Gabriel合成法制备4-氨基丁醇

Gabriel合成法制备4-氨基丁醇刘菲;赵胜勇;王芳;张晨;刘海彪【摘要】采用Gabriel合成法,首次使用4-氯丁醇、邻苯二甲酰亚胺作为初始原料,四丁基溴化铵作为相转移催化剂,反应制备N-(4-羟基丁基)邻苯二甲酰亚胺(中间体),中间体在氢氧化钠的作用下水解得到4-氨基丁醇.通过高分辨质谱、核磁共振光谱等对中间体和产品进行了表征.考察了反应溶剂、4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比、反应温度、反应时间对中间体收率的影响,优化反应条件之后4-氨基丁醇最佳的总收率为77.1％.此工艺路线具有合成方法简便、反应条件温和、产品收率高等优点,可以进行工业放大.【期刊名称】《河南科学》【年(卷),期】2018(036)009【总页数】5页(P1357-1361)【关键词】Gabriel;合成;4-氨基丁醇;邻苯二甲酰亚胺;4-氯丁醇【作者】刘菲;赵胜勇;王芳;张晨;刘海彪【作者单位】河南省化工研究所有限责任公司,郑州 450052;河南省工业废水吸附分离工程技术研究中心,郑州 450052;河南省科学院质量检验与分析测试中心,郑州450002;河南省化工研究所有限责任公司,郑州 450052;河南省工业废水吸附分离工程技术研究中心,郑州 450052;河南省化工研究所有限责任公司,郑州 450052;河南省化工研究所有限责任公司,郑州 450052;河南省化工研究所有限责任公司,郑州450052;河南省工业废水吸附分离工程技术研究中心,郑州 450052【正文语种】中文【中图分类】O6234-氨基丁醇，英文名4-aminobutan-1-butanol，分子量89.14，是一种重要的医药化工中间体，由于其分子两端带有氨基、羟基等活泼基团，能进一步发生化学反应，引入氮原子或者别的基团，所以很多国内外专家学者做了大量研究，但仍有反应条件苛刻、工艺不安全、原料价格昂贵、收率低等诸多问题没有解决.1985年，Martns等［1］德国专利报道使用4-卤代丁腈为原料，首先还原氰基得到氨基，然后在高温强碱的条件下将卤代基团水解，得到4-氨基丁醇，此工艺首先需要高温高压反应，其次又需要高温强碱条件，所以反应条件较为苛刻，不易实现.1974年Alewood等［2］从叠氮化合物出发经过一步反应直接得到了4-氨基丁醇，叠氮化合物很容易发生爆炸，所以本工艺存在一定的安全隐患；2009年马楠等［3］以4-氨基丁酸为原料，通过3步反应得到4-氨基丁醇，总收率达到68%，由于使用了剧毒化合物氯甲酸甲酯，所以本工艺也存在一定的安全隐患；2016年赵辉等［4］将2，3-二氢呋喃为水解后与盐酸羟胺发生反应，得到4-羟基丁基肟，再使用雷尼镍作为催化剂进行氢气还原制备4-氨基丁醇，此方法在进行雷尼镍催化氢化步骤要求加入等当量的浓盐酸，不易控制，并且在此条件下雷尼镍催化剂易失活，催化剂有自燃安全隐患，所以工艺也存在一定安全隐患.1992年郑其煌等［5］报道了以4-碘丁醇醋酸酯和邻苯二甲酰亚胺为原料出发制备4-氨基丁醇，总收率达到50%，但是起始原料4-碘丁醇醋酸酯价格昂贵，没有工业应用价值；1997年Stein等［6］德国专利报道了2-丁烯-1，4-二醇还原氨化制备4-氨基丁醇，此方法不仅需要在高压的条件下进行，而且使用了昂贵的醋酸铑催化剂.2004年Maruyoshi等［7］报道了使用Cirtus重排的方法得到4-氨基丁醇的氘代衍生物，产率只有15%左右.Gabriel［8］合成法是用邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐，此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺和邻苯二甲酸，这是制备纯净的一级胺的一种方法［9-10］.Gabriel合成法具有反应条件简单［11-12］、适用范围较广［13-15］、反应效率高［16-19］等优点，适合于不同种类伯胺的合成［20］.针对现有4-氨基丁醇合反应条件苛刻、工艺不安全、收率低、原料价格昂贵或催化剂价格较高等诸多问题，本文结合Gabriel合成法，首次采用4-氯丁醇、邻苯二甲酰亚胺作为初始原料，使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，制备4-氨基丁醇.主要步骤：首先，将邻苯二甲酰亚胺和4-氯丁醇进行反应得到N-（4-羟基丁基）邻苯二甲酰亚胺（中间体），然后中间体在氢氧化钠的作用下水解得到4-氨基丁醇.分别考察了反应溶剂、4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比、反应时间、反应温度等因素对中间体收率的影响，在最佳的反应条件下4-氨基丁醇总收率为77.1%.此工艺路线具有合成方法简单、工艺设备需求低、产品收率高等诸多优点，经济效益、社会效益、环境效益显著，可以进行工业放大.本文的合成路线如下所示.1 实验部分1.1 原料和仪器1.1.1 原料 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、邻苯二甲酰亚胺、氢氧化钾、三氯甲烷、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、无水硫酸钠、四丁基溴化铵（分析纯），4-氯丁醇（95.5%）来自郑州西派克科技有限公司.1.1.2 仪器核磁共振氢谱使用美国安捷伦400型核磁共振仪测定，美国Waters公司高分辨质谱仪Micromass Q-TOF MicroTM；称量使用双杰JJ1000型电子天平；化合物熔点使用天津ZRD-1型全自动熔点测定仪进行测定；反应部分使用薄层硅胶板（TLC）跟踪，上海一科ZF-1型三用紫外灯显色，反应器使用上海一科DF-101s集热式磁力搅拌器.1.2 实验步骤1.2.1 中间体的合成将73.57 g（0.5 mol）的邻苯二甲酰亚胺放入1000 mL三口烧瓶中（一口放置温度计、一口放置回流冷凝管、另一口放置空心塞），加入600 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF），开动搅拌，随后加入28.1 g（0.5 mol）氢氧化钾、0.8 g（0.002 5 mol）四丁基溴化铵作为相转移催化剂，室温条件下滴加65.14 g（0.6 mol）4-氯丁醇，0.5 h滴加完毕，然后升温至80℃.80℃反应8 h后停止加热，70℃旋转蒸发蒸出大部分DMF，剩余物中加入400 mL三氯甲烷，2%氢氧化钠250 mL洗涤两次，最后使用饱和氯化钠溶液150 mL洗涤，将三氯甲烷溶液50℃旋转蒸发浓缩至150 mL，放置到冰箱冷藏室3 h，大量白色沉淀析出，低温下过滤得到中间体92.75 g，收率84.7%，熔点：53.5～55.2 ℃.HRMS （ESI）m/z 220.096 6（M+H）+.1H NMR（DMSO，TMS，400 MHz）δ（ppm）：7.80～7.88（m，4H，ArH），3.58（t，2H，J=7.0 Hz，N-CH2），3.37～3.42（q，2H，J=6.2，O-CH2），1.61～1.71（m，2H，-CH2-），1.38～1.45（m，2H，-CH2-）.1.2.24 -氨基丁醇的合成将87.7 g（0.4 mol）的中间体放入500 mL三口烧瓶中（一口放置温度计、一口放置回流冷凝管、另一口放置空心塞），加入水400 mL，加入32.00 g（0.8 mol）氢氧化钠，开动搅拌，加热回流反应10 h，TLC监测反应结束，停止反应，降低温度至室温，使用6 mol/L盐酸调节pH值至9，400 mL×2三氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用100 mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥2 h，先使用水泵配合旋转蒸发仪蒸馏出三氯甲烷，再使用油泵减压（5 mm汞柱，94～95℃条件下）精馏得到产品4-氨基丁醇32.45 g，收率91.0%.HRMS（ESI）m/z 90.093 8（M+H）+.1H NMR（CDCl3，TMS，400 MHz）δ（ppm）：3.60（t，2H，J=5.6 Hz，O-CH2），2.77（t，2H，J=6.0 Hz，N-CH2），1.63～1.69（m，2H，-CH2-），1.54～1.60（m，2H，-CH2-）.2 结果与讨论2.1 反应溶剂对中间体收率的影响4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1∶1，氢氧化钾和邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1∶1，相转移催化剂四丁基溴化铵与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为0.005∶1，室温滴加4-氯丁醇后，保持80℃反应10 h等条件下，使用不同的反应溶剂，中间体的收率如表1所示.表1 反应溶剂对中间体收率的影响表Tab.1 Effect of reaction solvent on the yield of the intermediate反应溶剂DMF DMSO甲苯乙腈二氧六环乙醇反应温度/℃80 80 80 80 80 78反应时间/h 10 10 10 10 10 10收率/%78.9 67.3 55.5 59.6 00由表1可见，保持其他条件一致的情况下，分别使用DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氧六环、乙醇等溶剂作为反应试剂，结果发现，中间体在极性非质子溶剂（二氧六环除外）中反应基本上均能进行，在强极性非质子溶剂DMF中收率最高，达到78.9%，在弱极性非质子溶剂甲苯中反应效果最差，为55.5%，而在二氧六环作为溶剂的条件下不反应.乙醇作为反应溶液时反应体系中也未发现产品，结合本课题的另外一条合成路线可知，乙醇活泼氢快速与生成的邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得到原料邻苯二甲酰亚胺，然而4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应速度较慢，无法进行有效离子交换得到中间体.在该条件下，最佳的反应溶剂为DMF.2.2 4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量对中间体收率的影响使用DMF作为反应溶剂，氢氧化钾和邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1∶1，相转移催化剂四丁基溴化铵与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为0.005∶1，室温滴加4-氯丁醇后，保持80℃反应10 h等条件下，改变4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比，中间体的收率如图1所示.图1 4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比对中间体收率的影响Fig.1 Effect of molar ratio 4-chloro-1-butanol and phthalimide on the yield of the intermediate由图2可见，保持其他条件一致的情况下，改变4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比，结果发现，中间体收率随着4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺比例增加而产生较大变化，是先增加后降低的关系，4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为0.8∶1时，中间体收率达到67.5%，随后一直增加到4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1.2∶1时，达到最高，为84.7%，继续增加4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺比例，中间体收率开始降低.4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比从0.8∶1到1.0∶1这个阶段中间体收率处于上升趋势可以理解为反应的正常现象；4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比从1.1∶1到1.3∶1这个阶段中间体收率两边低中间高，说明在此反应的最佳物质的量比在1.2∶1这个位置，而处于多或者少的比例的时候都是收率最高点不能到达的体现；4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比1.4∶1到1.5∶1中间体的收率大幅度下降，说明反应体系中原料4-氯丁醇的醇羟基浓度增加会导致和邻苯二甲酰亚胺钾盐反应速度加快，使得部分邻苯二甲酰亚胺钾盐原路返回得到邻苯二甲酰亚胺导致制备中间体失败.在该条件下，4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺反应最佳物质的量比为1.2∶1.2.3 反应温度对中间体收率的影响4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1.2∶1，氢氧化钾和邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1∶1，相转移催化剂四丁基溴化铵与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为0.005∶1，室温滴加4-氯丁醇后，使用DMF做反应溶剂，反应10 h等条件下，改变反应温度，中间体的收率如图2所示.图2 反应温度对中间体收率的影响Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of the intermediate由图3可见，保持其他条件一致的情况下，改变反应体系温度，结果发现，中间体的收率随着反应温度的升高存在先增加后降低的关系，在反应体系温度最低的40℃时，中间体收率仅仅有38.5%，在反应体系温度80℃达到最高收率84.7%，而反应体系温度90℃时收率仅比80℃少0.1%.该反应是一个离子交换的反应，在反应体系温度较低的时候分子的活跃度不够，彼此间的碰撞较少，随着温度的升高，碰撞机会增加，反应收率随之增加，而温度达到一定程度之后，4-氯丁醇中的醇羟基与邻苯二甲酰亚胺钾盐生成原料邻苯二甲酰亚胺的机会就大幅上升，所以中间体的收率降低.在该条件下，最佳的反应温度为80℃.2.4 反应时间对中间体收率的影响4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚盐物质的量比为1.2∶1，氢氧化钾和邻苯二甲酰亚胺物质的量比为1∶1，相转移催化剂四丁基溴化铵与邻苯二甲酰亚胺物质的量比为0.005∶1，室温滴加4-氯丁醇后，使用DMF做反应溶剂，保持80℃等条件下，改变反应时间，中间体的收率如图3所示.由图3可见，保持其他条件一致的情况下，改变反应时间，结果发现，中间体的收率随着反应时间的延长存在一个先升高、后稳定的关系，反应4 h中间体收率就达到58%，继续增加反应时间至8 h，收率提高至84.7%，再增加反应时间，收率基本不变.这和预期反应的结果是相同的，反应初期，各种原料的浓度很高，分子间碰撞机会很大；而随着反应时间的延长，原料浓度逐渐减小，分子间碰撞机会减小，直到反应无法进行；后期反应收率的基本不再变化说明中间体在此反应体系下能够保持稳定，这也给反应的后处理提供了方便.在该条件下，最佳的反应时间为8 h.图3 反应时间对中间体收率的影响Fig.3 Effect of reaction time on the yield ofthe intermediate3 结论首次采用4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺为初始原料制备中间体N-（4-羟基丁基）邻苯二甲酰亚胺，然后中间体经过氢氧化钠水解、盐酸调节pH值得到目标产物4-氨基丁醇，二步反应总收率为77.1%，产物结构经高分辨质谱、核磁共振光谱等仪器表征得以确认.通过以上试验得到最优的第一步条件为：使用DMF作为反应溶剂，4-氯丁醇与邻苯二甲酰亚胺物质的量比1.2∶1，反应温度80℃，反应时间8 h，中间体N-（4-羟基丁基）邻苯二甲酰亚胺，收率最高可达84.7%，两步反应4-氨基丁醇总收率最高为77.1%.此工艺路线具有合成方法简便、反应条件温和、产品收率高等优点，可以进行工业放大.【相关文献】［1］ MARTENS J，HORST W.Process for preparation of 4-aminobutan-1-ol：3415322［P］.1985-10-31.［2］ ALEWOOD P F，BENN M，REINFRIED R.Cyclizations of azidoformates to tetrahydro-1，3-oxazin-2-ones and oxazolidin-2-ones［J］.Canadian Journal of Chemistry，1974，52（24）：4083-4089.［3］马楠，王筱平，韩超，等.4-氨基丁醇的制备［J］.化学试剂，2009，31（2）：142，148. ［4］赵辉，苏多猛，刘玉军，等.4-氨基-1-丁醇的高效合成方法［J］.化学通报，2016，79（5）：453-454.［5］郑其煌，王植材，黄起鹏.4-氨基丁醇合成方法的改进［J］.中国医药工业杂志，1992，23（12）：556.［6］ STEINN M，KLEINE H W，HEINRICH L.Process and catalysts for the preparation of4-amino-1-butanol from 2-butene-1，4-diol：19602049［P］.1997-07-24.［7］ MARUYOSHIK K，DEMURA T，SAGANE T，et al.Synthesis and conformation of deuterated spermidine for investigating weak interaction with polyanionic biomolecules ［J］.Tetrahedron，2004，60（24）：5163-5170.［8］高鸿宾.有机化学［M］.北京：高等教育出版社，1999.［9］荣国斌.有机人名反应及机理［M］.上海：华东理工大学出版社，2003.［10］黄宪，王彦广，陈振初.新编有机合成化学［M］.北京：化学工业出版社，2003. ［11］伍媛媛，邵艳东，李冬雪，等.N-（2-氯乙基）邻苯二甲酰亚胺的合成条件研究［J］.精细化工中间体，2013，42（6）：56-58.［12］王建红，李骞，何丽华，等.Gabriel合成胺反应的工艺改进［J］.化学研究，2010，21（4）：48-51.［13］金嵇煜，席月月，李颖，等.2，2-二甲氧基乙胺的制备［J］.精细化工中间体，2011，41（2）：36-37，55.［14］苏策，贺俊华，韩丽娟，等.Gabriel法合成2-（4-氟苯磺酰基）-乙胺［J］.兰州理工大学学报，2009，35（3）：65-67.［15］ YANG Y J，ZHAO J H，PAN X D，et al.Synthesis and antiviral activity of phthiobuzone analogues［J］.Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2010，58（2）：208-211.［16］丁志新，孙路.2-2氟-6-甲基苯胺的合成新方法［J］.合成化学，2018，26（1）：51-54. ［17］黄红霞，林原斌.4-甲氧基苯乙胺的合成新方法［J］.湖南科技大学学报（自然科学版），2009，24（1）：98-101.［18］黄红霞，林原斌.2，5-二甲氧基苯乙胺的合成［J］.精细化工中间体，2007，22（3）：70-72.［19］霍二福，成兰兴，赵增兵，等.2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐合成研究［J］.化学研究与应用，2017，29（5）：733-735.［20］汪震，郑土才，潘向军，等.Gabriel合成法的研究与应用进展［J］.化学通报，2014，77（12）：1188.。