第六章 疾病对临床用药的

1 肾功能减退时选药用药原则
禁止或慎用对肾脏有损害的药物，避免 肾功能的进一步损害。 避免选用毒性较大或长期使用有可能产 生毒性的药物，仅在有明确用药指征时 选择使用那些在较低浓度即可生效或毒 性较低的药物。
选用疗效易衡量判断或毒副作用易辨认 的药物。 选用经肾脏外途径代谢和排泄的药物。 必须使用有效血药浓度范围宅、毒性大、 代谢产物在体内蓄积的药物或对肾脏有 毒性的药物时应进行血药浓度监(TDM)， 根据血药浓度调整给药剂量。
在体内条件下，治疗量地高辛抑制Na+-K+ATP酶活性约20%，但不同病因所致心衰的病 理生理特征及心肌受损程度不同，使Na+-K+ATP酶后效应机制受到影响，强心甙应用的临 床效果可分为疗效较好、较差及不宜使用三类 情况。 疗效较好的心力衰竭类型：高血压、心脏瓣膜 病、先心病等导致心脏长期负荷过重、心肌收 缩性能受损、心输出量降低，形成低心输出量 型心衰。
三 循环障碍性疾病时临床用药
循环障碍性疾病时临床用药要注意以下几点： 1、在周围循环衰竭时，口服、皮下或肌注给 药吸收差，紧急用药时必须静脉注射，但静注 速度要慢。 2、严重心力衰竭由于组织灌流量下降，一般 药物Vd值减少。 3、心脏疾病会改变器官对药物的敏感性。 4、心力衰竭者使用具有负性肌力作用的药物 必须非常小心，很低剂量就会损害心脏功能。
（二）疾病改变血液pH值
肾病伴酸中毒时，水杨酸和苯巴比妥等弱酸性 药物易分布到中枢组织，可能增加其中枢毒性。
（三）肾功能衰竭改变药物分 布
一般肾病患者白蛋白含量仅为正常人的2/3左 右，致使主要与血浆白蛋白结合的酸性药物结 合率明显降低。
三.疾病对药物生物转化的影响
肝脏疾病的影响 肾脏疾病的影响 其他疾病的影响
第二节.疾病对药效学的影响
疾病引起受体数目改变 疾病引起受体敏感性变化 疾病引起受体后效应机制的改变
一 . 疾病引起受体数目改变
在多数病理状态下，药物受体的类型、 数目及内源性配体浓度、活性均可以发 生变化，影响药效。这种现象在高血压、 支气管哮喘、糖尿病已有确凿的研究资 料。
（一）高血压
高血压病的病理生理过程涉及多个环节 的调节和影响，主要受交感神经、肾素血管紧张素和血容量的调节，故内源性 儿茶酚胺和肾素浓度对临床用药影响很 大。
第六章 疾病对临床用药的影响
学习要求
掌握肝、肾和循环障碍性疾病时临床用 药应注意的问题及剂量调整方法。 熟悉疾病对药物体内过程和药物效应影 响的主要方式和机制。 了解疾病影响药动学、药效学的经典实 例。
第一节 疾病对药动学的影响
疾病对药物吸收的影响 疾病对药物分布的影响 疾病对药物生物转化的影响 疾病对药物排泄的影响
一 .疾病对药物吸收的影响
多种疾病可以改变药物吸收速率，也可 以改变药物吸收的来自，其中对口服药物 制剂影响最大。
（一）消化道疾病
改变胃排空时间。 改变肠蠕动。 改变胃肠道分泌功能
（二）肝脏病变
肝硬化患者口服氯美噻唑（clomethiazole） 或喷妥佐辛（pentazocine）时，生物利用 度均高于正常人。
（一）肝脏疾病的影响
药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重程度 成正比。 影响因素包括：肝药酶数量及活力的改变、肝 血流量、肝细胞对药物的摄取和排泄、有效肝 细胞的总数、胆道的畅通与否等。 其中以肝药酶数量及活力和肝血流量变化的影 响较为明显。
（二）肾脏疾病的影响
肾功能不全时，多种药物的代谢过程都 可能受到不同程度的影响。体内氧化代 谢有时加快，还原、水解、和乙酰化能 力降低，导致生物转化障碍。
二. 疾病引起受体敏感性改变
（一）肝脏疾病
肝病患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸 等代谢异常，是脑代谢处于非正常状态， 临床较常见对中枢神经系统抑制剂敏感 性增强。
（二）肾脏疾病
肾功能衰竭时体液调控会产生紊乱，任何原因 引起病人血容量减少，尤其是利尿药治疗后， 病人对抗高血压药变得非常敏感，特别是对α肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制 剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂较敏感。 肾衰引起尿毒症时，由于病理活性物质间的协 同作用，引起电解质和酸碱紊乱，易导致机体 内各种膜的电位改变及其平衡机制改变，以至 改变机体对药物的敏感性。
（三）其他疾病的影响
肺脏疾病也影响药物代谢。
四、疾病对药物排泄的影响
肾脏疾病的影响 肝脏疾病的影响
（一）肾脏疾病的影响
肾小球滤过率改变 肾小管分泌功能改变 肾小管重吸收功能改变
（二）肝脏疾病的影响
肝脏疾病时，尤其是肝硬化时由于进入 肝细胞的药物减少，或因肝细胞贮存及 代谢药物能力降低，也可能因药物经肝 细胞主动转运到胆汁的过程发生障碍， 致使原从胆汁中排泄的药物部分或全部 受阻。
（二）低血钾抑制Na+-K+ATP酶活性
各种原因引起电解质紊乱所致的低血钾 症，使心肌细胞Na+-K+-ATP酶受到抑制， 易促发强心甙毒性反应。
（三）心肌缺血易致心律失常
各种原因引起心肌缺血，强心甙引发的 心肌迟后去极化触发活动尤为敏感，易 致心律失常。
第三节 疾病状态下的临床用 药原则
肝脏疾病时临床用药 肾脏疾病时临床用药 循环障碍性疾病时临床用药
（三）心脏疾病
心脏是受多种神经、体液、电解质等因素调控 的脏器，器质性心脏病种类繁多。由于疾病类 型不同和程度差异，使心脏对许多药物敏感性 发生变化。与这些变化最相关的药物是地高辛 和一些抗心律失常药，丙吡胺、β受体阻断剂 和钙拮抗剂，都能直接减弱心脏病病人的心肌 收缩力。心脏自律性紊乱常与心肌损害相伴， 并会被如下药物增强：如地高辛、β-肾上腺素 受体阻断剂、某些钙拮抗剂及抗心律失常药。
三.疾病引起受体后效应机制的 改变
药物的初始作用部位是受体，但受体仅 仅是信息转导第一站，药物效应是受体 后机制的一连串生化过程所导致效应器 官的功能变化，即受体后效应机制。
（一）疾病抑制Na+-K+-ATP 酶后效应机制
在体内条件下，治疗量地高辛抑制Na+-K+ATP酶活性约20%，但不同病因所致心衰的病 理生理特征及心肌受损程度不同，使Na+-K+ATP酶后效应机制受到影响，强心甙应用的临 床效果可分为疗效较好、较差及不宜使用三类 情况。 疗效较好的心力衰竭类型：高血压、心脏瓣膜 病、先心病等导致心脏长期负荷过重、心肌收 缩性能受损、心输出量降低，形成低心输出量 型心衰。
(三)肾功能衰竭
尿毒症患者因本身钾离子平衡失调，当 给这类患者服用抗酸剂尤其是含铝的抗 酸剂时，将进一步减少钾的吸收。
循环衰竭
心力衰竭（HF）时普鲁卡因胺的生物利 用度（BA）减少50%，吸收速度明显减 慢。
二.疾病对药物分布的影响
（一）疾病改变血浆蛋白含量 与结合率
慢性肝功能不全、慢性肾功能衰竭、肾 病综合症、营养不良、心力衰竭或创伤 及手术后均引起血浆蛋白减少，使药物 血浆蛋白结合率降低。
2 肾功能减退时剂量调整
肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除能力降低，半衰期延长， 如仍按常规给药，易造成蓄积而产生毒性反应。如林可霉素t1/2 为4~5.4h，肾功能减退时，t1/2为10~13h。对严重肾损伤的患者 应用地高辛毒性反应发生率可高达70%。 调整给药方案主要是改变给药间隔时间或维持量，调整公式为： Xr=X0•Kr/K（1）τr=τ•K/Kr （2） 公式中，τ、K分别为正常人的给药间隔时间和消除速率常数，其 中K值可由文献查到。Xr、τr、Kr分别为肾功能减退病人应用的剂 量。给药间隔时间和消除速率常数。 其中Kr值可由病人测得或通过测定病人的肌酐清除率按下式推算 出： Kr=K‵+α•CLcr 公式中α为比例常数，CLcr为内源性肌酐清除率。
（二）支气管哮喘
哮喘病人支气管平滑肌上的β受体数目减少， 与腺苷酸环化酶的藕联也有缺陷，使α受体 的功能相对占优势，因而导致支气管哮喘。 单用β受体激动药效果不佳，加用α受体拮抗 药可有良效。
(三)糖尿病的胰岛素抵抗现象
糖尿病患者每日应用超过200IU的胰岛素 没有出现明显的降糖效应，表明发生胰 岛素抵抗，确切机制未明。
一 肝脏疾病时临床用药
肝病时许多药物消除速率减慢，血药浓 度升高，但一般药物常不超过2~3倍。在 受体敏感性未增加，肾排泄功能正常时， 此血药浓度的变化对一些药物不会引起 临床效应的较大变化。肝病患者禁用对 肝有损害的药物，控制使用的药物见P81 表7-2。
二 肾脏疾病时临床用药
肾脏疾病时可使主要经肾脏排泄的药物 的原形或代谢产物蓄积而增强药效，甚 至产生毒性反应。在严重肾功能不全时， 为避免毒性反应发生，应调整剂量甚至 避免使用。肾功能损伤时一些药物应按 P82表7-3的参数调整剂量。