青霉素的研究发展

青霉素的研究发展
一、青霉素的发展
1、青霉素的发现
青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。

1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。

1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。

1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。

辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。

1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。

1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。

1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。

辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。

1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。

2.1、青霉素的发展
自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。

目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。

②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。

③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。

④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。

2.2、青霉素向制药方面的转型
由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，到1947年的时候，辉瑞的市场分额已经跌到23%。

青霉素的发现不仅仅是一种药品的发现，而是一类药品，甚至是一种新的研发思路的诞生。

当时的几家领先公司都在几乎同一时间投入新药的研究。

1948年，美国氨基氰公司洛沙平实验室推出了商品化的金霉素，1949年，帕克·戴维斯公司研制出氯霉素。

辉瑞眼看就要落后，已经担任董事长的约翰·史密斯分别在康涅狄格州和印地安纳州建立了实验室和发酵工厂。

利用其在青霉素生产中积累的经验，大范围寻找新的抗生素类药品。

1950年他在董事长任上去世，在他去世之后一周，辉瑞取得了土霉素的专利权。

充满激情的新任董事长约翰·麦基积极地向医生和医院促销。

1926年，23岁的约翰·麦基获得布鲁克林理工学院化学工程学位之后加入辉瑞，由于他在入职几年内就掌握了辉瑞第一手的运营经验，很快就得到史密斯的赏识，1935年他被派往英国伦敦，参与设计和建造一所柠檬酸发酵厂。

项目进行得很成功，1938年他被任命为布鲁克林总厂的副厂长，四年后成为厂长。

能够提升为厂长，主要因为他主导的10000加仑深罐发酵青霉素生产设备大大地提升了产能。

约翰·麦基习惯于每天在厂区巡视并用小本记下所有的事情，这样几年下来，他已经可以叫出所有几千名职工的名字，因为他不管遇到谁都会打招呼。

在辉瑞百年庆典那年，麦基被任命为总裁，从此执掌这个百年企业长达19年。

麦基在1950年组建了一只由10名零售人员组成的营销团队，次年发展到一百多人。

而且他创造性地在医学专业杂志上为土霉素和其他处方药品做广告，当时，同行还没有采用这种营销方式。

同业最强劲的竞争者默克公司直到1953年才建立起营销组织。

依靠土霉素，辉瑞正式进军制药业，土霉素也是第一个使用辉瑞品牌销售的药品，两年间其销售额就达到4500万美元。

1965年，麦基从总裁位置退下来那年，土霉素的年销售额已经突破5亿美元，面对如此佳绩，麦基说：这只是个开始。

整个20世纪50年代，麦基领导公司着眼于发现更多的抗生素类药，用多种方式增加产品系列、扩大销售领域，追求规模经济和范围经济。

产品系列包括：新抗生素多西环素（Vibramycin）成为公司最盈利的产品，以土霉素为基础，添加其他药物配制成治疗牲畜疾病的
动物药。

通过并购和内部的投资，辉瑞相继成为治疗糖尿病、精神病等以及用于预防脊髓灰质炎的索尔克和萨宾疫苗等药品的主要制药企业。

青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。

它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。

通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。

继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。

但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。

为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。

内服易被胃酸和消化酶破坏。

肌注或皮下注射后吸收较快，15～30min达血药峰浓度。

青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。

二、青霉素的药理作用
1、作用机理
青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。

青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。

对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。

青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。

对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。

本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。

本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。

青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。

对革兰阳性菌有效，由于革兰氏阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。

2、不良反应
青霉素是各类抗生素中毒副作用最小的，因为其作用机理在于破坏细胞壁形成过程和结构，而人体没有细胞壁。

青霉素对人体基本没有药理毒性，但大剂量青霉素也可能导致神经系统中毒。

青霉素的副作用主要原因在于青霉素的提纯不足，其中的杂质容易使人体过敏。

1.过敏反应：青霉素过敏反应较常见，在各种药物中居首位。

严重的过敏反应为过敏性休克（Ⅰ型变态反应）发生率为
0.004%～0.015%，Ⅱ型变态反应为溶血性贫血、药疹、接触性皮
炎、间质性肾炎、哮喘发作等，Ⅲ型变态反应即血清病型反应亦较常见，发生率为1%～7%。

过敏性休克不及时抢救者，病死率高。

因此，一旦发生必须就地抢救，立即给病人肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，必要时以5%葡萄糖或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。

心跳停止者，肾上腺素可作心内注射。

同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。

亦可考虑采用抗组胺药以减轻荨麻疹。

有呼吸困难者予氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时作气管切开。

青霉素酶应用意义不大。

2.毒性反应：青霉素毒性反应较少见，肌注区可发生周围神经炎。

鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病），多见于婴儿、老年人和肾功能减退的病人。

青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。

此反应发生机制不明。

3.二重感染：用青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

4.高钾血症（低钾血症）与高钠血症：如静脉给予大量青霉素钾时，可发生高钾血症或钾中毒反应。

大剂量给予青霉素钠，尤其是对肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。

每日
给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人可出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

5.赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身反应。

治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修补较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

3、副作用
1 青霉素类的毒性很低，但较易发生变态反应，发生率约为5%~10%。

多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。

2 大剂量应用青霉素抗感染时，可出现神经精神症状，如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等，停药或减少剂量可恢复。

3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。

如果发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5ml～1ml，同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。

（注：由于青霉素过敏性反应实为杂质引起的，所以目前有部分进口高纯度青霉素无需皮试，可直接使用）
4 肌注钾盐时局部疼痛较明显，用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解，则可消除疼痛。

（2005年，国家药监局发文禁止苯甲醇作为青霉素溶剂注射使用。

三、环境改变，我国青霉素市场前景看好
滥用抗生素现象，一直是让我国相关部门的人纠结的事情。

可是，这一现象却控制不了。

这一现象的出现究竟是什么原因呢？
最近一项详细调查显示，在我国，治疗普通的感冒发烧，使用抗生素
的比例达到80%～90%。

近年来，国内滥用抗生素的现象愈演愈烈，其中一个重要表现就是，在临床应用环节，一些医院受利益驱动大量购入价格昂贵的头孢类抗
生素，而廉价的青霉素类药品用量大幅减少。

受市场需求等因素影响，国内抗生素市场也在发生结构性改变，头孢类抗生素已成为众多抗生素生产企业的重点发展品种。

医药招商网指出，随着基本药物制度的实施，有关方面正在不断加大力度引导和规范基本药物合理使用，居临床用药额首位的抗生素的需求结构必将发生积极变化。

促进抗生素市场的结构优化，引导头孢类抗生素市场理性增长，对推动国内抗生素市场健康发展至关重要。

头孢类抗生素发展迅猛
近日，卫生部宣布今年将开展“抗菌药物应用专项治理行动”，并出台抗生素相关使用标准，抗菌药物使用不规范的医院，将会受到严厉的处理。

中南大学湘雅三医院严谨副主任医师表示，抗生素滥用问题应引起有关方面的高度重视。

感染就打青霉素，这是几代国人的集体记忆。

当下，青霉素已被边缘化，它在医疗机构中使用量大幅度减少，许多社区医院干脆弃用青霉素。

早在2007 年，国家发改委官方网站
就曾发布《医院用药数量和结构成为当前抗生素药品费用过快增长的主要原因》调研报告，称在利益驱动下，部分医院用价格较高的头孢类抗生素替代廉价青霉素，是导致百姓人均药费负担不断上涨的主要原因。

有关调查显示，国内青霉素注射剂的用量已从1997 年的第2 位，退居到2010 年的第13 位。

在目前医院销售排名前20 位药品中，头
孢类抗生素及各类复合抗生素占一半以上。

“近几年，国内众多药企都在争上头孢生产线，除了终端市场需求萎缩外，另一重要的背景是青霉素工业盐价格每况愈下。

”医药代理介绍说，一方面，青霉素的终端市场需求在减少；另一方面，随着竞争加剧，青霉素工业盐价格已接近边际成本，这就迫使众多国内抗生素生产巨头进行战略转型。

比如，一向以青霉素为主流产品的华药，从去年开始向头孢转型。

如今，华药已完成其向下游的头孢氨苄和头孢拉定延伸的布局。

四、青霉素类抗生素再受青睐
由于对抗生素的过分依赖和滥用，近年来，国内耐药菌株发展速度触目惊心。

耐药菌的产生，使难治性感染越来越多。

如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在则几乎“刀枪不入”；绿脓杆菌对阿莫西林，头孢呋辛钠等8 种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯菌对头孢呋辛钠、头孢他啶等16 种抗生素的耐药性高达52%~100%；而耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素等少数抗生素外已经无药可治。

耐药致病菌株的出现，以及已消灭
疾病（如肺结核、疟疾、黄热病、淋病等）的死灰复燃，让人们不得
不重新认识传染病对人类健康的严重威胁，抗生素的研究与开发热潮再度兴起。

以青霉素的研发为例，随着青霉素化学结构与其抗菌作用间构效关系研究的深入进行，人们开始对青霉素的化学结构进行改造，合成了一系列半合成青霉素。

半合成青霉素在上世纪60 年代～70 年代间得到快速发展，新品种不断问世。

目前临床使用的半合成青霉素有50 多种，形成了一个庞大的青霉素类产品“家族”。

主要品种有：阿莫西林、阿扑西林、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素等。

其中，阿扑西林的研发最为业界所关注。

作为青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的抗生素，阿扑西林比同类抗菌活性强2~4 倍。

另外，它还对大多数产酶和不产酶的革兰氏阳性球菌及阴性杆菌均有效，是超广谱抗生素。

青霉素自问世以来,一直以疗效显著而成为抗生素市场的基石。

20 世纪90 年代,青霉素市场进入相对饱和状态,价格出现下降,在此
期间其生产也大幅减少，直到2000 年第四季度青霉素行业才开始回暖。

经过几轮价格和市场大战，青霉素产品生命周期已走出快速发展期，进入成熟期的后半部分。

这主要表现为量大质稳，技术成熟并不断提高，生产成本大幅下降。

医药招商网强调，随着我国新医改的加快推进，国内青霉素市场需求将不断扩大。

同时，面对国际市场销售受阻，国内市场竞争加剧，青霉素产业也在加快产品结构调整和技术升级的步伐。

“青霉素市场在相对萎缩。

但不可否认的是，青霉素在临床中是不可替代的，青霉素类抗生素市场前景依然被看好。

”医药代理表示，青霉素是被人类
第一个发现并应用于临床的天然抗生素，具有杀菌作用强、疗效优、毒性低、价格低等优势。

我国抗生素类药物用量位居世界首位，市场规模在600 亿元左右。

其中，头孢类抗生素和青霉素类抗生素占主导地位。

专家认为，目前国内抗生素市场呈现非理性发展态势，头孢类抗生素产能已出现过剩。

在我国，目前在临床上应用的头孢类抗生素品种已超过40 种。

在过去几年中，国内头孢类抗生素的增长速度达到30%左右，已经超过医药产品平均增长。

2010 年国内头孢类抗生素产量人均占有量大约相当于美国的3 倍。

从国内发展和临床合理需求的角度来看，头孢类抗生素已明显过剩。

当下，国外头孢类抗生素使用比例正在日益下降，这与我国头孢类抗生素的高景气度形成较大反差。

但随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物。

以后临床抗生素的需求结构将走向更理性、更规范的发展。

也将带来一大批临床药品招商人员，将会促进临床药品发展。

青霉素类和头孢菌素类抗生素今后的发展趋势和市场发展前景。

关于青霉素类抗生素，中国医药商业协会认为，目前我国医药市场具有以下基本特征。

一是社会需求稳步增长．增幅趋缓。

我国人口的自然增长、人口结构的老龄化、农村人口向城市流动、增加健康投资四个不可逆转的因素是国内医药市场稳步增长的基本条件。

二是全国医药零售市场持续畅旺：三是农村市场亟待开发。

特别是中央制订西部大开发战略后．西部人民的医疗水平将得到进一步的提高．其广大的医药市场将进一步活跃起来；四是药品市场发展不平衡，地区间差异
继续扩大i五是药品销售结构呈现出进口药销售回落，合资药稳步增长．国产药增幅加大的趋势。

根据以上形势以及青霉素工业、国内临床用药情况，可以说，青霉素类抗生素具有良好的发展前途．由于国内经济形势的原因．青霉素类药物市场有可能出现回升，那些疗效确切、质量可靠、价格低廉的老药将与疗效好、价格高的半合成青霉素类、碳青霉烯类．青霉烯类以及复合型0一内酰胺类新药并驾齐驱。

与此同时，随着国家医疗保险药品目录的颁布，青霉素类这种大众药物由于疗效确切、质量可靠、价格低廉，仍会受到广大医患者的青睐．必将占有较大市场份额。

另外．医药分业．医疗机构与药品营销之间的经济联系被切断，统一价格，良性竞争．使药品零售业将有较大的发展空间。

制药企业以产品为龙头．大公司、
大集团的联合与重组，使企业组织结构调整力度加大．市场竞争力加强j国家经贸委关于严格控制进口．严格控制新开办药厂．对低水平、过剩的生产能力坚决予以压缩的紧缩战略．制止重复建设．建立长线产品定期公布制度，将逐步实现医药经济总需求与总供给的基本平衡．医药商品市场的盲目竞争将得到有效遏
制，医药市场流通秩序有望好转。

所以，青霉素生产厂家应进一步加大技术投入，依靠高科技含量的产品，采用最新生物工程技术．提高青霉素产率，降低生产成本：增强发展半合抗的紧迫感．加强企业问的技术交流与合作，联合对其生产技术进行攻关j集中资金引进国际上较为先进的半合抗生产技术和工艺．以促进其发展：同时．扩大国际间同
时要努力开拓国外市场，扩大青霉素工业盐及相关产品的出口。

总之．只要将国内的大环境处理好．企业选好方向．加大技术改造投入．就一定能迎来青霉素类抗生素美好的明天。

关于头孢菌素类抗生素，由于其高成长性和良好的临床表现，
在全球抗感染药物市场上占有越来越多的市场份额。

头孢菌素是当代医药史上发展最快的品种．到20世纪末已有56个药物用于临床，我国头孢原料药及其上游产品国产化进程加快后．头孢类复合制剂的产销也呈现出快速增长势头．国外信息咨询公司预测：在新药研究、品种筛选，临床试验的合力推动下，到201 0年全球将有2 1个新抗生素陆续投放市场．从而拓宽了应用范围。

我国的头孢菌素市场正处于大力发展阶段，市场预测7一AcA供应仍偏紧．头孢菌素市场巨大的发展空间．吸引了不少厂家频频涉足，从而带动了上游原料药、中间体的发展．使得这一产业链条得以有效的延伸而更趋完整。

回顾2004年的头孢菌素市场．供应紧张的局面持续了整整一年．在一定程度上掣肘了这一抗生素市场的正常发展，并让众多下游原料药和制剂生产商饱受其苦。

而7一AcA市场全年整体平稳的价格定位．也让国内仅有的几个生产厂家牢牢地掌握了市场的主动权。

但由于价格竞争、产能扩张、出口贸易争端这些因素对头孢菌素原料药领域的影响，使原料药行业利润受到压缩，原料药的生产经营将面临更大的成本压力。

不过．我国头孢菌素的发展速度之快确实令人吃惊．我国的头孢菌素产业自上世纪80年代以来得到了长足的发展，特别是在进入新世纪的这5个年头里，领域的发展更是日新月异．领域内的竞争也更加充分。

在国际
市场抗生素新品种不断涌现的背景下．产品的生命周期大大缩短，这就给众多的新品种提供了展示的机会。

头孢菌素产业整体向好．大品种生产集中度进一步提高，小品种生产呈现百家争鸣的局面。

头孢菌素领域这种“大”“小”品种被不断追捧的情况．有力地推动着整个产业的发展，从而使得产品的生命周期大大缩短．也提高了新品的推出速度和水平。

众所周知．抗生素类药物是战胜细菌感染疾病的良方。

自从青霉素开创了抗生素药物的市场后．大量针对不同致病细菌的抗生素类药物问世。

人类对细菌感染疾病的战斗还会继续．所以人类与细菌的战斗是一场持久战。

随着发病率的上升和新药的不断涌现，临床治疗急需的新型抗感染药物将成为医药市场上增长的新热点．故研究生产新型抗感染药具有广阔的市场前景。

9一内酰胺类抗生素具有杀菌活性强、毒性低，适应症广及临床疗效好的优点，本类药物化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

我们相信，通过我国医药科研人员的努力，通过市场竞争机制的制导作用，我国p一内酰胺类抗生素的科研、开发、生产、使用一定能够稳定、协调、健康的发展，今后仍会具有广阔的市场前景。

参考文献：
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2 郑虎：药物化学，2001．1 1(4)：288
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