肿瘤上皮间质转化 PPT
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microRNA-200c表达在乳腺癌中与E-Cad的表 达呈负相关(2007年首次发现), 影响胰腺癌 多种上皮标记物表达调控EMT
microRNA-429通过调控EMT,降低卵巢癌的侵 袭和转移
microRNA-23b, microRNA-29c, microRNA-203 抑制肿瘤EMT
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作用方式与匹配程度有关：
①如果miRNA与靶mRNA匹配完全，则该复合体降解mRNA
②若两者序列部分匹配，尤其是miRNA的5’端2-8个被称为种子序列(seed sequence)
的核苷酸与靶mRNA完全匹配，则通过抑制靶mRNA的翻译来沉默特定基因。
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与EMT负相关的microRNA(抑制)
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EMT调控因素研究进展
microRNA 非可控性炎症 肿瘤干细胞 肿瘤相关巨噬细胞
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MicroRNAs与EMT
MicroRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长度为 19-25 个核苷酸的非编码小分子RNA，由具有发 夹结构的、约70-90 个碱基大小的单链RNA前体 经过Dicer 酶加工生成, 具有基因转录后调控作用。 它主要通过与靶基因mRNA 3’非翻译区(3’ untranslation region, 3’ UTR)的完全或不完全配对， 降解靶基因的mRNA 或抑制其翻译，从而参与调 控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。 近年来，miRNAs 已经迅速发展为肿瘤等疾病潜 在的重要分子标志物, 发挥着类似于癌基因或肿瘤 抑制基因的功能。
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分子标志物变化特征
下调上皮细胞粘附相关分子，上调间质细胞 特征相关分子及表达各种ECM相关蛋白。 细胞间粘附丧失，破坏基底膜和ECM及细胞 骨架的重建导致细胞迁移和运动能力增强。
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系的假说（“肿瘤起源于慢性炎症” ）
• 近20年的研究证实慢性炎症参与肿瘤的启 动、增殖、凋亡、侵袭和转移
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66
• 在一般情况下,当致炎因素如感染或组织损 伤消除后,炎症反应随即终结, 之后转变成 为一种高度活跃、精细调控的平衡状态， 这种炎症称之为“可控性炎症”
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N-钙粘蛋白（N-cadherin）↑
神经细胞粘着分子是脊椎动物中最主要的 不依赖于钙离子的细胞粘连分子，在正常 上皮细胞基本无表达或很少有表达 间质细胞来源的骨架蛋白之一， 介导成纤维细胞的移动。
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波形蛋白（Vimentin） ↑
细胞骨架蛋白之一，特异性的分布于间质 细胞中，在上皮细胞中不表达， 表达异常 增多导致细胞骨架蛋白发生变化，使得上 皮源性细胞具有成纤维细胞样特性，更易 于迁移游动。
62
与EMT正相关的microRNA(促进)
microRNA-9能增加EMT中间质来源标记物的 表达,下调上皮标记物E-cad
microRNA-31通过抑制TIAM1增强结肠癌的 侵袭和迁移能力
microRNA-155参与到TGF-β诱导的EMT中 过表达microRNA-194的肝癌细胞系其侵袭性
肿瘤上皮间质转化 及其调控因素
施琳
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1
上皮细胞是一种有粘聚性的细胞，组成上 皮组织，覆盖在机体表面和多个器官管腔 内表面。鳞癌、腺癌、移形上皮癌等上皮 来源的恶性肿瘤归属此范畴。
上皮细胞的特征：细胞之间有紧密连接， 细胞与基底膜的附着有极性。具有相对稳 定和不可移动性。
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2
间质细胞是间 质及结缔组织 的主要组成成 分，分散存在 于细胞外基质 中。
间质细胞的特 征：结构松散， 细胞相对没有 极性，
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3
两类细胞形态学差异 由于各自的基因/蛋白表达差异
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上皮-间质转化(epithelialmesenchymal transition,EMT)
在胚胎形成和组织修复再生、器官纤维 化等方面起着关键作用。
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明显降低
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63
microRNA与耐药
microRNA-200c下调提示卵巢癌患者化疗敏感 性极低, 预后更差, 术后生存期短
耐药的乳腺癌患者microRNA-448表达下调
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寻找肿瘤EMT相关的microRNA分子
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非可控性炎症与EMT
• 早在1893年, Virchow提出炎症与肿瘤相联
形态学变化特征
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分子大家好标志物变化
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E-粘附蛋白（E-cadherin）
横跨细胞膜，其胞外部分使得相邻的细胞之间紧密相互结 合，胞内部分与α-联蛋白、β-联蛋白以及α-肌动蛋白形成 数种复合物，使得细胞间有着强大的物理性连接，是维持 上皮细胞特性的重要分子。 表达降低或丢失是EMT最重要的标志性变化。当丢失后， β-联蛋白转位到细胞核内，与LEF(一种转录因子，淋巴增 强结合因子）结合调控转录。
8
EMT概念的提出
1982年, Greenburg等发现晶状体上皮细胞可 在三维胶原凝胶培养中形成伪足并转化为 间质细胞样形态, 首次提出了EMT概念。
——Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339
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目前研究发现EMT是肿瘤转移的“第一 步”，其与肿瘤的发生、发展有关， 癌细胞发生EMT后能获得更强侵袭和转 移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生 影响。
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肿瘤EMT现象的实质
具有上皮来源特征性的肿瘤细胞, 通过EMT 获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润 能力
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EMT现象判定的4个标准
第一届关于EMT的瑞士Boden国际会议提出： • 细胞极性的丧失 • 出现纺锤形样等成纤维样的细胞形态 • 出现板状/丝状伪足 • 侵袭运动性增强
microRNA-429通过调控EMT,降低卵巢癌的侵 袭和转移
microRNA-23b, microRNA-29c, microRNA-203 抑制肿瘤EMT
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作用方式与匹配程度有关：
①如果miRNA与靶mRNA匹配完全，则该复合体降解mRNA
②若两者序列部分匹配，尤其是miRNA的5’端2-8个被称为种子序列(seed sequence)
的核苷酸与靶mRNA完全匹配，则通过抑制靶mRNA的翻译来沉默特定基因。
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与EMT负相关的microRNA(抑制)
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EMT调控因素研究进展
microRNA 非可控性炎症 肿瘤干细胞 肿瘤相关巨噬细胞
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MicroRNAs与EMT
MicroRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长度为 19-25 个核苷酸的非编码小分子RNA，由具有发 夹结构的、约70-90 个碱基大小的单链RNA前体 经过Dicer 酶加工生成, 具有基因转录后调控作用。 它主要通过与靶基因mRNA 3’非翻译区(3’ untranslation region, 3’ UTR)的完全或不完全配对， 降解靶基因的mRNA 或抑制其翻译，从而参与调 控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。 近年来，miRNAs 已经迅速发展为肿瘤等疾病潜 在的重要分子标志物, 发挥着类似于癌基因或肿瘤 抑制基因的功能。
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分子标志物变化特征
下调上皮细胞粘附相关分子，上调间质细胞 特征相关分子及表达各种ECM相关蛋白。 细胞间粘附丧失，破坏基底膜和ECM及细胞 骨架的重建导致细胞迁移和运动能力增强。
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• 在一般情况下,当致炎因素如感染或组织损 伤消除后,炎症反应随即终结, 之后转变成 为一种高度活跃、精细调控的平衡状态， 这种炎症称之为“可控性炎症”
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N-钙粘蛋白（N-cadherin）↑
神经细胞粘着分子是脊椎动物中最主要的 不依赖于钙离子的细胞粘连分子，在正常 上皮细胞基本无表达或很少有表达 间质细胞来源的骨架蛋白之一， 介导成纤维细胞的移动。
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波形蛋白（Vimentin） ↑
细胞骨架蛋白之一，特异性的分布于间质 细胞中，在上皮细胞中不表达， 表达异常 增多导致细胞骨架蛋白发生变化，使得上 皮源性细胞具有成纤维细胞样特性，更易 于迁移游动。
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与EMT正相关的microRNA(促进)
microRNA-9能增加EMT中间质来源标记物的 表达,下调上皮标记物E-cad
microRNA-31通过抑制TIAM1增强结肠癌的 侵袭和迁移能力
microRNA-155参与到TGF-β诱导的EMT中 过表达microRNA-194的肝癌细胞系其侵袭性
肿瘤上皮间质转化 及其调控因素
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上皮细胞是一种有粘聚性的细胞，组成上 皮组织，覆盖在机体表面和多个器官管腔 内表面。鳞癌、腺癌、移形上皮癌等上皮 来源的恶性肿瘤归属此范畴。
上皮细胞的特征：细胞之间有紧密连接， 细胞与基底膜的附着有极性。具有相对稳 定和不可移动性。
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间质细胞是间 质及结缔组织 的主要组成成 分，分散存在 于细胞外基质 中。
间质细胞的特 征：结构松散， 细胞相对没有 极性，
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两类细胞形态学差异 由于各自的基因/蛋白表达差异
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上皮-间质转化(epithelialmesenchymal transition,EMT)
在胚胎形成和组织修复再生、器官纤维 化等方面起着关键作用。
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microRNA与耐药
microRNA-200c下调提示卵巢癌患者化疗敏感 性极低, 预后更差, 术后生存期短
耐药的乳腺癌患者microRNA-448表达下调
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寻找肿瘤EMT相关的microRNA分子
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非可控性炎症与EMT
• 早在1893年, Virchow提出炎症与肿瘤相联
形态学变化特征
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20
分子大家好标志物变化
21
E-粘附蛋白（E-cadherin）
横跨细胞膜，其胞外部分使得相邻的细胞之间紧密相互结 合，胞内部分与α-联蛋白、β-联蛋白以及α-肌动蛋白形成 数种复合物，使得细胞间有着强大的物理性连接，是维持 上皮细胞特性的重要分子。 表达降低或丢失是EMT最重要的标志性变化。当丢失后， β-联蛋白转位到细胞核内，与LEF(一种转录因子，淋巴增 强结合因子）结合调控转录。
8
EMT概念的提出
1982年, Greenburg等发现晶状体上皮细胞可 在三维胶原凝胶培养中形成伪足并转化为 间质细胞样形态, 首次提出了EMT概念。
——Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339
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目前研究发现EMT是肿瘤转移的“第一 步”，其与肿瘤的发生、发展有关， 癌细胞发生EMT后能获得更强侵袭和转 移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生 影响。
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肿瘤EMT现象的实质
具有上皮来源特征性的肿瘤细胞, 通过EMT 获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润 能力
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EMT现象判定的4个标准
第一届关于EMT的瑞士Boden国际会议提出： • 细胞极性的丧失 • 出现纺锤形样等成纤维样的细胞形态 • 出现板状/丝状伪足 • 侵袭运动性增强