杂环化合物

第13章杂环化合物本章重点介绍杂环化合物的分类和命名；五元杂环化合物的结构特点、芳香性、亲电取代反应，六元杂环化合物的结构特点、芳香性、亲核取代反应；五元、六元杂环化合物的衍生物及其生物活性；稠杂环化合物的结构特点等。

在环状有机化合物中，构成环系的原子除碳原子外，还含有一个或多个非碳原子时，叫做杂环化合物（heterocyclic compound）；环上除碳以外的原子称为杂原子，常见的杂原子有氧、硫、氮等。

大多数杂环化合物具有不同程度的芳香性，环也比较稳定。

因此，杂环化合物是有机化合物中数量最庞大的一类，约占总数的三分之二以上。

自然界中最具有强烈生物活性的天然有机化合物，绝大多数正是杂环化合物。

例如：对核酸（nucleic acid）的活性起决定作用的碱基就是嘌呤（purine）和嘧啶（pyrimidine）的衍生物。

又如叶绿素（chlorophyll）、氨基酸（amino acid）、维生素（vitamin）、血红素（haeme）、核酸（nucleic acid）、生物碱（alkaloid）等，大多数都在生命的生长、发育、遗传和衰亡过程中起着关键作用。

在现有的药物中，杂环类化合物占了相当大的比重。

它们应用于各种疾病和医疗领域，其数量之大和种类之多，是难以想象的，比如我们非常熟悉的青霉素（benzylpenicillin）、头孢菌素（先锋霉素cephalosporin）、喹喏酮（Quinolone）类以及治疗肿瘤的5–Fu（5–Fluorouracil）、喜树碱（comptothecin）、紫杉醇（Taxol）等，都是含有杂环的化合物。

内酯、交酯、环状酸酐、内酰胺性质上与相应的开链化合物相似，它们不列入杂环化合物中讨论。

本章将着重讨论五元和六元具有芳香性的化合物。

你在学完本章后，应该能回答以下问题：1．你能写出一些常见杂环化合物的结构和名称吗？2．为什么吡咯有一定的酸性而吡啶却显碱性？3．为什么吡啶可以任意比例溶于水，同时又能溶于其它有机化溶剂？4．为什么吡啶既能起亲电取代反应又可进行亲核取代反应？5．你能写出青霉素、头孢菌素、咖啡因、尼群地平、雷米封等常用药物的结构及英文名称吗？13．1 杂环化合物的分类和命名法杂环化合物的分类是以杂环的骨架为基础，按环的形状分为单杂环和稠杂环，最有意义的是五元杂环和六元杂环，详见表13–1。

杂环化合物的命名，长期以来一直比较混乱，通常有“音译法”和根据相应碳环化合物名称“类比取名法”两种。

我国目前已统一采用“音译法”即把杂环化合物的英文名称的汉字译音加上“口”字偏旁。

例如：O S NN呋喃噻吩吡啶吖啶furan thiophene pyridine acridine表13–1 杂环母体化合物的种类杂环的种类重要的杂环五元杂环O S N SNNNHNN345213452134524521345231134521呋喃噻吩吡咯噻唑吡唑咪唑furan thiophene pyrrole thiazole pyrazole imidazole六元杂环N N N NNNN43261453261456124561135吡啶哒嗪嘧啶吡嗪吡喃pyridine pyridazine pyrimidine pyrazine pyran稠杂环NNNH 453261784536174532612喹啉异喹啉吲哚quinoline isoquinoline indole NNN NNH45326178910132689457NNNN45326178吖啶嘌呤喋啶acricine purine pteridine单杂环的命名，首先要确定它的基本名称，如“呋喃”、“吡啶”。

然后给每个“环节”原子编号，并令杂原子处在最小号数位置。

当环上有两个或两个以上相同杂原子时，尽可能使杂原子编号最小；如果其中的一个杂原子上连有氢，应从连有氢的杂原子开始编号。

如环上有多个不同种类杂原子时，则按O、S、N 的顺序排列。

例如：ON SN N 345213452145231咪唑 噻唑 噁唑 imidazole thiazole oxazole当环上有取代基时，要先将取代基的名称放在杂环基本名称前面，并标明位置编号。

例如：N CH 334521N432615CH 3CH 33-甲基吡啶 1，3-二甲基吡咯对于不同程度饱和的杂环化合物，命名时不但要标明氢化（饱和）程度，而且要标出氢化的位置，例如：ON N四氢呋喃 六氢吡啶 2，5-二氢吡咯 tetrahydrofuran piperdine 2，5-dihydrorrol问题13–1 写出α–呋喃甲醇、糠醛、2–氨基–5–甲基噻唑的结构式？13．2 五元杂环化合物呋喃、吡咯、噻唑及它们的衍生物都是非常重要的化合物。

如α-呋喃甲醛 ，俗名糠醛，是一种重要的有机合成原料，吡咯的衍生物广泛分布于自然界，叶绿素、血红素、维生素B 12以及许多生物碱中都含有吡咯环。

13．2．1 结构与性质温习提示：苯、苯胺和硝基苯的结构吡咯、呋喃与噻吩具有相似的电子结构，碳原子与杂原子均以sp 2杂化，碳原子之间以及碳原子与杂原子之间经sp 2杂化轨道组成σ键，并在一个平面上。

每个碳原子和杂原子都剩下一个未参与杂化的p 轨道，互相平行。

碳原子的p 轨道有一个p 电子，而杂原子的p 轨道有2电子，形成了一个环型封闭的6π电子共轭体系，π电子数符合4n +2的规则。

因此，具有一定的芳香性。

杂原子的第三个sp 2杂化轨道中，吡咯有一个电子，与氢原子形成N-H σ键，呋O CHO喃和噻吩有一对未共用电子对（又称孤对电子），详见图13-1。

图13-1 吡咯、呋喃和噻吩的轨道结构示意图由于杂原子上有一对电子参与共轭，电子云平均化的结果，使得杂原子上的电荷向碳环移动，所以极性降低。

在吡咯、呋喃和噻吩中，诱导效应和共轭效应方向相反。

呋喃和噻吩分子中由于分别含有O 、S ，它们的电负性较大，吸电子的诱导效应被给电子的共轭效应部分抵消，因而偶极矩值比相应的饱和化合物小。

而吡咯则由于氮的给电子共轭效应大于吸电子诱导效应，其偶极矩值比相应的饱和化合物大。

呋喃、噻吩和吡咯具有一定程度的芳香性，环比较稳定，芳香性的强弱次序与苯相比为：苯>噻吩>吡咯>呋喃。

13．2．2亲电取代反应温习提示：苯和苯胺的亲电取代反应吡咯、呋喃和噻吩分子中的杂原子有斥电子的共轭效应，能使杂环活化，容易发生亲电取代，难以加成和氧化。

α位的电子云密度比β位大，当发生亲电取代反应时，优先进入α位，而且比苯更易进行。

不同五元杂环化合物发生亲电取代反应的活性顺序为：OSN>>>HO+Br Br二噁烷Oα-溴呋喃N +I IIINaI H 2OI 2+N ++HH四碘吡咯S+I HgOI 2Sα-碘噻吩S+H 2S O 4SS O 3H 室温噻吩磺酸由于吡咯、呋喃的反应活性比噻吩还要大，在强酸条件下，一旦H +与杂原子结合，就会破坏环的共轭体系，环本身被破坏而生成焦油。

所以，呋喃不能直接用硫酸进行磺化反应。

通常采用一种温和的磺化剂——吡啶磺酸：O+OS O 3HS O 吡啶（90%）α-呋喃磺酸而硝化则采用弱硝化剂——硝酸乙酰酯来进行：HN +5℃+H 3COONO HN NO 2HN NO 2（83%）（7%）α-硝基吡咯 β-硝基吡咯S++H 3COONO SNO 2SNO 2（70%）（5%）α-硝基噻吩 β-硝基噻吩呋喃、吡咯和噻吩也能发生付-克反应，如付-克酰基化反应：OOCOCH 3+（CH 3CO)2OBF 3α-呋喃乙酮HN N HCOCH 3+（CH 3CO)2OSnCl 2α-吡咯乙酮S+AlCl 3C 2H 5OClSCOCH 2CH 3α-噻吩丙酮13．2．3 吡咯的酸碱性温习提示：胺的碱性吡咯与相应的胺比较，碱性很弱，吡咯的pK b o 为13.6；而四氢吡咯的pK b o 为2.89。

这是由于吡咯分子中的亚氨基氮原子上未共用电子对参与环的共轭，使N 上的电子云密度降低，若吡咯的氮与H +结合，将破坏共轭体系。

正因为如此，吡咯与水较难形成氢键，致使它难溶于水，而易溶于有机溶剂。

由于共轭的结果，导致氮原子电子云密度降低，结果使N-H 键极性增加，使其表现出弱酸性(pK a o =17.5)。

吡咯在无水条件下可以与固体苛性钾共热成盐。

H 2OHN ++KOHN K13．2．4 吡咯的衍生物吡咯于1858年第一次从骨焦油中被分馏出来，沸点131℃，近年来有报道证实，它是某些烘烤食品的烤香成分之一。

例如：HN O CH 3N O CH 3CH 3N CH 2O这些化合物主要是存在于咖啡、烤花生、烟草中。

吡咯的衍生物广泛分布于自然界，叶绿素、维生素B 12（Vitamin B 12）、血红素、生物碱等中。

在生物体的发育、生长、能量储存和转换、生物之间的各种信息传递乃至死亡腐烂等各个过程的化学作用物质中，几乎都有吡咯衍生物参与。

叶绿素是绿色植物中的光合作用催化剂（结构式如图13-2所示）。

而血红素则存在于乳动物的红细胞中，与蛋白质结合成血红蛋白，是运输氧和二氧化碳的载体（结构式如图13-3所示）。

维生素B 12分子（结构式如图13-4所示）是1984年由动物肝脏中提取到的一种深红色2CH 332H 3C H 3CCH 3CH 3CH 3CH叶绿素（chlorophyll ） R=–CH 3为叶绿素a ；R=–CHO 为叶绿素b图13-2 叶绿素结构式2CONH 2H 2H 22CH 2CONH 2HNOCH 22CONH233H 2C CHCH 3O POOO HOCH 2OHN NCH CH HOOCH 2223CH 2H 3H 3图13-4 维生素B 12的结构式 图13-3 血红素的结构式结晶，而后直到1972年才由Woodward 等人完成了人工全合成。

历时二十余年，正是在合成B 12的基础上，Woodward 等人提出了分子轨道对称守恒定则。

这三种化合物都是生物体中维系生命现象的重要活性物质，虽然前者存在于植物体中，后两者存在于动物体中，但在分子结构上却惊人的相似，即都具有一个卟吩结构，环中都有一个金属离子。

N HN NHN卟吩 13．2．5 咪唑及其衍生物吡咯环上3位的CH 被氮原子取代生成的化合物称为咪唑（结构式见表14-1），咪唑3位的氮也是以sp 2杂化轨道成键,但与吡咯1位氮不同，吡咯分子中氮是以一对p 电子参与共轭，而咪唑中3位氮以一个p 电子参与共扼；在咪唑形成的大π键中也有六个π电子，符合H ückel 规则，具有一定的芳香性。

咪唑是吡唑的异构体，两个氮原子相隔一个碳原子。

两者分子中相应的两个N 原子的成键方式相同，其中一个氮原子的未共用电子对与吡咯一样,参与杂环共轭体系，另一个氮原子未共用电子对（或称孤对电子）未参与杂环共轭体系,既能与水形成氢键，又能与质子结合，因此咪唑、吡唑的碱性比吡咯碱性强，水溶度也比吡咯大（见表13-2）。