EMT上皮间质转化【参考仅供】

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上皮间质转化在肿瘤转移中的作用及机制

核因子-κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）可与 vimentin基因启动子调节序列结合，促进Twist表达，诱导EMT的发生，在EMT的发展和维持过程中，NFκB是必须的，抑制NF-κB可以阻止EMT的发生，相反的，激活NF-κB则可促进上皮细胞向间质细胞发生转
诱导EMT的信号通路
小结
• EMT在胚胎发育时期的组织器官形成、成体后组织改建、创伤修复中发挥着重要的作用，同时在慢性病的发生，尤其是肿瘤的侵袭转移中的作用也备受关注。
• 恶性肿瘤是一个动态发展的过程，不仅包括了基因的改变，还有肿瘤微环境的调节。EMT的发生能够使得连接紧密的上皮细胞获得迁徙能力，成为易于游走的间质细胞，到达靶器官后再通过间质-上皮转化（MET ）形成与原发灶相同的肿瘤，成为转移性癌。
• 在恶性肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞在生物学上表现出一定的异质性，其浸润区较瘤体中央的细胞更反映出肿瘤的生物学行为，具有比瘤体中央区细胞更强的运动力和侵袭性。许多国内外的科学家，经过大量研究证实，在包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、及宫颈癌等多种肿瘤侵袭转移过程中均观察到EMT的发生，而且肿瘤组织中发生EMT的瘤细胞数目直接与病变组织的侵袭转移程度相关。EMT可能在肿瘤的侵袭转移过程中发挥重要作用，是启动恶性肿瘤侵袭转移的重要途径之一，还有许多临床病理研究均支持这一观点。
EMT是一种基本的生理病理现象，是胚胎发育中及形态发生过程中的重要组成部分。
对上皮间质转化概念的进一步重新被认识
多种生长因子和转录因子相关；可以通过多种信号转导通路起作用；在胚胎发育、损伤修复起重要的作用；肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
EMT的标志性变化 • 立方上皮失去细胞间相互作用；

emt过程中相关分子变化

emt过程中相关分子变化
在EMT（上皮-间质转化）过程中，细胞经历了多种分子变化，
这些变化包括细胞表面分子、细胞骨架蛋白、转录因子等多个方面。

首先，细胞表面分子的变化是EMT过程中的重要特征之一。

在EMT过程中，上皮细胞表面的细胞间粘附分子（如E-钙粘蛋白）和
上皮细胞黏附分子（如细胞间粘附分子）的表达减少，而间质细胞
表面的一些分子（如N-钙粘蛋白、肌动蛋白等）的表达增加。

其次，细胞骨架蛋白的改变也是EMT过程中的重要特征。

上皮
细胞中的细胞骨架蛋白如细胞间纤维连接蛋白和α-肌动蛋白的表
达减少，而间质细胞中的细胞骨架蛋白如透明质酸和肌动蛋白的表
达增加。

此外，转录因子在EMT过程中也发挥着重要的作用。

一些转录
因子如Snail、Slug和Twist等在EMT过程中被激活，它们通过调
控上述细胞表面分子和细胞骨架蛋白的表达，促进上皮细胞向间质
细胞的转化。

总的来说，EMT过程中涉及的分子变化涉及细胞表面分子、细
胞骨架蛋白和转录因子等多个方面。

这些分子变化对于细胞的形态改变、迁移能力的增强以及肿瘤的侵袭和转移具有重要的影响。

深入了解这些分子变化有助于我们更好地理解EMT过程的分子机制，为相关疾病的治疗提供新的思路。

上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用

上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。

上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。

标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。

从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。

经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。

1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。

1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。

若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。

同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。

2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。

这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。

肝脏细胞上皮间质转化 - 生命的化学-官方网站

文章编号: 1000-1336(2012)06-0496-06收稿日期：2012-02-15作者简介：冯娜(1988-)，女，硕士生，E-mail: nancy_f n @163.c o m ；苏娟(1973-)，女，博士，副教授，E -m a i l : juansu6@ ；田沛(1990-)，男，本科生，E-mail: tianpei-03@ ；朱海英(1969-)，女，博士，教授，E-ma il: zinnia69@ ；胡以平(1954-)，男，博士，教授，通讯作者，E-mail: yphu@肝脏细胞上皮间质转化冯娜苏娟田沛朱海英胡以平第二军医大学细胞生物学教研室，上海 200433摘要：上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞通过特定的程序转化为间质细胞表型的可逆的生物学过程。

目前认为，EMT 参与肝脏在胚胎早期的发育，而且是成体肝脏受损后一种可能的修复机制。

同时也发现，EMT 可以参与肝肿瘤的侵袭和转移过程，是决定肿瘤侵袭和转移能力的关键因素之一。

对肝脏中EMT 现象的认识，将可能为肝脏疾病的研究和防治提供新的思路。

关键词：上皮间质转化；肝脏发育；肝再生；肝肿瘤中图分类号：Q28上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象[1]。

1968年，Elizabeth Hay 在鸡胚原条形成模型中首次提出了“上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)”这一概念。

随后“transition(转化)” 逐渐替代“transformation(转变)”而得到广泛应用，这是因为它能更加准确地反映EMT 过程的可逆性及其不同于恶性转化的事实。

2003年，国际EMT 学会(the EMT International Association, TEMTIA)第一次会议则将上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)和上皮间质转分化(epithelial-mesenchymal transdifferentiation)统称为“上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)”。

癌症上皮间质转化

来自德国、美国、法国、西班牙、荷兰、比利时和中国的共ｌ２位专家针对ＥＭＴ的最新研究进展及问题作了精彩报告。
德国Ｅｒｌａｎｇｅｎ—Ｎｔｉｍｂｅｒｇ大学ＴｈｏｍａｓＢｒａｂｌｅｔｚ教授作了关于“肿瘤细胞的可塑性，既是驱动肿瘤恶性进展的因素，也可以成为潜在的治疗靶点”的报告。作为世界上首先提出ＥＭＴ概念的著名科学家，Ｂｒａｂｌｅｔｚ教授向大家详细介绍了其团队的研究成果，ＺＥＢபைடு நூலகம்作为ＥＭＴ的激活因子以及基因转录的抑制因子，对细胞可塑性起着关键作用，在分子水平上，ＺＥＢ１和ｍｉＲＮＡ家族成员ｍｉＲ一２００和ｍｉＲ２０３一起。
动
态
１５
术前沿
结直肠癌病人中表达增高。在细胞系研究中，Ｕｂｅ２ｖｌ
在体外促进结直肠肿瘤细胞运动和迁移，在体内促
进肿瘤生长和转移，同时还通过尚不明确的机制，抑
制细胞自噬，促进ＥＭＴ和转移的发生。这些结果表
明，Ｕｂｅ２ｖｌ可能成为ＣＲＣ治疗的一个潜在靶点。
通路，促进肿瘤细胞的干细胞、活．陛和恶性进展。相
反，Ｅｌｆ５通过调控Ｓｎａｉｌ２的转录活性，在肺泡上皮去
分化过程中起着重要作用，在乳腺癌中，将Ｅｌｆ５用
表观遗传学方法沉默后，可观察到Ｓｎａｉｌ２的高表达、
ＥＭＴ现象和肺癌转移。上述结果表明，乳腺癌干细
靶点。
期
苏州大学肿瘤中心主任李建明教授是国家杰出国

上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用

上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。

在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。

【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。

其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。

1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。

2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。

2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。

被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。

文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。

表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。

2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。

EMT上皮间质转化概述

脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT

Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).

活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho

核堆积
– – – – – – ß -catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件

基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变，分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth
Hay 首次发现并
定义。
与胚胎发育的早期有联系。可逆的过程。 EMT
Metastable
MET
EMT Markers

表达减少
– – – – E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin

EMT上皮间质转化

上皮间质转化 Epithelial-Mesenchymal
Transition (EMT)
病理学系林琛莅 igene@
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细胞表型的转变并获得迁移的能力。 EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
间质细胞的特征
结构松散很少有细胞间的连接微弱的粘附有利于移动形成不规则的结构（成分和密度）外形可塑
间质细胞的特征
缺乏局部专化性细胞单个的移动迁移的机理不同
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并定义。与胚胎发育的早期有联系。可逆的过程。 EMT Metastable MET
EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，构成囊胚腔。原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
外胚层中胚层内胚层这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
上皮层卷曲形成原始消化管
基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，爬行进入囊胚腔
细胞的分类
上皮细胞间（充）质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3D空间在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性游离面和基底面有差异

EMT（上）：亚型、标志物诱导因素

EMT（上）：亚型、标志物诱导因素EMT，助力肿瘤侵袭性增强的帮凶。

上皮间质转化现象（EMT），指的是上皮细胞在形态学上发生成纤维细胞或间充质细胞表型的转变，细胞极性消失，细胞骨架重排，并且迁移运动能力增加的现象。

EMT是可逆的，在解除诱导因素后，细胞可发生间质上皮转化（MET），即间质细胞表型向上皮细胞表型转化的事件，从加强细胞间的连接紧密，减弱细胞的的移动和侵袭能力。

EMT和MET是相反的生物学过程，一旦EMT可逆过程不能完成，最终会导致病理结果。

1EMT的3种亚型根据EMT发生的特定生物学环境，可将EMT分为3种亚型。

1型EMT：与胚胎植入、发育和器官形成相关。

通过这种转化，上皮细胞获得了能够在细胞外基质中迁移的表型，并迁移到特定的部位参与组织的形成。

2型EMT：与组织再生、损伤修复和器官纤维化相关。

通过产生纤维细胞，从而修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤。

3型EMT：恶性肿瘤发生时，上皮样细胞转化为间质样细胞的过程，与肿瘤相关的表型转化相关。

这些细胞通常位于肿瘤周边，通过EMT获得局部和全身的侵袭能力，最终导致肿瘤的转移。

2EMT的标志物（biomarker）在EMT过程中，即有上皮样细胞的标志物，又有间质样细胞的标志物。

1）上皮样细胞的标志物A）E-cadherin（E-钙粘蛋白），一种Ca2+依赖的、与细胞间黏附密切相关的跨膜糖蛋白，主要分布于上皮细胞的膜表面，是典型的上皮细胞标志物。

E-cadherin的表达水平与肿瘤的侵袭/转移能力呈负相关性。

细胞膜表面钙粘蛋白类型的转变（E-cadherin转变为N-cadherin），可增加细胞的运动性及侵袭和转移的能力。

B）β-catenin，胞浆蛋白，位于正常上皮细胞和非侵袭性肿瘤细胞膜上。

通常认为，细胞质中的β-catenin反映了E-cadherin的分解情况；而位于细胞核中的β-catenin 则发挥了激活转录因子的作用。

C）Claudin-1，属于Claudins家族，介导细胞紧密连接（tight junction，TJ）。

上皮间质转化的分子标志物

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.017.019作者单位:200433同济大学附属上海市肺科医院呼吸内科通信作者:李惠萍,E m a i l :l i w 2013@126.c o m上皮间质转化的分子标志物张霞李惠萍ʌ摘要ɔ 上皮间质转化(e p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E M T )参与胚胎发生与器官发育㊁组织修复与器官纤维化㊁肿瘤转移等多种生理病理过程,体现了上皮细胞的可塑性㊂用于E M T 过程标识的分子标志物多种多样,主要包括细胞表面标志物㊁细胞支架标志物㊁细胞外基质蛋白和转录因子这四类㊂对其中一些常见分子标志物进行检测,其表达在E M T 过程中或升或降;而明确分子标志物在不同类型E M T 过程中的变化规律,对E M T 相关疾病的研究具有重要意义㊂ʌ关键词ɔ 上皮间质转化;分子标志物;器官纤维化;肿瘤B i o m a r k e r s o f e p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n Z HA N GX i a ,L IH u i -p i n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e S h a n g h a iP u l m o n a r y H o s p i t a l ,T o n g j i U n i v e r s i t y ,S h a n gh a i 200433,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L IH u i -p i n g ,E m a i l :l i w 2013@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ E p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n (E M T ),w h i c he x h i b i tt h e p l a s t i c i t y o fe pi t h e l i a l c e l l s ,p l a y s a ni m p o r t a n tr o l ei n e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t ,t i s s u e r e p a i r ,o r g a n f i b r o s i s ,a n d t u m o r m e t a s t a s i s .Av a s t v a r i e t y o f b i o m a r k e r s h a v e b e e nu s e d t od e m o n s t r a t e a l l s u b t y p e s o fE M T ,a n dm a i n l yi n v o l v ec e l l -s u r f a c e m a r k e r s ,c y t o s k e l e t a l m a r k e r s ,e x t r a c e l l u l a r p r o t e i n s ,t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s .T o e x a m i n e a f e wo f t h em o r e c o mm o nm a r k e r s ,s o m e o fw h i c h a r e a c q u i r e d a n d s o m e o fw h i c h a r e a t t e n u a t e d d u r i n g t r a n s i t i o n ,a n d t o c l e a r h o wb i o m a r k e r s c h a n g e i n d i f f e r e n t s u b t y pe s of E M Tc a n p r o v i d e a v a l u a b l e t h e r a p e u t i c s t r a t eg y fo r t h e d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ E p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n ;B i o m a r k e r ;O r g a n f i b r o s i s ;T u m o r 上皮间质转化(e p i t h e l i a l m e s e n c h ym a l t r a n s i t i o n ,E MT )参与机体多个生理病理过程,尤其是在肝㊁肺㊁肾等器官纤维化㊁肿瘤侵袭与转移相关的E MT 成为了研究热点㊂体现了上皮细胞的可塑性㊂关于E MT 的研究多数是在某种特定条件刺激下进行的,主要判断依据为形态观察以及细胞标志物的检测,种类繁多而又缺乏可重复的特异性指标㊂那么这些不同条件刺激产生的E MT 之间有何异同,又有何内在联系?是否拥有共同的基础机制呢?想要解答这些问题,了解各型E MT 的分子标志物的变化情况,对于E MT 相关疾病的研究具有重要意义㊂1 E M T 概述E MT 是指上皮细胞通过特定程序向间质细胞转化的生物学过程㊂是由G r e e n b e r g 和H a y 在1982年首先发现的,他们在凝胶中培养的晶状体上皮细胞失去了极性,转变为具有伪足的间质样细胞,从而提出了E MT 的概念㊂随后的研究发现E MT 现象存在于人体多个生理和病理过程中,并依据E MT 的特定发生生物学环境㊁功能的不同及其对机体的不同影响将其大致分为3种类型[1]:Ⅰ型E MT 与胚胎发生㊁器官发育相关,一方面原始上皮细胞转化为间质细胞参与原肠胚形成和神经胚形成,另一方面通过与E MT 相反的间质上皮转化(m e s e n c h y a l e p i t h e l i a l t r a n s i t i o n ,M E T )过程产生次级上皮细胞,实现胚胎形成过程中细胞类型的多样化;Ⅱ型E MT 与创伤愈合㊁组织再生和器官纤维化相关,主要生物学作用是机体对创伤和炎症的应答,通过次级上皮细胞向成纤维细胞转化来修复组织损伤,一旦刺激消失,E MT 过程也随之停止,如果刺激持续存在,这一过程也将持续存在,最终导致器官纤维化;Ⅲ型E MT 与肿瘤侵袭和转移相关,是指与上皮细胞恶性肿瘤相关的表型转化,这类E MT发生于部分恶性肿瘤细胞中,肿瘤上皮细胞通过E MT 获得了很强侵袭和转移能力,随血流转移至不同部位,进一步通过M E T 过程形成上皮细胞的肿瘤转移灶㊂至今对3种类型E MT 的研究中所涉及的分子标志物多种多样㊁有异有同,以下就常见的分子标志物进行综述㊂2E M T分子标志物2.1细胞表面标志物近年来研究发现,E MT过程涉及多种钙黏蛋白表达水平的改变,被称为钙黏蛋白转换㊂E-钙黏蛋白是最经典的上皮细胞标志物,表达于上皮细胞中,在各型E MT过程中表达均下降,且E-钙黏蛋白的丢失可进一步促进E MT的发生[2]㊂N-钙黏蛋白是间质细胞标志物,表达于间质细胞㊁成纤维细胞㊁肿瘤细胞和神经组织中,在E MT过程中表达增加㊂这种钙黏蛋白由E-钙黏蛋白向N-钙黏蛋白的转换现象在胚胎发育与肿瘤进展研究中已经常被用于监测E MT进程[3-4]㊂E MT过程存在上皮细胞的重定位现象,是指上皮细胞从基底膜微环境转移到纤维性细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E C M)中㊂而整合素对细胞和E C M的黏附起介导作用,E MT过程涉及不同类型整合素表达水平的改变(即整合素转换),通常反映了细胞与E C M相互作用的变化㊂由于整合素广泛表达于上皮细胞和间质细胞中,故其作为广泛的E MT分子标志物的实用性大打折扣㊂实际应用中,多以整合素特殊表达的方式发挥E MT分子标志物功能㊂如在直肠肿瘤中,只有发生了Ⅲ型E MT㊁具转移性表型的肿瘤细胞会高表达整合素β6,而正常上皮细胞和未转移肿瘤细胞均低表达整合素β6,此时整合素β6可以用作Ⅲ型E MT分子标志物㊂在原肠胚形成期间,Ⅰ型E MT与整合素α5β1(纤维连接蛋白受体)的早期表达相关㊂相似地,实验性肾纤维化研究发现Ⅱ型E MT与整合素α5表达上调有关㊂在肿瘤研究中发现,整合素α5可以直接被Z E B2上调表达,促进E MT,增强肿瘤细胞的转移潜[5]㊂以上提示了整合素α5参与3种类型的E MT过程㊂盘状结构域酪氨酸激酶受体-2(d i s c o i d i n d o m a i n r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e2,D D R2)是另一个E MT标志物,它反映了细胞对E MT相关E C M微环境改变的适应性㊂根据D D R2所连接的胶原类型的不同,可介导基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p e p t i d a s e,MM P)表达水平和细胞能动性的改变[6]㊂在成熟组织中,D D R2的表达局限于成纤维细胞和血管平滑肌细胞,而D D R2在内皮细胞的早期表达与Ⅱ型E MT过程相关㊂肿瘤细胞中D D R2的表达与肿瘤侵袭能力增强有关,这证明了D D R2可以用于识别Ⅲ型E MT[7]㊂2.2细胞支架标志物成纤维细胞特异性蛋白1(f i b r o b l a s t s p e c i f i c p r o t e i n1,F S P1)属于钙结合蛋白质S100家族,是经典的成纤维细胞标志物,常用于检测Ⅱ型和Ⅲ型E MT过程[8-9]㊂在器官纤维化形成中,大部分发生Ⅱ型E MT的上皮细胞在转化早期即表达F S P1;同时在肝肾纤维化转基因小鼠研究中发现,1/3的F S P1+成纤维细胞是E MT来源的[9]㊂另外,在肿瘤模型中,转移性肿瘤细胞经常表达F S P1,提示F S P1表达参与Ⅲ型E MT分子进程[8]㊂在成熟上皮细胞和肿瘤细胞中,F S P1异常表达自身即具有促进E MT的作用[8-9]㊂对于胚胎发育,小鼠从E8.5开始表达F S P1,这一时期恰好是间质细胞第一次出现之后㊂由于F S P1的表达主要局限于过渡阶段的上皮细胞和成纤维细胞,而在原始间质细胞中不表达,因此F S P1在检测Ⅰ型E MT 方面的作用有限㊂中间丝波形蛋白一直以来是一个备受争议的E MT标志物㊂它表达于多种细胞中,包括成纤维细胞㊁内皮细胞㊁造血细胞和胶质细胞㊂在小鼠胚胎发育中,波形蛋白首先表达于E6.5-E7.0,并被用于原肠胚形成期的Ⅰ型E MT检测㊂但是,成熟的上皮细胞响应多种损害时均一过性表达波形蛋白,因此波形蛋白不能够用于Ⅱ型E MT的定位㊂与之相比,由于波形蛋白表达正相关于肿瘤侵袭性和转移能力,故常用于识别发生Ⅲ型E MT的肿瘤细胞[10]㊂α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t h m u s c l ea c t i n,α-S MA)是6种肌动蛋白家族之一㊂在发育成熟的个体中,α-S MA显著表达于血管平滑肌细胞和肌性上皮细胞中㊂而在胚胎发育期,心内膜垫发育相关E MT是以α-S MA早期表达为标志的㊂器官纤维化相关的Ⅱ型E MT,同样有时与表达α-S MA的肌性成纤维细胞有关㊂虽然有部分同时表达α-S MA 和F S P1的细胞被公认为是肌性成纤维细胞,但是仍有大部分细胞仅仅表达α-S MA且与E MT来源的成纤维细胞大大不同㊂在肿瘤研究中,与α-S MA 相关的Ⅲ型E MT的证据局限于乳腺癌中,其中大量检测到α-S MA表达的是基层表型乳腺癌[11]㊂β连环素是一种细胞质斑蛋白,在E MT过程中扮演了双重角色:一方面它连接钙黏素到细胞支架上,另一方面它作为T细胞因子(T C F)/L E F的共转录激活剂参与调节E MT[12]㊂β连环素活化主要受细胞质中β连环素水平的调节,而β连环素与钙黏素结合或者泛素化降解均会影响其细胞质中水平[13]㊂在正常上皮细胞和未转移肿瘤细胞中,β连环素位于细胞膜上;而发生E MT的细胞中,β连环素定位于细胞质中(与E-钙黏蛋白分离的结果)或者细胞核中(发挥其转录激活剂作用)㊂β连环素已作为E MT标志物被广泛用于胚胎发育㊁肿瘤和器官纤维化等多项研究中[10]㊂2.3细胞外基质蛋白纤维连接蛋白是一种高分子糖蛋白,是纤维性E C M的支架㊂由于它是E C M 形成过程中最早出现的分子之一,故常被用于检测原肠胚形成㊁腭融合㊁神经胚形成时期的Ⅰ型E MT㊂尽管纤维连接蛋白是组织纤维化相关纤维性E C M 和肿瘤相关促结缔组织增生性间质的不可分割的组成部分,其作为Ⅱ型和Ⅲ型E MT标志物的实用性却有限,其中一部分原因是因为纤维连接蛋白可以由多种细胞产生,包括成纤维细胞㊁单核细胞㊁上皮细胞等㊂但是体外实验发现Ⅱ型和Ⅲ型E MT均与纤维连接蛋白高表达有关㊂Ⅳ型胶原㊁层连蛋白㊁巢蛋白㊁硫酸蛋白多糖等基底膜主要组成成分在E MT过程中表达均降低,其中层连蛋白是最稳定的E MT标志物㊂而关于E MT的研究大部分集中在层连蛋白1(α1β1γ1)上,它在着床前胚胎早期发育期即开始存在,而其丢失标志着Ⅰ型E MT的发生[14]㊂体外实验发现Ⅰ型和Ⅱ型E MT与层连蛋白1的表达下调有关;体内实验亦证明Ⅰ型和Ⅱ型E MT与层连蛋白1的破坏㊁丢失有关[11]㊂与之相比,层连蛋白5(α3β3γ2)表达上调与Ⅱ型㊁Ⅲ型E MT相关㊂有研究发现层连蛋白5非连续黏连方式与转移性肿瘤相关;在肺癌[15]㊁导管型乳腺癌[16]㊁口腔鳞状细胞癌[17]中均发现Ⅲ型E MT与层连蛋白5的表达相关㊂相似地,层连蛋白5参与构成了特发性肺纤维化患者纤维性E C M[18]㊂而层连蛋白5与Ⅰ型E MT的关系至今未有报道㊂2.4转录因子 S n a i l是最广为人知的E-钙黏蛋白抑制基因,但是它也通过其他方式参与调控E MT 过程,比如增强间质细胞/成纤维细胞标志物表达(纤维连接蛋白㊁玻连蛋白),减弱多种上皮细胞标志物表达(紧密连接蛋白㊁封闭蛋白㊁细胞角蛋白),通过抑制细胞周期蛋白D㊁周期素依赖性激酶4而抑制细胞增殖,增强MM P的表达,通过抑制凋亡蛋白酶㊁D N A片段化因子㊁b c l相关死亡激动剂的表达对细胞死亡起到保护作用㊂S n a i l转录活性调节是通过控制其亚细胞定位来实现的,即S n a i l磷酸化后会从细胞核向细胞质输出,从而丢失了其作为转录因子的功能㊂S n a i l信号通路参与介导损伤修复所致肺泡上皮Ⅱ型E MT过程[19]㊂在人肾组织活检中发现纤维化的发生与S n a i l1高表达相关,激活三苯氧胺诱导的S n a i l1转基因小鼠表达S n a i l基因,会诱发Ⅱ型E MT并最终导致肾纤维化㊂T w i s t是一个碱性螺旋-环-螺旋蛋白,在细胞谱系决定和细胞分化时激活转录㊂在早期胚胎形成[20]㊁组织纤维化发生[21]㊁肿瘤形成与转移[22]时表达上调㊂在转移性肿瘤细胞发生Ⅲ型E MT的过程中,T w i s t可不依赖S n a i l单独发挥抑制E-钙黏蛋白表达而增强纤维连接蛋白和N-钙黏蛋白表达的作用㊂叉头框蛋白C2(F o r k h e a db o xC2,F O X C2)是另一种具有多效E MT诱导作用的转录因子㊂在胚胎发育中,F O X C2表达广泛,参与血管生成㊁肌肉生成和心㊁肾㊁泌尿道器官形成[23]㊂研究发现F O X C2也表达于导管型乳腺癌和转移性乳腺癌细胞系,而过表达T G F-β1㊁S n a i l㊁T w i s t或G o o s e c o i d等任何一种E MT诱导剂,均会增加F O X C2的表达,过表达F O X C2同样可以诱导E MT发生,这提示了F O X C2在Ⅲ型E MT中发挥重要作用㊂至于F O X C2在胚胎发育相关E MT和组织纤维化相关E MT中的作用至今未有报道㊂3肺纤维化中的E M T分子标志物E MT在肺部疾病中作用的研究早期主要集中在肺癌相关E MT的研究,而近年来2型E MT参与肺纤维化过程的研究成为了热点㊂大量研究证明, E MT通过促进上皮细胞向成纤维细胞分化,参与成纤维细胞/肌成纤维细胞灶的构成,参与肺纤维化过程㊂E MT分子标志物同样是肺纤维化过程中E MT的主要检测手段㊂尤其在体内实验中,由于炎症及修复过程会破坏多种分子标志物,对E MT 的检测更为困难㊂在此介绍体内实验中判定E MT 存在的主要标准:①使用上皮细胞报告基因对新生成纤维细胞进行示踪检测[24];②邻近破损基底膜的上皮细胞表达F S P1蛋白;③部分F S P1+上皮细胞Ⅰ型胶原蛋白表达量增加;④E-钙黏蛋白㊁角蛋白㊁Z O-1丢失⑤晚期可见α-S MA表达增加㊂4展望多种分子标志物在三型E MT中表现出相同的变化规律,包括细胞表面蛋白㊁细胞骨架蛋白㊁细胞外基质蛋白㊁转录因子的改变㊂这提示了三型E MT 过程可能拥有一个共同的基础机制,为E MT机制研究及E MT过程相关器官纤维化㊁肿瘤转移等疾病研究提供了更多途径和手段㊂。

EMT上皮间质转化

细胞的分类
上皮细胞间（充）质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3D空间在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性游离面和基底面有差异
– 外胚层 – 中胚层 – 内胚层这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
– 上皮层卷曲形成原始消化管 – 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，
爬行进入囊胚腔
脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF,
TGF-ß）
TGF- and Chick Heart
NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway

上皮间质转化的机制及其在肿瘤转移中的作用

上皮间质转化的机制及其在肿瘤转移中的作用作者：张满卓纳郭占林来源：《中国医药导报》2014年第35期[摘要] 上皮间质转化（EMT）是指在某些生理或病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞表型转变的过程。

近年来发现，EMT与肿瘤的转移密切相关，已成为当前研究的热点。

研究证实，通过激活TGF-β/Smad通路、Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT通路、Src通路、IL-6/STAT3通路等，调控Snail、Twist和ZEB等转录因子，可诱导上皮细胞发生间质转化，并增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。

此外，微小RNA（microRNA）也被证实参与肿瘤EMT调控。

揭示EMT 的分子调控机制及其与恶性肿瘤的关系，对于预防和治疗癌症具有重要意义。

[关键词] 上皮间质转化；肿瘤；转移；调控因子[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（b）-0163-04恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，其发病率有逐年增长的趋势，尽管随着手术、化疗、放疗及生物治疗的不断发展，对肿瘤的治疗已经有了长足的进步，但由于许多患者就诊时就已发生不同程度的转移，导致目前某些恶性肿瘤5年生存率仍较低。

究其治疗失败的原因，肿瘤的侵袭和转移是重要的因素。

因此，深入研究恶性肿瘤侵袭和转移的机制，可为更加有效地治疗肿瘤提供新策略。

上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）最近被证实在肿瘤的发生和侵袭转移中起关键作用，现将上皮间质转化的调控因子及其在肿瘤侵袭转移中的作用综述如下：1 上皮间质转化的概念EMT是指在某些生理和病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞转化的现象。

EMT以上皮细胞表型的缺失和间充质细胞表型的出现为主要特征。

EMT现象最早在晶状体细胞中发现[1]，在其后的研究中发现EMT主要参与以下三类生物学进程：①胚胎的发育和器官的形成；②组织（创伤）的修复和器官的纤维化；③肿瘤的侵袭和转移。

上皮间质转化PPT课件

EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，
构成囊胚腔。
原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
–外胚层 –中胚层 –内胚层这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
–上皮层卷曲形成原始消化管 –基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，爬行进入囊胚腔

细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。
通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变化，改变细胞形态。去上皮化，丧失极性、细胞连接等。执行间质细胞的功能。

EMT的步骤

A：诱发因素 B：细胞骨架重构，向心性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基底膜，伸出突起，破坏基底膜，表达间质细胞的粘附分子，至脱落。
细胞的分类
上皮细胞间（充）质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3D空间在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性游离面和基底面有差异
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/15
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤细
胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
肿瘤演进过程中的EMT
肿瘤细பைடு நூலகம்EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。

EMT上皮间质转化【参考仅供】

14医学参考aemt与胚胎发育第二阶段是三个胚层的形成外胚层中胚层内胚层这个过程称为原肠胚形成15医学参考a原肠胚形成分两个阶段上皮层卷曲形成原始消化管基底的一小部分细胞变松散从基底膜脱离爬行进入囊胚腔16医学参考a脊索动物的神经胚形成17医学参考a组织中的emtepitheliumiinducesanemtprocessinepitheliumiiblackarrowsthroughthesecretionofinducerspurpledots
医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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谢谢！
医学参考A
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医学参考A
2
细胞的分类
上皮细胞间（充）质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层
医学参考A
3
上皮细胞的特征
细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3D空间在结构上有明确的界限
医学参考A
4
上皮细胞的特征
极性游离面和基底面有差异
– 附着于不同的基底 – 具备不同的功能
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
医学参考A
5
间质细胞的特征
结构松散很少有细胞间的连接微弱的粘附有利于移动形成不规则的结构（成分和密度）外形可塑
医学参考A
表达增加
– N-cadherin – Vimentin 波形蛋白 – Fibronectin 纤维结合素 – Snail1 (Snail) – Snail2(Slug) – Twist – Goosecoid – FOXC2 – Sox10 – MMP-2 – MMP-3 – MMP-9 – Integrin vß6 整连蛋白

EMT上皮间质转化

活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho

核堆积
– – – – – – ß -catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件

基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变，分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
EMT and Colorectal Cancer
EMT与纤维化
肺纤维化中的EMT证据：间质细胞表达pro-SPC和N-cadherin。
EndnoteWeb的运用

谢
谢！
细胞的分类
上皮细胞间（充）质细胞所有动物都从上皮细胞起源上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列细胞与细胞相邻相邻细胞间有连接和粘附紧密连接防止细胞离散包绕形成3D空间在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性游离面和基底面有差异
EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡-ß ）
TGF- and Chick Heart
NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway
Sarcomas and Carcinomas
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤
细胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
肿瘤演进过程中的EMT
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。

上皮间质转化标记物在大肠癌中的表达及意义

上皮间质转化标记物在大肠癌中的表达及意义申志华;吴建龙;刘海丽;段庆华【摘要】目的:探讨上皮间质转化(EMT)标志物在大肠癌组织中的表达情况及与大肠癌恶性程度的关系.方法:采用免疫组化SP法检测131例大肠癌组织及癌旁组织EMT标志物上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)、β-连环蛋白(β-catenin)、波形蛋白(Vimentin)的表达情况.结果:大肠癌组织E-cadherin、β-catenin的阳性表达率明显低于癌旁组织,Vimentin的阳性表达率明显高于癌旁组织(P＜0.05).低分化大肠癌组织E-cadherin、β-catenin的阳性表达率明显低于高-中分化,Vimentin的阳性表达率明显高于高-中分化,不同分化程度大肠癌比较差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:EMT与大肠癌的发生发展及分化程度有关.【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P276-279)【关键词】大肠癌;上皮间质转化;E-cadherin;β-catenin;Vimentin【作者】申志华;吴建龙;刘海丽;段庆华【作者单位】承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000;承德市中心医院病理科,河北承德 067000【正文语种】中文【中图分类】R735.3目前，大肠癌已是欧洲排名第2位的致死性肿瘤，占肿瘤致死性疾病的10%左右。

导致大肠癌发生的原因众多，如基因突变引起的家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous PolyPosis，FAP)、DNA错配修复基因(MMR)突变引起的遗传性非息肉性结肠癌(hereditary non-polyposis colon cancer，HNPCC)、Crohn's 病、溃疡性结肠炎等，均与大肠癌的发生发展密切相关[1]。

上皮间质转化与肿瘤治疗抗拒相关机制的研究进展

上皮间质转化与肿瘤治疗抗拒相关机制的研究进展王鹏;赵路军【摘要】化疗、分子靶向治疗以及内分泌治疗是肿瘤内科治疗的重要组成部分，各种抗肿瘤药物的出现虽为肿瘤患者带来生存获益但均未克服耐药性的问题。

放疗为肿瘤常规治疗的三大手段之一，约2/3肿瘤患者在其病程的某一阶段需要接受放疗，放疗抗拒是目前制约放疗疗效的重要原因。

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition ，EMT）是上皮细胞向间质细胞转化的过程，在胚胎发育、肿瘤的侵袭转移中的作用已被大量研究，与肿瘤的治疗抗拒也存在着密切的联系，EMT与肿瘤治疗抗拒之间关系的研究将有望克服耐药性及放疗抗拒的发生，提高疗效，使更多的患者得以治愈。

本文将就EMT与肿瘤治疗抗拒相关机制的研究进展进行综述。

%Chemotherapy, molecular targeted therapy, and hormonal therapy are essential components of medical oncology. Al-though cancer patients significantly benefit from the emergence of various new anticancer drugs, none of these treatments can directly address drug resistance. Radiation therapy is one of the three conventional cancer treatment methods. Nearly two-thirds of cancer pa-tients accept radiation therapy during treatment. However, radiation resistance is a significant barrier affecting the therapeutic effect of this procedure. Epithelial–mesenchymal transition (EMT) is a biologic process that enables a polarized epithelial cell to undergo multi-ple biochemical changes. These changes enable the cell to assume the functions of a mesenchymal cell phenotype. These functions have been extensively studied and are related to embryogenesis, tumor invasiveness, and metastasis. In recent years,increasing evidence sug-gests that EMT is closely linked with tumor treatment resistance. The study of the relation between EMT and tumor treatment resistance is expected to contribute to the prevention of drug resistance and radiation resistance and thus improve treatment efficacy to provide benefit to cancer patients. This article explores this issue.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(000)022【总页数】4页(P1470-1473)【关键词】上皮间质转化;耐药性;放疗抗拒【作者】王鹏;赵路军【作者单位】天津医科大学肿瘤医院放疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院放疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060【正文语种】中文EMT是指在多种细胞因子及转录因子（如SNAIL、ZEB、TWIST）的调控作用下上皮细胞失去极性，如上皮表型标志E-cadherin丢失而间质表型特征分子Vimentin、N-cadherin等上调，细胞与细胞间、细胞与基底间黏附作用减弱，其形态也由铺路石样转变为梭形的生物学过程。