上皮间质转化与肿瘤转移研究进展
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大 多数 为上皮 细胞来 源。Ｅ Ｍ Ｔ是上 皮细胞 获得运 动迁徙能 力 的一个重要途径 ， 是促进 细胞脱 离原发病 灶 的关键 步骤。
此外 ， 肿瘤细胞到 达新 的定居 点增 值分 化过 程也 需要 Ｅ Ｍ Ｔ 的逆过程 ＭＥ Ｔ的参与 。研究表 明原发肿瘤发生转 移前普遍
存在 Ｅ ＭＴ 。
用， 可分为 以下三 型： Ｉ型 ： 胚胎发育和器官形成 ； ｌ Ｉ 型： 纤 维
化 一损伤修复 、 组织再 生 ； Ⅲ型 ： 肿瘤发生及转移 。
２ Ｅ ＭＴ与肿瘤转移 恶性肿瘤的浸润 和转 移是其 最特征性 的生 物学标 志之
一
重要。微环境和肿瘤 相互 作用 产生 了一 些 Ｅ ＭＴ诱 导 因子 如
一
步了解其影 响肿瘤 的机 制 ， 而且 可促进 Ｅ ＭＴ生物 标记物
及靶 向治疗 的研究 ， 这对侵袭性肿瘤的诊治具有重大意义。
１ Ｅ ＭＴ概 述
Ｅ Ｍ Ｔ是上皮细 胞暂 时失 去细胞 极性 ， 逐 渐 获得 间质 细
信号被破坏 ， 导致原 代乳 腺上 皮细胞迁移及 自我更新 受到抑 制， 肿瘤形成及转移也因此受到抑制。这些 研究 结果 揭示 了
交叉诱 导 Ｅ Ｍ Ｔ 。在 上 述 外 源性 激 活物 和信 号 通 路 中，
Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ是肿瘤 进展 过程 中的强效 激活 物 。Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ作 为 转化生长 因子－ Ｂ超家族蛋 白成员 ， 可参与 肿瘤的 发展 、 组 织 自稳及生长发育 的调 节过程 。Ｔ Ｇ Ｆ － Ｂ可促 使正 常上皮 细 胞、 内皮细胞 、 造血细胞的细胞凋亡和或细胞周期的停滞 ， 当 Ｔ Ｇ Ｆ ． ８通路 突变或调节异 常时 ， 细胞凋 亡受 到抑制 ， 细胞 的
Ｓ ｎ ａ ｉ ｌ 家族 成 员 。外 源 性 的激 活物 还 包 括 Ｗｎ ｔ 、 Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 、
Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ、 Ｔ Ｇ Ｆ ． Ｂ等信号通路的激活物。上述信号 通路均可抑 制Ｅ 一 钙粘素表达 ， 并通 过诱 导 Ｅ Ｍ Ｔ参 与肿瘤转 移过程 。其 中 Ｗｒ ｉ ｔ 和Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信号通路 可使 Ｓ ｎ ａ ｉ ｌ 表 达 上调 及 Ｅ 一 钙 粘 素表达下调 ， Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信号与 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ 、 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ信号通路 可相 互
，
其 主要过程有 以下步骤 ： ①肿瘤 细胞脱 离原发 性肿瘤 病
灶； ② 降解 细胞外基质穿透 基底 膜 ， 进入血管或淋 巴管 ； ③移 出或渗 出血管或淋 巴管 ； ④迁徙 的肿瘤 细胞经过 间质 上皮转
化（ ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ — ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｈ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ＭＥ Ｔ ） ， 再次 表现 出上皮
７ ６
肝胆 外科 杂志 ２ ０ １ ３年 ２月第 ２ １ 卷第 １ 期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， Ｖ ｏ ｌ ， ２ １ ， Ｎ ｏ ． １ ， Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ３
上皮间质 转化与肿 瘤转 移研 究进 展
３ Ｅ Ｍ Ｔ与 信 号 通 路
Ｅ ＭＴ中肿瘤转移和胚胎发育 及组织修 复 的正 常细胞 的 信 号通路 相似 。在 Ｅ ＭＴ过程 中有 三 条 比较重 要 的信 号通
尹 帅， 李永翔
【 关键词 】 上皮 间质转化 ， 肿瘤 ； 侵袭 和转移 ， 肿瘤干细胞
【 中图分 类号】 Ｒ ７ ３ ５ ． ７
【 文献标识码 】 Ｃ
【 文章编号 】 １ ０ ０ ６ － ４ ７ ６ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ １ － ０ ０ ７ ６ － ０ ３
途径诱导上皮细胞发生 上皮 间质转化 。而长 期 以来 人们 对 诱导 Ｅ ＭＴ以及 维持 间质 细胞状态 的信号机 制却 并不是 十分 清楚 。Ｗｅ ｉ ｎ ｂ ｅ ｒ ｇ等人证实 Ｔ Ｇ Ｆ － Ｂ 、 经典及非经典 Ｗｎ ｔ 三条 信 号通路协 同诱导激活 细胞 Ｅ Ｍ Ｔ程 序 ， 之后信 号通路 又 以 自 分泌 的方式维持 间质 细胞状态 。他 们证 实在上皮 细胞 中下 调 内源 的 自分泌信号 抑制 因子可诱 导细胞 启动 Ｅ ＭＴ程序 。
相反 ， 当他们在细胞 中添 加相关信号 通路抑 制剂 时 ， 自分 泌
上皮细胞 间质转化是一种基本 的生理病理变化 ， 其在胚 胎发育 、 慢性炎症 、 纤维化和肿瘤浸润转移 中发挥重要作 用。 近年来 ， 人们发现 Ｅ Ｍ Ｔ与肿瘤 的发 生及转 移可能存在 关联 ， 使其迅速成 为肿瘤研究 的焦点 。对 于 Ｅ Ｍ Ｔ的研究 不但能进
运动能力和周 围组织侵 袭力 也增 强 ， Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ可 通过 其诱 导 细胞凋亡作用 和生长 抑制 效应 而抑 制肿 瘤发 展 ｌ Ｏ ｊ 。Ｇ ａ ｌ Ａ 等人证实 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ可通过 诱导 Ｐ Ｉ ３ Ｋ 信号 通路作 用 于下游 效
细胞 的特征 ， 重新获得 定居及 增殖 能力 ⑤ 在其 它器官 或组 织形成微型转移结节 ， 进而形成转移灶。人体 的恶性 肿瘤绝
ห้องสมุดไป่ตู้
胞 特性 的现象 ， 其主要 的特征是上皮细胞失去其上皮特性 获
得 间质细胞 特性 ， 如细胞 间黏 附力减弱 、 细胞 间紧密 连接 和 细胞极 性被破坏及细胞运动性 增强 等 ， 这些特征对胚胎发育 形成各种器官及形成原肠胚起重要 作用 … ， 此外 ， Ｅ ＭＴ也参
与促进伤 口愈合和肿瘤转移过程 。根据 Ｅ ＭＴ所起 的具 体作
启动 Ｅ Ｍ Ｔ及维持最终细 胞状态 相关 的信号 机制 ， 从而 为预 防肿瘤 发生及转 移提供 了新 的靶点 。 内源性 和外 源性 的激 活物均可诱导肿瘤 的 Ｅ Ｍ Ｔ过程 。 （ １ ） Ｅ Ｍ Ｔ外源 性 的激 活 物一微 环 境 微环 境 是肿 瘤 Ｅ ＭＴ过程 的重要外 源性 激活 物 ， 对 肿瘤 的发 生 和转移 至关
此外 ， 肿瘤细胞到 达新 的定居 点增 值分 化过 程也 需要 Ｅ Ｍ Ｔ 的逆过程 ＭＥ Ｔ的参与 。研究表 明原发肿瘤发生转 移前普遍
存在 Ｅ ＭＴ 。
用， 可分为 以下三 型： Ｉ型 ： 胚胎发育和器官形成 ； ｌ Ｉ 型： 纤 维
化 一损伤修复 、 组织再 生 ； Ⅲ型 ： 肿瘤发生及转移 。
２ Ｅ ＭＴ与肿瘤转移 恶性肿瘤的浸润 和转 移是其 最特征性 的生 物学标 志之
一
重要。微环境和肿瘤 相互 作用 产生 了一 些 Ｅ ＭＴ诱 导 因子 如
一
步了解其影 响肿瘤 的机 制 ， 而且 可促进 Ｅ ＭＴ生物 标记物
及靶 向治疗 的研究 ， 这对侵袭性肿瘤的诊治具有重大意义。
１ Ｅ ＭＴ概 述
Ｅ Ｍ Ｔ是上皮细 胞暂 时失 去细胞 极性 ， 逐 渐 获得 间质 细
信号被破坏 ， 导致原 代乳 腺上 皮细胞迁移及 自我更新 受到抑 制， 肿瘤形成及转移也因此受到抑制。这些 研究 结果 揭示 了
交叉诱 导 Ｅ Ｍ Ｔ 。在 上 述 外 源性 激 活物 和信 号 通 路 中，
Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ是肿瘤 进展 过程 中的强效 激活 物 。Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ作 为 转化生长 因子－ Ｂ超家族蛋 白成员 ， 可参与 肿瘤的 发展 、 组 织 自稳及生长发育 的调 节过程 。Ｔ Ｇ Ｆ － Ｂ可促 使正 常上皮 细 胞、 内皮细胞 、 造血细胞的细胞凋亡和或细胞周期的停滞 ， 当 Ｔ Ｇ Ｆ ． ８通路 突变或调节异 常时 ， 细胞凋 亡受 到抑制 ， 细胞 的
Ｓ ｎ ａ ｉ ｌ 家族 成 员 。外 源 性 的激 活物 还 包 括 Ｗｎ ｔ 、 Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 、
Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ、 Ｔ Ｇ Ｆ ． Ｂ等信号通路的激活物。上述信号 通路均可抑 制Ｅ 一 钙粘素表达 ， 并通 过诱 导 Ｅ Ｍ Ｔ参 与肿瘤转 移过程 。其 中 Ｗｒ ｉ ｔ 和Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信号通路 可使 Ｓ ｎ ａ ｉ ｌ 表 达 上调 及 Ｅ 一 钙 粘 素表达下调 ， Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ 信号与 Ｎ ｏ ｔ ｃ ｈ 、 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ信号通路 可相 互
，
其 主要过程有 以下步骤 ： ①肿瘤 细胞脱 离原发 性肿瘤 病
灶； ② 降解 细胞外基质穿透 基底 膜 ， 进入血管或淋 巴管 ； ③移 出或渗 出血管或淋 巴管 ； ④迁徙 的肿瘤 细胞经过 间质 上皮转
化（ ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ — ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｈ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ＭＥ Ｔ ） ， 再次 表现 出上皮
７ ６
肝胆 外科 杂志 ２ ０ １ ３年 ２月第 ２ １ 卷第 １ 期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ， Ｖ ｏ ｌ ， ２ １ ， Ｎ ｏ ． １ ， Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ３
上皮间质 转化与肿 瘤转 移研 究进 展
３ Ｅ Ｍ Ｔ与 信 号 通 路
Ｅ ＭＴ中肿瘤转移和胚胎发育 及组织修 复 的正 常细胞 的 信 号通路 相似 。在 Ｅ ＭＴ过程 中有 三 条 比较重 要 的信 号通
尹 帅， 李永翔
【 关键词 】 上皮 间质转化 ， 肿瘤 ； 侵袭 和转移 ， 肿瘤干细胞
【 中图分 类号】 Ｒ ７ ３ ５ ． ７
【 文献标识码 】 Ｃ
【 文章编号 】 １ ０ ０ ６ － ４ ７ ６ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ １ － ０ ０ ７ ６ － ０ ３
途径诱导上皮细胞发生 上皮 间质转化 。而长 期 以来 人们 对 诱导 Ｅ ＭＴ以及 维持 间质 细胞状态 的信号机 制却 并不是 十分 清楚 。Ｗｅ ｉ ｎ ｂ ｅ ｒ ｇ等人证实 Ｔ Ｇ Ｆ － Ｂ 、 经典及非经典 Ｗｎ ｔ 三条 信 号通路协 同诱导激活 细胞 Ｅ Ｍ Ｔ程 序 ， 之后信 号通路 又 以 自 分泌 的方式维持 间质 细胞状态 。他 们证 实在上皮 细胞 中下 调 内源 的 自分泌信号 抑制 因子可诱 导细胞 启动 Ｅ ＭＴ程序 。
相反 ， 当他们在细胞 中添 加相关信号 通路抑 制剂 时 ， 自分 泌
上皮细胞 间质转化是一种基本 的生理病理变化 ， 其在胚 胎发育 、 慢性炎症 、 纤维化和肿瘤浸润转移 中发挥重要作 用。 近年来 ， 人们发现 Ｅ Ｍ Ｔ与肿瘤 的发 生及转 移可能存在 关联 ， 使其迅速成 为肿瘤研究 的焦点 。对 于 Ｅ Ｍ Ｔ的研究 不但能进
运动能力和周 围组织侵 袭力 也增 强 ， Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ可 通过 其诱 导 细胞凋亡作用 和生长 抑制 效应 而抑 制肿 瘤发 展 ｌ Ｏ ｊ 。Ｇ ａ ｌ Ａ 等人证实 Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ可通过 诱导 Ｐ Ｉ ３ Ｋ 信号 通路作 用 于下游 效
细胞 的特征 ， 重新获得 定居及 增殖 能力 ⑤ 在其 它器官 或组 织形成微型转移结节 ， 进而形成转移灶。人体 的恶性 肿瘤绝
ห้องสมุดไป่ตู้
胞 特性 的现象 ， 其主要 的特征是上皮细胞失去其上皮特性 获
得 间质细胞 特性 ， 如细胞 间黏 附力减弱 、 细胞 间紧密 连接 和 细胞极 性被破坏及细胞运动性 增强 等 ， 这些特征对胚胎发育 形成各种器官及形成原肠胚起重要 作用 … ， 此外 ， Ｅ ＭＴ也参
与促进伤 口愈合和肿瘤转移过程 。根据 Ｅ ＭＴ所起 的具 体作
启动 Ｅ Ｍ Ｔ及维持最终细 胞状态 相关 的信号 机制 ， 从而 为预 防肿瘤 发生及转 移提供 了新 的靶点 。 内源性 和外 源性 的激 活物均可诱导肿瘤 的 Ｅ Ｍ Ｔ过程 。 （ １ ） Ｅ Ｍ Ｔ外源 性 的激 活 物一微 环 境 微环 境 是肿 瘤 Ｅ ＭＴ过程 的重要外 源性 激活 物 ， 对 肿瘤 的发 生 和转移 至关