DNA导入动物细胞的常用方法
融合法
化学法
物理法
病毒法
细胞融合法 DNA-磷酸钙沉淀法 电穿孔法
脂质体介导法 DEAE-葡聚糖法 显微注射法
原生质融合法 染色体介导法
基因枪法
微细胞介导法
鬼影红细胞介导法
细胞融合法: cell fusion 脂质体介导法: liposome mediated gene transfer 原生质融合法: protoplast fusion 微细胞介导法: microcell mediated method 鬼影红细胞介导法: ghost mediated method
成纤维细胞,通常用的培养基 为DMEM培养基，添加7%胎 牛血清。过去多用于增殖病毒， 包括多瘤病毒、口蹄疫病毒和 狂犬病疫苗，现在已被用于构 建工程细胞。
《生物制品技术》实训环节课程标准
《生物制品技术》实训环节课程标准学分：2.5学时：18适用专业：生物技术及应用一、课程的性质与任务课程性质：生物制品技术是生物技术专业、生物制药、生物工程的专业基本能力课。
它是随着生物技术的进步和疾病防治的需要而逐步发展起来的一门新兴学科。
主要研究各类生物制品（即以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品）的来源、结构功能、生产工艺、原理、应用等多方向知识，以微生物学、免疫学、生物化学、分子生物学等学科为理论基础、以现代生物技术为技术支撑的一门新的独立学科，在生物医学领域占据着重要的地位。
本实验以生物制品生产基础技术、生物制品生产工艺、生物制品质量检验、生物制品的质量管理、典型生物制品的制备及应用的基本操作、基本技能为基础，从加强基础、培养能力、提高素质的教学目标出发，精选实验，优化实验教学内容，力求在培养学生动手能力的同时培养学生的独立思考、综合分析的能力，形成科学的思维能力和创新意识。
使高职高专院校相关专业学生具备了相应的职业岗位能力，可以胜任兽用、人用等生物制品企业的培养基生产工、生物制品检定工等工种工作。
课程任务：本课程系统以生物制品为主线，围绕生物制品的生产、质量检验、运输保存使用等内容，系统介绍了生物制品相关的基本技能，以及目前生物制品生产涉及的新技术和新方法。
通过实验课教学，使学生掌握生物制品生产基础技术、生物制品生产工艺、生物制品质量检验、生物制品的质量管理、典型生物制品的制备及应用的基本操作、基本技能，成为能够适应生物技术行业第一线需要，具有良好的职业素养、团队协作能力的高技能人才。
前导课程：普通生物学、有机化学、无机与分析化学、生物化学、微生物与免疫学基础、微生物检验技术。
平行课程：生物分离纯化技术、酶制品技术、生物检测技术、生物产品检验技术。
后续课程：企业质量管理体系、实验室组织与管理。
二、课程教学标准1、技能（1）生物制品生产基本技术：洗刷技术、培养基制备与灭菌技术、发酵技术、病毒感染细胞技术、细胞培养技术、分离纯化技术、分装与冻干技术、包装技术、生物安全防护技术。
生物发酵工艺研究与生物制品生产
生物发酵工艺研究与生物制品生产第一章引言生物制品是指通过生物发酵工艺和生物技术手段，利用微生物、动植物细胞等生物材料生产出来的具有医药、食品等特定功能的产品。
生物制品的生产是一项复杂而重要的工作，对于提高生物制品质量和产量具有重要意义。
本文将着重介绍生物发酵工艺研究以及其在生物制品生产中的应用。
第二章生物发酵工艺研究方法与原理2.1 微生物筛选与改良技术微生物是生物发酵工艺的核心。
在生物制品生产过程中，合适的微生物菌种的选择和改良技术的应用非常重要。
目前，通过高通量筛选技术和基因工程手段，科学家们能够筛选出具有高发酵产率和优良特性的微生物菌种，并进行基因改造以提高其生产能力。
2.2 发酵过程控制技术生物发酵过程中，合理控制发酵条件对于生产高品质生物制品非常关键。
发酵过程控制技术包括温度、pH值、氧气含量的控制，以及营养物质的添加等。
通过精确的控制策略，可以提高生物制品的产量和纯度，同时优化发酵过程的效能。
第三章工艺优化与产物提纯3.1 发酵产物分析与过程优化为了获得高产量和高效益的生物制品，需要对发酵过程进行细致分析和优化。
通过监测发酵产物的浓度、纯度、活性等指标，并结合统计建模和优化算法，可以找到最优的发酵条件，并实现工艺的高效运行。
3.2 产物提纯技术在生物发酵过程中，产物的提纯是一个关键环节。
常用的提纯技术包括超滤、层析、电泳、膜分离等。
这些技术能够有效去除杂质，提高产品的纯度和活性。
此外，还可以采用重组蛋白工程技术，通过基因重组手段将目标蛋白的表达和纯化效率提高到一个新的水平。
第四章生物制品生产中的应用4.1 生物制药品生产生物制药品是指利用生物发酵工艺生产的药品，如抗生素、血液制品、肿瘤治疗药物等。
生物制药品具有高效、低毒副作用等优点，已成为现代医学发展的关键组成部分。
生物发酵工艺的研究对于生物制药品产业的发展具有重要意义。
4.2 生物食品生产生物食品是指通过生物发酵工艺生产的食品，如酸奶、豆豉、酱油等。
药品生产质量管理规范(2010年修订)》生物制品附录修订稿
附件生物制品（2020年4月23日，2020年第58号公告修订）第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。
采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。
第二条本附录所指生物制品包括：疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。
第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：—1 —（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第五条生物制品生产企业在生产质量管理过程中，应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系，应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程及检定等整个生物制品生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。
第三章人员第六条应当加强对关键人员的培训和考核，培训内容至少包括相关法律法规、安全防护、技术标准等，并应当每年对相关人员进行专业考核。
从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作—2 —进行专业知识和安全防护要求的培训。
第七条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
GMP生物制品附录
GMP生物制品附录第一章范畴第一条生物制品的制备方法是操纵产品质量的关键因素。
采纳下列制备方法的生物制品属本附录适用的范畴：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁育。
第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品治理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调剂剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量操纵应当符合本附录要求和国家有关规定。
第二章原则（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范畴和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量操纵所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
（三）为提升产品效价（免疫原性）或坚持生物活性，常需在成品中加入佐剂或爱护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量操纵及其他有关人员（包括清洁、修理人员）均应按照其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第六条生产治理负责人、质量治理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量治理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，按照评估结果，对生产、修理、检验、动物饲养的操作人员、治理人员接种相应的疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利阻碍的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经批准的人员不得进入生产操作区。
第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它有关项目健康状况检查。
2010版GMP附录-生物制品
2010版GMP附录-生物制品生物制品第一章范围第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。
采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；（二）生物组织提取；（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。
第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。
第二章原则第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：（一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。
这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。
（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。
（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。
第三章人员第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。
第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。
生物制品管理制度
生物制品管理制度生物制剂管理制度（一）第一条为加强生物制品的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和国务院的有关行政管理法规，特制订本规定。
第二条生物制品是药品的七大类别。
生物制品由此可知以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用遗传学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术控制分析技术和中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。
它包括疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、ＤＮＡ重组产品、体外免疫试剂等。
第三条生物制品由卫生行政部门统一管理，并依法实施监督。
凡在中华人民共和国境内四十四研制、生产、经营民用生物制品的各或仅适用本规定。
在现行体制下，抗生素、激素、酶仍按一般药品进行管理。
第四条新生物制品的研制和审批按部颁《新生物制品审批手续办法》及有关条例的要求办理。
除体外诊断试剂的临床超音波验证外，其它制品未经批准，不得临床使用。
第五条新建生物制品生产企业，需事先向卫生部提出申请报告和方案设计报告，经所在地的省、自治区、直辖市卫生厅（局）提出初审意见，报卫生部审批。
经批准项目均须按卫生部颁发的ＧＭＰ规定设计和施工；建成后由卫生部会同省、自治区、直辖市卫生行政部门共同验收。
经验收合格单位，由所在省、自治区、副省级卫生行政部门颁发《药品大批量生产企业许可证》。
第六条已有产品的生物制品生产企业增添选育，需向司法部提出申请，经批准后按ＧＭＰ规定新建或改建车间。
由卫生部会同此后省级卫生行政部门验收合格后，准予增加新品种。
第七条经验收合格的生产单位，按所生产品种的制造检定规程连续生产产品，在自检合格后，将生产检定纪录下来单科和样品送中国药品生物制品检定所审查和检定。
卫生部质检局根据检定所的报告核发《药品生产批准文号》。
第八条由卫生部生物制品制订技术规范委员会制订，卫生部审批、颁发的《中国生物工程规程》是国家对生物制品生产和的基本要求。
生物制品管理制度
生物制品管理制度生物制品管理制度1第一章总则第一条为了加强兽用生物制品管理工作，根据《兽药管理条例》和《兽药管理条例实施细则》，制定本办法。
第二条凡在我国境内从事兽用生物制品研究、生产、经营、进出口、监督、使用等活动的单位和个人，必须遵守本办法。
第三条兽用生物制品是应用天然或人工改造的微生物、寄生虫、生物毒素或生物组织及代谢产物为原材料，采用生物学、分子生物学或生物化学等相关技术制成的，其效价或安全性必须采用生物学方法检定的，用于动物传染病和其他有关疾病的预防、诊断和治疗的生物制剂。
包括疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、抗原、抗体、微生态制剂等。
其中疫（菌）苗、类毒素为预防用生物制品。
农业部根据需要可以增减预防用生物制品的种类。
第四条农业部负责全国兽用生物制品的管理工作。
县级以上人民政府农牧行政管理机关负责辖区内兽用生物制品的管理工作。
第二章生产管理第五条开办兽用生物制品生产企业（含科研、教学单位的生物制品生产车间和三资企业）（下同）的单位必须在立项前提出申请，经所在地省、自治区、直辖市农牧行政管理机关（以下简称省级农牧行政管理机关）提出审查意见后报农业部审批。
第六条经批准开办兽用生物制品生产企业的单位必须按照《兽药生产质量管理规范》（以下简称兽药GMP）规定进行设计和施工。
农业部负责组织兽用生物制品生产企业的GMP验收工作，并核发《兽药GMP 合格证》。
省级农牧行政管理机关凭《兽药GMP合格证》核发《兽药生产许可证》。
本办法实施前已经取得《兽药生产许可证》的兽用生物制品生产企业必须按照兽药GMP规定进行技术改造，并在农业部规定期限内达到兽药GMP标准。
禁止任何未取得生产兽用生物制品《兽药生产许可证》的单位和个人生产兽用生物制品。
第七条兽用生物制品生产企业必须设立质量管理部门（以下简称质管部），负责本企业产品的质量检验及生产过程的质量监督工作。
质管部应当配备相应的技术人员。
质管部人员不得兼任其他行政或生产管理职务。
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（四）、具有遗传稳定性和一致性
一般采用限制菌(毒、虫)种的传代次数和培养条件 来控制变异幅度，并定期进行检定。发现有性状变化 时可通过育种、传代、蚀斑纯化等方法来恢复性状； 如果在微生物群体中发现性状不一致，可采用传代和 筛选等方法进行纯化，例如，细菌可挑选典型的单个 菌落，病毒可挑选蚀斑进行纯化。 菌(毒、虫)种在遗传上的稳定性和一致性对生产至 关重要。
（二）、具有可靠的安全性
在菌(毒、虫)种的选育培养过程中还要避免污染强 毒和其他病原体，尤其是用于活疫苗生产的菌(毒、 虫)种。 ➢因为在生产活疫苗时，不加任何灭活剂，使污染的 强毒和病原体得不到应有的处理。 ➢对于毒种来说，控制污染外源病原体是较难的。因 为用于病毒培养的细胞、鸡胚及动物不易做到完全无 污染。
第四章 生物制品生产的 基 本技术
第一节 菌(毒、虫)种的选育培养与保藏
一、生物制品菌(毒、虫)种的分类
➢生物制品中使用的菌(毒、虫)种的范围很广 泛，包括生产和检定疫苗、毒素、类毒素、 抗血清以及诊断用品等的菌(毒、虫)种，并随 着生物制品种类的增多和生物制品技术的发 展，菌(毒、虫)种的内容也会不断增加。
2、检定用菌(毒、虫）种
是指用于检定生物制品效力等菌(毒、虫)种。如效力检验中攻毒 用的新城疫强毒，猪丹毒强毒菌种等。另外，还包括用于检定诊断 血清交叉反应的菌（毒、虫）种。
3、工具用菌（毒、虫）种
是指在生物制品生产中作为工具使用的菌（毒、虫）种。如基因 工程中表达某些异种抗原用的宿主大肠杆菌、枯草杆菌、酵母菌等。
（五）、历史及有关资料清楚完整
※对于菌(毒、虫)种要有明确的来源，分离时 动物病情及流行情况，传代及生物学和免疫学 特性，生产工艺质量检定，动物试验等各方面 的研究资料和数据都应完整。这样的菌(毒、虫) 种方可用于生物制品。
（六）、其他条件
★生物制品用的菌(毒、虫)种还应该易于培养和大量 繁殖，并能稳定地达到和保持较高的滴度。 ★用于生产类毒素和抗毒素的菌种，应该能够大量产 生外毒素。对于某些生物制品还应考虑提取、纯化手 段等。
三、菌(毒、虫)种的选育培养方法
➢按着菌(毒、虫)种的标准选育培养 优良的菌(毒、虫)种是生物制品研究 和生产的关键。选育培养方法一般ห้องสมุดไป่ตู้ 如下几种。
三、菌(毒、虫)种的选育培养方法
（一）、自然选育培养法
➢人们对生物制品菌(毒、虫)种的选育培养最先采用的方法就属 于自然选育培养法。 ➢远在15世纪，我国民间就用良好的天花患者的干燥痂皮研成粉 末吹鼻免疫。100多年前，巴斯德就选用鸡霍乱巴氏杆菌陈旧培 养物制备疫苗，并获得免疫成功。此后又有学者采用加热杀死鸡 霍乱巴氏杆菌首次制成了死菌疫苗。 ➢自然选育培养法是对自然界中已存在的菌(毒、虫)株进行分离， 从中选择适于种用的菌(毒、虫)株。一般常以感染的动物，媒介 昆虫以及污染物等获得分离。
（三）、具有典型的生物学性状
微生物在传代和生产过程中，由于大量增殖时基因突变而 表现出某些特性变异。如形态、生化特性、毒力、抗原性及 药物敏感性的变异。 人工选育培养弱毒菌（毒、虫)株就是利用毒力变异的特 性在一定条件下经多次传代而使毒力减弱的。 然而，选育出的菌(毒、虫)种在用于生产时要注意具有稳 定的遗传特性和保持微生物群体的一致性，尤其是毒力和免 疫原性的遗传稳定性，以避免毒力返祖和免疫原性下降，从 而确保生物制品的质量。
（二）、具有可靠的安全性
➢在菌(毒、虫)种的选育培养时，尽量降低毒力，保持良好 的抗原性，使动物接种后既能产生良好的免疫，又不致于 引起发病或损伤。 ➢而在实践中，一般免疫原性与毒力呈正相关，免疫原性强 毒力也强。如果采用某种方法使毒力降低，免疫原性也随 之降低。用于生产灭活疫苗的强毒都有很好免疫原性，而 用于生产活疫苗的弱毒，免疫原性都有一定程度下降。这 是选育培养菌(毒、虫)种时需要注意和解决的一个矛盾，从 某种意义上讲安全更为重要。
二、生物制品中菌(毒、虫)种的条件
（一）、具有良好的免疫原性
➢由于生物制品主要是免疫制剂，故耍求菌(毒、虫)种应具有良 好的免疫原性，使用后能产生坚强的体液免疫和细胞免疫，并 持续较长时间，同时对某些菌(毒，虫)种而言还应是抗原谱广。 ➢一般来说，动物接种后产生80％以上的保护即为有良好的免 疫原性。因为机体的免疫反应是一个生物学过程，受到遗传、 环境等许多因素的影响，不论使用菌(毒、虫)种的免疫原性多么 好，都不可能一次使免疫动物获得100％的保护。 ➢生物诊断用品的菌(毒、虫)种应以少量注入动物体内就能产生 强烈免疫反应，这样才能生产出既特异又灵敏的诊断用品。
（一）、按菌(毒、虫)种的毒力分类
1、强毒菌(毒、虫)种
是指具有强大致病力的菌(毒、虫)种，一般免疫原 性也良好，常用于制造某些灭活疫苗，抗血清以及 疫苗效力检验。
2、弱毒菌(毒、虫)种
是指对动物无致病力而具有一定免疫原性的菌(毒、 虫)种，主要用于制造弱毒活苗。
（二）、按菌(毒、虫)种的用途分类
（二）、具有可靠的安全性
生物制品使用的菌(毒、虫)种除具有良好的免疫原 性外还应安全。菌(毒、虫）种的安全性主要与两方 面的因素有关，一方面是菌(毒、虫)种本身的残余毒 力；另一方面是混有强毒或其他病原体。 ➢残余毒力是指减毒后的弱毒菌(毒、虫)种仍残存一 定的毒力或致病力。如鸡新城疫Ⅰ系弱毒疫苗种毒就 保持较强的毒力，对雏鸡接种后有致病性，而2个月 龄以上的鸡接种才安全。
（三）、具有典型的生物学性状
选育培养的菌(毒、虫)种要有典型的生物学性状，如形态、染 色、培养特性、生化特性、抗原结构、致病性、宿主适应范围、 代谢产物、色素产生以及抵抗力等。 这些生物学性状是鉴别菌(毒、虫)种的重要标志，可用以区分 其他微生物，进而在生产和检定生物制品时依据这些性状来控 制质量。 如果发现某些性状改变就标志着菌(毒、虫)种发生了变异或发 生外源污染，应及时废弃或更换，如果是用弱毒或无毒菌(毒、 虫)种生产生物制品，这些性状也是区别强毒株的标志，从而保 证制品的安全性和免疫原性。
1、生产用菌(毒、虫)种 是指用于生产生物制品的菌(毒、虫)种，即指生产疫 苗、抗毒素、类毒素、抗血清及诊断用品的菌、毒种。 ➢如生产猪瘟兔化弱毒疫苗用的猪瘟种毒，生产破伤 风类毒素的破伤风菌种，生产炭疽抗血清的Ⅱ号炭疽 杆菌C40～22菌种，制造牛型结核菌素的牛型结核杆 菌菌种等．
（二）、按菌(毒、虫)种的用途分类