新药的非临床药效学研究与评价
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2024年非临床药效学评价市场分析现状
2024年非临床药效学评价市场分析现状引言随着世界人口的增长和老龄化趋势的加剧，全球医药行业正处于快速发展的时期。
在药物开发阶段，非临床药效学评价是一项关键的过程，用于评估新药在体内的有效性和安全性。
在这个日益竞争的市场中，非临床药效学评价的市场需求也在迅速增加。
本文将对非临床药效学评价市场现状进行分析。
市场规模和增长趋势根据市场研究数据和行业报告，预计在未来几年内，非临床药效学评价市场将保持快速增长。
这主要是由于以下几个方面的因素推动：1.新药数量的增加：全球各个国家都在大力推动新药的研发，以满足不同疾病的治疗需求。
这进一步增加了非临床药效学评价的需求量。
2.LED治疗的普及：光疗法被认为是一种非侵入性和有效的治疗方法，越来越多的企业正在投资研发光疗法相关的新药。
这将进一步推动非临床药效学评价市场的增长。
3.政府政策的支持：各国政府将药物研发列为重点领域，通过提供资金支持和减少监管限制等方式，鼓励企业进行非临床药效学评价。
这将促进市场的增长。
市场主要参与者非临床药效学评价市场中，存在着多个主要参与者。
这些参与者包括：1.CRO公司：CRO公司是非临床药效学评价市场的主要服务提供者之一。
这些公司提供非临床药效学评价所需的设备、技术和专业知识，帮助药物研发公司进行各项评价工作。
2.药物研发公司：药物研发公司是非临床药效学评价市场的需求方。
这些公司通过外包或自主进行非临床药效学评价，以评估新药的有效性和安全性。
3.学术研究机构：学术研究机构在非临床药效学评价领域中扮演着重要角色。
这些机构负责开展科学研究和技术创新，为市场提供新的评价方法和技术。
市场发展趋势除了市场规模的增长，非临床药效学评价市场还存在着一些发展趋势。
1.技术进步：随着科学技术的不断进步，非临床药效学评价的方法和技术也在不断发展和改进。
新兴技术，如体外器官模型和计算机模拟等，正在被广泛应用于药物评价中。
2.区域市场的差异：不同区域的非临床药效学评价市场存在差异。
2024年非临床药效学评价市场环境分析
2024年非临床药效学评价市场环境分析引言非临床药效学评价是新药开发过程中的重要环节，主要用于评估新药的毒理学特性、药代动力学、药效学等方面的信息，以保证新药的安全性和有效性。
市场环境是指对于非临床药效学评价市场相关的经济、政策、竞争、社会等因素的综合评估。
本文将对非临床药效学评价市场环境进行分析，以期提供有价值的信息和洞察。
经济因素非临床药效学评价市场的发展受到经济因素的影响。
经济状况的好坏、国内外经济政策的变化等因素都会对该市场产生影响。
例如，在经济增长的阶段，人们对于新药的需求可能会增加，从而促进非临床药效学评价市场的发展。
此外，医疗保健费用的增加也会对该市场产生积极影响，因为药物研发和评价是医疗保健体系的重要组成部分。
政策因素政策因素是非临床药效学评价市场环境中的重要影响因素之一。
各国针对药物研发和评价制定的政策法规将直接影响到该市场的发展。
政府对于该领域的投资力度、监管政策的严格性、知识产权保护等都会对非临床药效学评价市场产生重要影响。
此外，政策的稳定性和预见性也是影响该市场的关键因素。
竞争因素非临床药效学评价市场的竞争激烈程度对其发展具有重要影响。
有时候，竞争激烈可以促进市场创新和发展，但过度的竞争也可能导致市场的泡沫和不稳定性。
在非临床药效学评价市场中，各种药效学评价机构的竞争、技术创新和市场占有率的争夺都会对市场的发展产生影响。
社会因素社会因素也是非临床药效学评价市场环境中需要考虑的重要因素之一。
社会对于药物安全性和有效性的关注度不断提高，这对于非临床药效学评价市场的发展提出了更高的要求。
同时，公众对于药物研发和评价的可靠性、透明度的要求也在增加，这对于市场中各个参与方的行为和表现提出了更高的要求。
结论非临床药效学评价市场的发展受到多个因素的综合影响，其中经济因素、政策因素、竞争因素和社会因素是最重要的影响因素之一。
了解市场环境的分析有助于理解该市场的发展趋势和机会，为相关企业和机构提供有价值的决策依据。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
新药的非临床药效学研究与评价
• 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验
指导临床试验设计及合理用药 注意：体外PAE不能完全预测体内PAE
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多 种组方、多种配比。
β-内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
动脉条试验 体外抗菌试验
……
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果
抗生素： 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用，造成更严重的耐药。
二、抗感染药物的药效学研究
0.125-8 0.5-4
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
药物非临床药理毒理研究与评价
药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1. 关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1. 关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2. 生物样品分析方法：a. 稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数a. 稀释可靠性（增加）•Case study本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用
非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用审评三部孙涛摘要：本文从非临床药代动力学研究的时间性和与其他研究的关联性的角度，阐述了非临床药代动力学研究在新药研究与开发中的重要作用，旨在拓展研究的思路、提高研究的价值。
关键词：非临床药代动力学新药研发与评价非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。
主要表现在以下方面：一、非临床药代动力学研究贯穿于新药研发的整个过程新药的研究与开发包括药物发现、药理毒理研究、临床试验等阶段，而非临床药代动力学研究在每个阶段都有所体现。
首先，在新药筛选和设计的初期，得到了一系列候选化合物之后，除了要通过简单的药效学试验考察其药效活性大小、通过简单的毒理试验（如LD50测定）考察其毒性大小作为筛选的依据之外，还要考虑药代动力学方面的因素。
例如是否容易转运到药效作用部位（如中枢神经系统用药应能通过血脑屏障）、是否有合适的半衰期、口服吸收是否良好（以选择合适的给药途径）等。
代谢途径是否复杂也会成为决定是否进一步开发的考虑因素，因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的开发带来困难和风险。
不同的取代基团可能引起不同的生物转化，我们可以通过定向结构改造来改变药物的药代动力学特征，使其更有利于临床应用。
因此在新药筛选当中可选择一些有可能成为候选药物的代表性化合物用少量动物或体外试验系统（Caco-2细胞模型、体外肝系统等）进行部分药代动力学研究，以初步提示它们的代谢性质。
动物体内药代动力学研究是药理毒理研究的重要组成部分，也是非临床药代动力学研究的主体，在临床前提供了最大量的药代信息，来支持新药的评价和进一步开发。
对于创新药，临床前要进行代谢方面的研究，特别是作为前药的药物，由于在体内产生药效和毒性的是其活性代谢物，临床前需要对其活性代谢物的结构、量、代谢途径等进行深入细致的研究。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价近年来，随着医学科学的不断发展，新药的研发成为了许多科学家和医药企业的关注焦点。
然而，仅仅通过临床试验来评估新药的疗效是不够全面和准确的。
因此，非临床药效学研究显得尤为重要。
本文将介绍新药的非临床药效学研究的重要性以及客观评价的方法。
首先，我们需要理解什么是非临床药效学研究。
非临床药效学研究是指在动物模型中对新药进行测试和评估，以研究其药物作用和药理特性。
这些模型可以是小鼠、大鼠、猴子等动物，通过观察其生理和行为反应来评估新药的效力和安全性。
通过非临床药效学研究，可以在临床试验之前发现潜在的问题，减少不必要的临床试验失败率。
非临床药效学研究的一个重要目标是了解新药的药理特性。
药理学是研究药物和生物体之间相互作用的学科，通过研究药物的药代动力学和药效学来揭示药物的作用机制和效果。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学研究药物对生物体的效应。
除了了解药物的药理特性，非临床药效学研究还可以评估新药的安全性和毒副作用。
在进行非临床药效学研究时，科学家会对动物进行细致观察，评估新药引起的任何不良反应或毒副作用。
这些观察和评价的结果可以帮助科学家确定新药的安全使用剂量范围，并识别潜在的有害效果。
通过及早发现和评估药物的毒副作用，可以有效避免潜在的危险，保护患者的健康和安全。
为了客观评价新药的疗效，非临床药效学研究还需要使用适当的方法和指标。
其中，最常用的方法之一是构建合适的动物模型。
动物模型需要具备与人类疾病相似的特征和生理反应，以确保研究结果的可靠性和推广性。
在建立动物模型时，科学家会尽可能地模拟人类疾病的病理过程，并使用相关的生物标志物来监测和评估新药的疗效。
此外，非临床药效学研究还可以利用先进的分子生物学和遗传学技术，来探索新药的作用机制。
通过研究新药对细胞信号传导途径的影响或对特定基因的调控，可以深入了解新药的药理作用和治疗机制。
这种深入研究提供了更准确的数据和信息，为新药的疗效评价提供了更坚实的依据。
新药研发非临床毒理学评价
急性毒性试验
• 给药途径：
– 临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静 脉注射） – 啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水
• 剂量和分组
– – – – 给药剂量：未见毒性量严重毒性量 设空白和/或溶媒（辅料）对照 小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50 大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法), 求出 ALD和MTD，不必达到致死量
Ⅶ.唾液分泌
Ⅷ.竖毛 Ⅸ.痛觉丧失 Ⅹ.肌张力 Ⅺ.胃肠指征 Ⅻ.皮肤
自主神经
自主神经 感官，CNS 自主神经等 自主神经，胃肠动力等 刺激性，炎症，过敏等
急性毒性试验
• 结果处理：实验资料用Bliss法计算LD50。必要时 求不同性别LD50 – 剂量－反应、时间－反应关系 – 反应可能涉及组织、器官或系统 – 肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官 – 病检报告应附：病检者签名+单位盖章+病理照 片 – 确定NOAEL、 MTD、ALD etc，初步判断受试物 的安全范围
毒性作用类别
• 3、特异质反应 （idiosyncrasy） 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特 别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗 传异常所致。 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重 程度与剂量成比例。 • 4、致癌性（carcinogenesis） 属于长期用药产生的毒性，包括遗传毒性致癌 物、非遗传毒性致癌物。（可以是迟发效应）
相关测定数据
• 治疗指数：TI= LD50/ ED50 • 药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治 疗指数（therapeutic index, TI），用以 表示药物的安全性。 • 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值 越大越安全。 • 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时， 以TI评价药物的安全性并不可靠。
创新药物的非临床研究与生物制药开发
创新药物的非临床研究与生物制药开发随着科技的不断进步和人们对健康需求的不断增长，药物研发已成为现代医药领域的重要任务之一。
而在药物的开发过程中，非临床研究和生物制药开发起着重要的作用。
本文将深入探讨创新药物的非临床研究和生物制药开发的关键步骤和技术。
首先，我们将介绍创新药物的非临床研究。
非临床研究是指在临床试验之前通过体外和体内实验来评估药物的活性、药效和安全性。
这个阶段的目标是对药物候选进行全面的评估，以决定是否继续进行临床试验。
非临床研究通常包括药代动力学、药效学、安全性评估和毒理学研究等方面。
药代动力学研究是非临床研究的重要组成部分。
它通过对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程进行研究，评估药物在人体内的动力学特征。
药代动力学研究可以帮助研究人员了解药物的药物代谢途径、半衰期和药物相互作用等关键信息，为进一步的临床试验提供有力的依据。
在药效学评估中，研究人员需要确定药物的目标，验证药物对目标的选择性和亲和性，并评估药物对细胞、组织或动物模型的活性。
药效学评估可以帮助研究人员了解药物的有效剂量范围、药效的持续时间和药物的作用机制等重要信息。
安全性评估是非临床研究的关键环节。
研究人员需进行各种安全性评估，包括急性毒性、慢性毒性、生殖和发育毒性、致突变性和致癌性评估等。
安全性评估的目标是评估药物对动物模型和人体的安全性，为临床试验提供可靠的安全性预测。
此外，非临床研究还包括毒理学研究。
毒理学研究用于评估药物对生物体的毒性反应，包括药物的毒性机制和毒副作用等。
毒理学研究可帮助研究人员确定药物的安全用量、适应症和用药禁忌等重要信息。
接下来，我们将关注生物制药开发的关键步骤和技术。
生物制药是利用生物技术方法生产药物，并且与传统的化学制药不同，生物制药是通过使用重组DNA技术或生物体的细胞来合成药物。
生物制药的开发流程通常包括以下步骤：选择目标蛋白、克隆基因、表达蛋白、纯化蛋白、药物发现和开发。
在选择目标蛋白的阶段，研究人员根据疾病机制和临床需求，选择适当的蛋白作为药物的靶标。
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳
创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。
这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。
非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。
这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。
在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。
2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。
这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。
3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。
这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。
4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。
这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。
5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。
这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。
综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。
新药的非临床安全性评价-精品文档
2019/6/10
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
2019/6/10
8
一般药理学（General Pharmacology）研 究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 – 非免疫性溶血
2019/6/10
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2019/6/10
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
2019/6/10
4
一般原则
具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
毒理学研究
2019/6/10
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2019/6/10
3
新药的非临床安全性评价
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价随着药物研发技术的不断进步，新药研究成为各制药公司争相追求的目标。
然而，在新药上市前必须经历严格的非临床药效学研究和客观评价过程，以确保药物的安全性和有效性。
本文将详细介绍新药的非临床药效学研究和客观评价的重要性以及常见方法和技术。
一、非临床药效学研究的重要性非临床药效学研究是新药研发过程中不可或缺的环节。
其主要目的是评估新药在体外和动物体内的药物代谢、药理学效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
通过非临床药效学研究，可以预测新药的疗效和毒性，从而筛选出有潜力和安全的药物候选者，减少临床试验的风险和成本。
二、非临床药效学研究的常见方法和技术1. 体外试验：体外试验是指在离体环境中对新药进行评估，主要通过细胞培养和体外药物代谢实验进行。
其中，细胞培养实验可以评估新药对靶细胞的效应，包括细胞毒性、增殖抑制等。
体外药物代谢实验则可以评估新药在体外的代谢动力学和代谢产物。
2. 动物试验：动物试验是非临床药效学研究的重要环节，主要通过动物模型对新药的药理学效应和毒性进行评估。
常用的动物试验包括小鼠、大鼠、狗等动物模型。
通过观察新药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等生物药剂学特性，评估其安全性和有效性。
3. 客观评价指标：客观评价指标是非临床药效学研究中用于判断药效和药物安全性的量化指标。
常见的客观评价指标包括生物活性测定、药物浓度测定、组织学检查等。
这些指标可以帮助研究人员快速准确地评估新药的作用和反应。
三、客观评价的重要性客观评价是非临床药效学研究的核心环节之一，其目的是量化和判断新药的药效和安全性。
客观评价可以排除主观因素的干扰，提供客观可靠的数据依据，为决策和进一步研究提供参考。
同时，客观评价还可以加快药物研发的进程，减少不必要的资源和时间浪费。
四、总结新药的非临床药效学研究和客观评价是药物研发不可或缺的环节，它们可以评估新药在体外和体内的药物代谢、效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价
新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价审评一部朱家谷宁可永刘炳林摘要：药物依赖性试验是评价一个药物可能被滥用潜力的重要手段，本文简要介绍了药物依赖性的研究与评价方法，并通过我国新药研究现状，分析了申报资料中存在的问题，介绍了当前新药申报过程中对药物依赖性研究的相关要求。
关键词：新药；药物依赖性；研究与评价药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。
躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。
精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。
依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来[1]。
非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。
本文将结合当前我国药物依赖性研究的现状，对近年来新药药物依赖性研究与评价中的相关问题进行简要的分析。
一、药物依赖性研究与评价方法1、躯体依赖性反映受试物躯体依赖性的试验主要包括自然戒断、催促戒断和替代实验，无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。
由于每种方法观察的指标都不相同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。
2、精神依赖性反映受试物精神依赖性的试验主要包括自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验。
自身给药实验方法建立于上世纪60年代初期[2],该模型类似于人类自身给药行为的动物模型，在评价药物精神依赖性潜力方面具有很高的可信度，但由于其需做颈静脉插管，通过保护管与恒速输液泵相连，实验维护具有一定的困难[3]；药物辨别试验方法也是上世纪60年代[4]初建立的，由于对动物进行了严格的辨别训练，一般模型比较稳定，敏感性也比较高，可进行剂量关系研究，结果可靠，是评价药物精神依赖性潜力的重要方法，但其实验周期长，一般需数月才能获得实验结果[3]；位置偏爱试验是上世纪70年代[5]末建立的，由于实验周期短，简便易行，可广泛应用于药物依赖性的预测和评价，但此实验在行为观察方面花时多，也难进行剂量比较，同时影响因素多，结果往往较难分析[3]。
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一、非临床药效学研究概述
实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征， 与人类疾病的治疗作用有相关性。 药效学模型需符合以下基本要求：
•
• •
模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药 非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 支持拟定适应症 揭示可能的作用机制
发现可能对疾病有效的药物。
一、非临床药效学研究概述
研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型） 主要研究内容： •在不同系统/模型上的有效性 •有效剂量范围 •最佳给药周期 •起效时间和疗效维持时间 •与阳性药物比较的作用特点 •作用机制探索
例：XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性
MIC（mg/L） 菌种（菌株数） 甲氧西林敏感金 黄色葡萄球菌 （45） 抗菌药物 MIC50 XX培南 美罗培南 亚胺培南 厄他培南 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 左氧氟沙星 0.062 0.125 0.016 0.125 4 2 2 1 0.25 MIC90 0.125 0.125 0.031 0.25 16 2 2 1 8 MIC范围 0.062-0.5 0.062-1 0.016-0.125 0.125-2 4-16 1-4 1-8 0.25-2 0.125-8
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
3、体内试验 •给药途径：临床拟用途径 •剂量设计：在最小全部治愈剂量与最大无效剂量间 设计5个以上剂量 •对照组：阳性对照药（抗菌谱相近、给药途径一致） 空白对照组（不给药感染动物，死亡率100%） •试验结果：连续7~14天观察动物反应、记录死亡时 间和数量，按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95% 可信限。
（一）抗菌药物 2.2 体外杀菌试验： 最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线（KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例：
美罗培南
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容 •抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂） •抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 •影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉 素 •抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、 链霉素 •抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平
体外PK/PD研究模型装臵示意图
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
6、后效应研究 抗菌药后效应(PAE, postantibiotic effect): ——细菌暴露于抗菌药后，在洗去药物的情况下， 数量增加十倍所需的时间。一般为体外研究。 PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的 长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用 。 意义：确定给药剂量和间隔、 指导临床试验设计及合理用药 注意：体外PAE不能完全预测体内PAE
例表：XXX对(mg/L) (mg/kg) 小鼠数 存活 小鼠数 95% 存活率 ED50 (%) (mg/kg) 可信限 (mg/kg)
试验 药 阳性 对照 空白 对照
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
4、耐药性研究
——预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点 研究内容： •对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研 •交叉耐药：与已上市同类药物是否存在交叉耐药 •诱导耐药：细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐 药性的快慢 •耐药机制研究： 药物灭活酶或钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 细菌细胞膜通透性的改变 细菌对药物的主动外排 细菌形成生物被膜 细菌代谢状态或代谢途径改变
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的意义： •了解新药的体内抗菌活性特点 •预测和评价临床给药方案的合理性 •为新剂型的合理性提供依据 •评价联合用药的合理性
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的方法： •体外PK/PD模型 借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学 过程和药效动力学的研究方法，用来研究动态情况 下抗菌药物与细菌的作用关系。 •动物感染模型上的PK/PD研究 •临床药理学研究
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最低浓度 ——MIC50、MIC90、MIC范围 对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究 •试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… •提供治疗窗或安全范围 •评价新药在同类药中的地位 •预测临床价值及开发前景
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究 •预测临床治疗价值和开发前景 •提示临床试验拟定适应症范围 •提示可能的患者人群 •估算临床试验剂量 •预计临床试验给药时间/间隔
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点： •一般一种组方只由一家公司开发（知识产权） •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素： •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
美罗培南对标准金黄色葡萄球菌ATCC29213的杀菌曲线
例：耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（CLSI2010）
细菌 MRSA 抗菌药物 万古霉素 判断标准（mg/L) S ≤2 R ≥16
替考拉宁
利奈唑胺 苯唑西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢曲松 莫西沙星
≤8
≤4 ≤2 ≤4/2 ≤8 ≤0.5
≥32
≥8 ≥4 ≥8/4 ≥64 ≥2
二、抗感染药物的药效学研究
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多 种组方、多种配比。 β-内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
抗生素： 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用，造成更严重的耐药。
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外上市的复方： 阿莫西林克拉维酸钾 AUGMENTIN （GSK） 替卡西林钠克拉维酸钾 TIMENTIN（GSK） 氨苄西林钠舒巴坦钠 UNASYN （Pfizer） 头孢哌酮钠舒巴坦钠 SULPERAZON （Pfizer） 哌拉西林钠他唑巴坦钠 TAZOCIN （ Wyeth ） 国内已上市复方（除上述外）：
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 对照组的设臵： •阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似 •溶媒对照 •模型对照 •正常动物对照
一、非临床药效学研究概述
体外研究、体内研究、机制研究的关系： 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证 根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。 综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。 如：抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设臵： 可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果 预试验结果 剂量设臵合理与否的标准： 能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳 有效剂量和量效关系。 开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。
一、非临床药效学研究概述
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 2.3 抗菌活性的影响因素： •pH值的影响： 其他条件不变，改变培养基pH，测定MIC •接种菌量的影响： 其他条件不变，改变接种菌量，测定MIC •血清蛋白含量的影响： 测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 3、体内试验（体内保护试验） •常用动物：小鼠或大鼠（每组≥10只，雌雄各半） •感染模型：全身感染模型 肺部感染模型 尿路感染模型 腿部肌肉感染模型 皮肤感染模型 …… •感染菌株：抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验 动脉条试验 体外抗菌试验 ……