药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
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A G A T C C A T G T A C T G G T T C T A G G T A C A T G A C
碱基配对是 反义核酸作 用的基础
抑制mRNA剪接
mRNA
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
这种可与DNA或信使 RNA结合的互补链称作 反义寡核苷酸。 能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或 翻译功能，阻止与病 理过程相关的核酸或 蛋白质的生物合成。
植物
南美洲古柯叶
H3C N O O O H O CH3
可卡因（Cocaine）
普鲁卡因（Procaine）
HN H3C
H3C O O β-优卡因 N O O
NH2
CH3 β-Eucaine
植物
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物
对耐疟原虫有极高的杀灭作用
异丙嗪(抗过敏药)
氯丙嗪(安定)
吩噻嗪类抗精神病药物
六、从药物合成的中间体中发现先导化合物
一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似 性，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核 药物时，Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线 如下：
异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体 异烟肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过 目的物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。
八、通过其他方法得到先导化合物
1.组合化学 组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种有机小分子化合物 通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共 价键装配成不同的组合，构建结构多样性的化 合物库。 组合化学能高效、大批量地合成化合物，配合 高通量筛选，大大加速了先导化合物的发现速 度。
四、从代谢产物中发现先导化合物
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化 合物的途径之一。
百浪多息（Prontosil）
50多种磺胺类抗菌药
五、 从临床药物的副作用或者老药新用途中
发现新药
药物对机体有多种药理作用
用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用
可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 D：分配 M：代谢 E ：排泄 T： 毒性 Absorption Distribution Metabolism Excretion Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
基于机理的药物设计
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，
如西咪替丁（Cimetidine），用 于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
Fra Baidu bibliotek
西咪替丁
基于结构的药物设计
配体与受体相互作用 的本质是分子识别。 分子识别是由于两个 分子的多个特定的原 子或基团性质的互补 性和空间的适配所驱 动的，这种特异性的 本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识 别和相互作用，大都 形成非共价键作用， 与维持机体的生物大 分子的空间结构的键 合力在本质上是相似 的(氢键、静电引力和 疏水作用)。 药物和受体分子构象 变化，诱导契合。
抗肿瘤药物安西他滨(环胞苷)的发现
阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰DNA合成的抗肿瘤药 物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生 成环胞苷，再用氨水开环得到的。后来发现其中间环胞苷 不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿 糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病的治疗。
简称先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种 途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 A chemical structure or series of structures that 有独特的结构 show activity and selectivity in a pharmacological or relevant screen. biochemically 具有一定活性的化合物 (缺陷 ) The structure of the lead compound is then 是现代新药研究的出发点
异烟肼的抗抑郁副作用
异烟肼(Isoniazid)：抗结核药物，服用后出现情 绪高涨(结核病人体征不相符) 抑制单胺氧化 酶 抗抑郁先导化合物 异丙烟肼类抗抑 郁药。
异丙嗪的镇静“副作用”
异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系 时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过 敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到 了新的先导化合物氯丙嗪，开发出吩噻嗪类抗精神病 药物。
高通量筛选
分子水平和细胞水平的实验方法 (筛选模型)是实现高通量筛选药 物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点
快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和 选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低
2．反义寡核苷酸
反义寡核苷酸（ Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发现先 导化合物的新途径之一。 Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据 核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特 异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基 互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反 义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23 碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNAmRNA 杂交链，从而封闭某一特定基因片段。 反义核酸
modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
§ 1. 先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
七、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以 “浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、 毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相 似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。
NCE
药物研发的四个阶段
靶分子的确定和选择 靶分子的优化
先导化合物的发现
lead discovery
药物 （Lead discovery） 化学 研究 先导化合物优化 重点 （Lead Optimization）
lead optimization
先导化合物Lead compound
10
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
植物
从红豆杉树皮中分 离出的抗癌药 紫杉醇(含量0.07%)
结构修饰，优化得到半合成的 多西他赛 （Taxotere）
微生物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉素， 从此揭开了青霉素研 究的序幕。
为什么服用头孢药物后不能饮酒？
H H H N S O O N
药物化学
第二章 药物设计的基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
本章主要内容
先导化合物的发现 先导化合的优化
药物设计
药物化学的根本任务是设计和发现新药。 新药设计的目的是寻找高效、低毒的新化学实体(NCE).
药物设计方法学
60年代前 经典的药物设计方法阶段 60年代后 分子水平阶段 (从细胞和分子水平认识疾病和药物作用机制)
羧基阳离子对结合酶起重要作用
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现 异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
结构改造
异丙肾上腺素
β-受体激动剂
3,4-二氯肾上腺素
部分β-受体激动剂
β α
丙萘洛儿 β-受体阻断剂（致癌） 普萘洛儿 β-受体阻断剂
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞 膜
反义寡核苷酸作为药物的条件
制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能在靶细胞内特点位点作用 不与其他生物大分子作用
129个碳，64个手性中心， 7个可异构双键
二、通过分子生物学途径发现先导化合物 以药物作用靶点的三维结构和生物化学 作用机制为基础进行药物设计。
基于机理的药物设计 (Mechanism-based drug design) 基于结构的药物设计 (Structure-based drug design)
CH3 CH3 COOH
动物
1965年，Ferreira从巴西毒蛇毒液中分离出 九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯)， 具有降血压作用，不能口服。 以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂卡托普利，开创了一类新的抗 高血压药物。
海洋生物
海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质， 肽类毒素，具有强心作用，有望成为新型心血管药物 和抗癌化疗药物。
基于结构的药物设计
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
虚 拟 库 类 药 原 则 药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
相对分子质量在500以下； 计算的脂水分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值小于5； 氢键的给体不超过5个:X-H(OH、NH2、RNH) 氢键的接受体不超过10个:带孤对电子的N、O、F、S
一、从天然产物活性成分中发现先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 微生物 动物（陆地） 海洋生物 矿物
目前临床应用的不少药物是直接从植物 中提取到的。
可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物， 可发展多种合成和半合成类的药物。
天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
碱基配对是 反义核酸作 用的基础
抑制mRNA剪接
mRNA
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
这种可与DNA或信使 RNA结合的互补链称作 反义寡核苷酸。 能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或 翻译功能，阻止与病 理过程相关的核酸或 蛋白质的生物合成。
植物
南美洲古柯叶
H3C N O O O H O CH3
可卡因（Cocaine）
普鲁卡因（Procaine）
HN H3C
H3C O O β-优卡因 N O O
NH2
CH3 β-Eucaine
植物
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物
对耐疟原虫有极高的杀灭作用
异丙嗪(抗过敏药)
氯丙嗪(安定)
吩噻嗪类抗精神病药物
六、从药物合成的中间体中发现先导化合物
一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似 性，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核 药物时，Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线 如下：
异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体 异烟肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过 目的物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。
八、通过其他方法得到先导化合物
1.组合化学 组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种有机小分子化合物 通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共 价键装配成不同的组合，构建结构多样性的化 合物库。 组合化学能高效、大批量地合成化合物，配合 高通量筛选，大大加速了先导化合物的发现速 度。
四、从代谢产物中发现先导化合物
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化 合物的途径之一。
百浪多息（Prontosil）
50多种磺胺类抗菌药
五、 从临床药物的副作用或者老药新用途中
发现新药
药物对机体有多种药理作用
用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用
可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 D：分配 M：代谢 E ：排泄 T： 毒性 Absorption Distribution Metabolism Excretion Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
基于机理的药物设计
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，
如西咪替丁（Cimetidine），用 于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
Fra Baidu bibliotek
西咪替丁
基于结构的药物设计
配体与受体相互作用 的本质是分子识别。 分子识别是由于两个 分子的多个特定的原 子或基团性质的互补 性和空间的适配所驱 动的，这种特异性的 本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识 别和相互作用，大都 形成非共价键作用， 与维持机体的生物大 分子的空间结构的键 合力在本质上是相似 的(氢键、静电引力和 疏水作用)。 药物和受体分子构象 变化，诱导契合。
抗肿瘤药物安西他滨(环胞苷)的发现
阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰DNA合成的抗肿瘤药 物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生 成环胞苷，再用氨水开环得到的。后来发现其中间环胞苷 不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿 糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病的治疗。
简称先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种 途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 A chemical structure or series of structures that 有独特的结构 show activity and selectivity in a pharmacological or relevant screen. biochemically 具有一定活性的化合物 (缺陷 ) The structure of the lead compound is then 是现代新药研究的出发点
异烟肼的抗抑郁副作用
异烟肼(Isoniazid)：抗结核药物，服用后出现情 绪高涨(结核病人体征不相符) 抑制单胺氧化 酶 抗抑郁先导化合物 异丙烟肼类抗抑 郁药。
异丙嗪的镇静“副作用”
异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系 时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过 敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到 了新的先导化合物氯丙嗪，开发出吩噻嗪类抗精神病 药物。
高通量筛选
分子水平和细胞水平的实验方法 (筛选模型)是实现高通量筛选药 物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点
快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和 选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低
2．反义寡核苷酸
反义寡核苷酸（ Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发现先 导化合物的新途径之一。 Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据 核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特 异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基 互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反 义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23 碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNAmRNA 杂交链，从而封闭某一特定基因片段。 反义核酸
modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
§ 1. 先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
七、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以 “浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、 毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相 似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。
NCE
药物研发的四个阶段
靶分子的确定和选择 靶分子的优化
先导化合物的发现
lead discovery
药物 （Lead discovery） 化学 研究 先导化合物优化 重点 （Lead Optimization）
lead optimization
先导化合物Lead compound
10
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
植物
从红豆杉树皮中分 离出的抗癌药 紫杉醇(含量0.07%)
结构修饰，优化得到半合成的 多西他赛 （Taxotere）
微生物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉素， 从此揭开了青霉素研 究的序幕。
为什么服用头孢药物后不能饮酒？
H H H N S O O N
药物化学
第二章 药物设计的基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
本章主要内容
先导化合物的发现 先导化合的优化
药物设计
药物化学的根本任务是设计和发现新药。 新药设计的目的是寻找高效、低毒的新化学实体(NCE).
药物设计方法学
60年代前 经典的药物设计方法阶段 60年代后 分子水平阶段 (从细胞和分子水平认识疾病和药物作用机制)
羧基阳离子对结合酶起重要作用
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现 异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
结构改造
异丙肾上腺素
β-受体激动剂
3,4-二氯肾上腺素
部分β-受体激动剂
β α
丙萘洛儿 β-受体阻断剂（致癌） 普萘洛儿 β-受体阻断剂
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞 膜
反义寡核苷酸作为药物的条件
制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能在靶细胞内特点位点作用 不与其他生物大分子作用
129个碳，64个手性中心， 7个可异构双键
二、通过分子生物学途径发现先导化合物 以药物作用靶点的三维结构和生物化学 作用机制为基础进行药物设计。
基于机理的药物设计 (Mechanism-based drug design) 基于结构的药物设计 (Structure-based drug design)
CH3 CH3 COOH
动物
1965年，Ferreira从巴西毒蛇毒液中分离出 九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯)， 具有降血压作用，不能口服。 以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂卡托普利，开创了一类新的抗 高血压药物。
海洋生物
海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质， 肽类毒素，具有强心作用，有望成为新型心血管药物 和抗癌化疗药物。
基于结构的药物设计
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
虚 拟 库 类 药 原 则 药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
相对分子质量在500以下； 计算的脂水分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值小于5； 氢键的给体不超过5个:X-H(OH、NH2、RNH) 氢键的接受体不超过10个:带孤对电子的N、O、F、S
一、从天然产物活性成分中发现先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 微生物 动物（陆地） 海洋生物 矿物
目前临床应用的不少药物是直接从植物 中提取到的。
可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物， 可发展多种合成和半合成类的药物。
天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同