新药的非临床药效学研究与评价

一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与药代动力学研究 •了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD） •了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物） •了解药物分布与药效的关系（适应症） •了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球） •了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）
（一）抗菌药物 2.2 体外杀菌试验： 最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线（KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例：
美罗培南
例：耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（CLSI2010）
细菌 MRSA 抗菌药物 万古霉素 判断标准（mg/L) S ≤2 R ≥16
替考拉宁
利奈唑胺 苯唑西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢曲松 莫西沙星
≤8
≤4 ≤2 ≤4/2 ≤8 ≤0.5
≥32
≥8 ≥4 ≥8/4 ≥64 ≥2
二、抗感染药物的药效学研究
例：XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性
MIC（mg/L） 菌种（菌株数） 甲氧西林敏感金 黄色葡萄球菌 （45） 抗菌药物 MIC50 XX培南 美罗培南 亚胺培南 厄他培南 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 左氧氟沙星 0.062 0.125 0.016 0.125 4 2 2 1 0.25 MIC90 0.125 0.125 0.031 0.25 16 2 2 1 8 MIC范围 0.062-0.5 0.062-1 0.016-0.125 0.125-2 4-16 1-4 1-8 0.25-2 0.125-8
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 考察指标： •主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有 效量 •次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标 •说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、 抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标 •提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化 生长因子-β水平、药物靶分子表达水平或功能状态
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
5、PK/PD研究 ——研究药物浓度与抗菌效果的关系 PK/PD分类： •浓度依赖型：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、 万古霉素 主要评价参数：Cmax/MIC或AUC/MIC •时间依赖型：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、 大环内酯类、氨曲南、林可霉素 主要评价参数：T>MIC
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 2.3 抗菌活性的影响因素： •pH值的影响： 其他条件不变，改变培养基pH，测定MIC •接种菌量的影响： 其他条件不变，改变接种菌量，测定MIC •血清蛋白含量的影响： 测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 3、体内试验（体内保护试验） •常用动物：小鼠或大鼠（每组≥10只，雌雄各半） •感染模型：全身感染模型 肺部感染模型 尿路感染模型 腿部肌肉感染模型 皮肤感染模型 …… •感染菌株：抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
美罗培南对标准金黄色葡萄球菌AБайду номын сангаасCC29213的杀菌曲线
体外PK/PD研究模型装臵示意图
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
6、后效应研究 抗菌药后效应(PAE, postantibiotic effect): ——细菌暴露于抗菌药后，在洗去药物的情况下， 数量增加十倍所需的时间。一般为体外研究。 PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的 长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用 。 意义：确定给药剂量和间隔、 指导临床试验设计及合理用药 注意：体外PAE不能完全预测体内PAE
一、非临床药效学研究概述
实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征， 与人类疾病的治疗作用有相关性。 药效学模型需符合以下基本要求：
•
• •
模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最低浓度 ——MIC50、MIC90、MIC范围 对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容 •抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂） •抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 •影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉 素 •抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、 链霉素 •抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的意义： •了解新药的体内抗菌活性特点 •预测和评价临床给药方案的合理性 •为新剂型的合理性提供依据 •评价联合用药的合理性
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
5、PK/PD研究 PK/PD研究的方法： •体外PK/PD模型 借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学 过程和药效动力学的研究方法，用来研究动态情况 下抗菌药物与细菌的作用关系。 •动物感染模型上的PK/PD研究 •临床药理学研究
一、非临床药效学研究概述
新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药 非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点 支持拟定适应症 揭示可能的作用机制
发现可能对疾病有效的药物。
一、非临床药效学研究概述
研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型） 主要研究内容： •在不同系统/模型上的有效性 •有效剂量范围 •最佳给药周期 •起效时间和疗效维持时间 •与阳性药物比较的作用特点 •作用机制探索
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外上市的复方： 阿莫西林克拉维酸钾 AUGMENTIN （GSK） 替卡西林钠克拉维酸钾 TIMENTIN（GSK） 氨苄西林钠舒巴坦钠 UNASYN （Pfizer） 头孢哌酮钠舒巴坦钠 SULPERAZON （Pfizer） 哌拉西林钠他唑巴坦钠 TAZOCIN （ Wyeth ） 国内已上市复方（除上述外）：
例表：XXX对感染小鼠的体内保护试验结果
分组 感染 菌株
MIC 试验 剂量 (mg/L) (mg/kg) 小鼠数 存活 小鼠数 95% 存活率 ED50 (%) (mg/kg) 可信限 (mg/kg)
试验 药 阳性 对照 空白 对照
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
4、耐药性研究
——预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点 研究内容： •对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研 •交叉耐药：与已上市同类药物是否存在交叉耐药 •诱导耐药：细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐 药性的快慢 •耐药机制研究： 药物灭活酶或钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 细菌细胞膜通透性的改变 细菌对药物的主动外排 细菌形成生物被膜 细菌代谢状态或代谢途径改变
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多 种组方、多种配比。 β-内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
抗生素： 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用，造成更严重的耐药。
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点： •一般一种组方只由一家公司开发（知识产权） •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素： •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
新药的非临床药效学研究与评价
孙 涛
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
沈阳 2011年4月
申 明
本报告所涉及观点仅代表讲者个人， 不代表SFDA或CDE。
主要内容
一、非临床药效学研究概述 二、抗感染药物的药效学研究 三、抗银屑病药物的药效学研究 四、抗肿瘤药物的药效学研究 五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究 六、抗高血压药物的药效学研究 七、几种特殊情况下的药效学研究 八、结语
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验 动脉条试验 体外抗菌试验 ……
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性： 敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设臵： 可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果 预试验结果 剂量设臵合理与否的标准： 能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳 有效剂量和量效关系。 开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。
一、非临床药效学研究概述
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究 •试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… •提供治疗窗或安全范围 •评价新药在同类药中的地位 •预测临床价值及开发前景
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究 •预测临床治疗价值和开发前景 •提示临床试验拟定适应症范围 •提示可能的患者人群 •估算临床试验剂量 •预计临床试验给药时间/间隔
阿米卡星
阿奇霉素
1
64
2
>256
0.5-4
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 对照组的设臵： •阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似 •溶媒对照 •模型对照 •正常动物对照
一、非临床药效学研究概述
体外研究、体内研究、机制研究的关系： 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证 根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。 综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。 如：抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物
3、体内试验 •给药途径：临床拟用途径 •剂量设计：在最小全部治愈剂量与最大无效剂量间 设计5个以上剂量 •对照组：阳性对照药（抗菌谱相近、给药途径一致） 空白对照组（不给药感染动物，死亡率100%） •试验结果：连续7~14天观察动物反应、记录死亡时 间和数量，按Bliss法计算半数有效剂量ED50及95% 可信限。