药物化学第十一章激素

雄性激素 丙酸睾酮 Testosterone Propionate
一、结构特点
• 雄甾烷母核上有△4-3-酮及17β -OH取代
• 丙酸酯化合物
二、来源
OH
OR
O
丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯
O
OH
睾酮、睾丸素 最早发现的天然雄激素， 作用时间短，口服无效。
O
甲睾酮
三、稳定性
性质相对稳定，遇光、热不易分解，长期密封也不易 分解。
四、吸收及生物转化
油注射液进入体内吸收缓慢，有长效作用。 体内的活性形式--二氢睾酮
体内的贮存形式--△4雄烯二酮
蛋白同化激素
睾酮的19位去甲基、A环取代及A环骈环均可使蛋白同 化作用增强，雄性作用降低。
苯丙酸诺龙
• 为最早使用的同化激素
• 有男性化倾向及肝脏毒性副作用
§4孕激素
• 天然孕激素--黄体酮
天然的糖皮质激素
O O CH2OH OH
O HO
CH2OH OH
O
O
可的松
氢化可的松
作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。
糖皮质激素衍生物
糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、 盐两种活性分开以减少副作用。
• 21位酯化衍生物 --作用时间延长及稳定性增加， 不改变糖皮质激素的活性。
O HO CH2OCOCH3 OH
O
醋酸氢化可的松
氢化可的松三个羟基，C11-OH因C19，C18位阻影响， C17-OH因侧链的位阻均不能形成酯，只有C21可被酯化。
• △1、2衍生物 --抗炎活性上升，钠潴留作用不变。
O HO CH2OCOCH3 OH
O
醋酸氢化泼尼松
C1位修饰是对皮质激素甾体母核结构改变的起点。C1、2 脱氢在A环引入双键后，A环结构从半椅式变成船式，能 提高与受体亲和力。
第十一章 激素 Hormones
激素：是人体内源性活性物质，由内分泌腺上皮细胞 直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流 带到体内特别部位-靶器官发挥作用。 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。
• 前列腺素
• 肽类激素
• 甾体激素
第一节 前列腺素 Prostaglandins
前列腺素 PG
第三节 甾体激素 Steroid Hormones
17 11 1 13
C
10 9 14
D
A
4
B
6
• 四环脂烃化合物 • 环戊烷多氢菲母核
按化学结构分类
18 19 18 19 20 18 21
雌甾烷类
雄甾烷类
孕甾烷类
反-反-反
顺-反-反
顺-反-顺
按药理作用分类
雌激素 雄性激素 性激素 雄激素 甾 体 激 素 雄甾烷
O O O HO
O HO OH
O O
O
OBiblioteka BaiduF O F
F O
1
O
O
2
O CI HO O
O
O
S
O
O
3
4
赵某的银屑病,应在患处外用糖皮质激素以减少炎症。 化合物1具有可的松的基本结构，因9位的F基取代， 增强了11位β -OH与受体的结合，是强效的糖皮质激素， 但有较高的盐皮质激素的作用。由于其较高的盐皮质激素 作用，且21位的乙酰基增强了亲脂性，可能产生全身性盐 皮质激素副作用，考虑到赵某的高血压倾向，不能使用。 化合物3是盐皮质激素的拮抗剂，通常作为利尿药， 可用于降血压，但对银屑病无益。 化合物2和4是高选择性糖皮质激素，1，2位双键使A 环的构象发生较大改变，增加糖皮质激素的作用；16α 氧也减少了盐皮质激素的作用；16，17的缩醛可保护17位 的氧化，使糖皮质激素的作用延长，且增加了分子的亲脂 性。因其具高亲脂性，使药物进入皮肤后，在低剂量时不 会分布到全身，造成水钠潴留的副作用。 推荐先使用药效较低的化合物4
雌甾烷
蛋白同化激素
孕激素
糖皮质激素 孕甾烷
肾上腺皮质激素 盐皮质激素
§1甾体雌激素
天然甾体雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇 甾体雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、炔雌醇
雌二醇 Estradiol
OH
HO
一、吸收与代谢
吸收：口服后在肝及胃肠道中迅速失活，故口服无效， 常制成霜剂、栓剂或贴剂通过皮肤或粘膜吸收。 代谢：在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式成 为水溶性化合物从尿中排出。
• 6-氟及9-氟衍生物 --抗炎、钠潴留活性均上升， 所以作为外用，用于皮肤过敏症。
O HO CH2OH O O F O F
醋酸氟轻松
C6位引入氟原子后可阻止C6氧化失活； C9位引入氟 原子增加了C11-OH的离子化程度。
• 16-取代衍生物 --C9位引入氟的同时再在C16上引入 基团可消除钠潴留；同时使17α 羟基及C20羰基在血 浆中稳定性上升，抗炎活性大大提高。
O O O
O O
O
HO HO
O OH
HO
三、作用
具有维持妊娠和正常月经的功能，用于纠正与此有关 的疾患。此外，还具有妊娠期间抑制排卵的作用，因 而是天然的避孕药。
孕酮类孕激素
O O O
O
醋酸甲羟孕酮
目前最常用的口服避孕药
19-去甲睾酮类孕激素 左炔诺孕酮 Levonorgestrel
OH
*
O
一、结构特点
§6肾上腺皮质激素
盐皮质激素：调节机体水盐代谢和维持电解质平衡， 其代谢拮抗物用于利尿，以钠潴留活力作为其活力大 小的指标。 11和17位仅有其一，或均没有含氧基团 糖皮质激素：主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发 育等有密切关系，是一类重要的药物，以肝糖原沉积 及抗炎作用作为其活力大小的指标。 11和17位均有含氧基团取代
二、药代动力学特点
• 有独特的药代动力学性质，较长的消除半衰期平均 为34h，血药峰值与剂量无明显关系。 • 口服吸收迅速，在肝中有明显首过效应，代谢为N去甲基，N-去双甲基和丙炔醇。
三、作用机制
在靶细胞上竞争性与孕激素和皮质激素受体结合， 抗孕激素和抗皮质激素。
四、作用
妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕与前列腺素类药 合用。
O
9
8 15
O
1
OH
20
12
HO
OH
• PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可终止妊 娠和催产。 • PGE1、PGE2、PGA可抑制胃液分泌，保护胃壁细胞，治 疗胃溃疡，出血性胃炎及肠炎。 • PGI2对血小板有多种生理作用，抗血栓药物研究的重 要对象。
米索前列醇 Misoprostol
• 半合成孕激素 孕酮类孕激素--以黄体酮为先导化合物， 如醋酸甲羟孕酮
19-去甲睾酮类孕激素--以睾酮为先导化合物， 如左炔诺孕酮
天然孕激素 黄体酮 Progestetone
一、结构特点
• 孕甾烷母核，具有△4-3,20-二酮 • 与睾酮仅17β 取代基不同
O
OH
二、代谢
胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临 床只能进行以油剂肌肉注射。
三、作用特点
• 孕激素活性是炔诺酮的100倍，抗雌激素活性亦大 10倍。 • 口服吸收完全，生物利用度极好。
四、评价
最先实现工业化生产全合成甾体激素。药效、药代 总评价优于炔诺酮，副作用少，是世界广泛使用避 孕药。
§5抗孕激素
米非司酮 Mifepristone
一、结构特点
• • • • 炔诺酮的结构修饰物 11 -二甲氨基苯基--孕激素转成抗孕激素 17-丙炔基--口服稳定 9,10-双键--共轭性增加
二、作用
治疗卵巢功能不全所引起的疾病。
三、结构改造
目的：为了得到长效、口服或其它专一用途。
OCOC5H11
HO
戊酸雌二醇
将雌二醇17β 位的OH做成酯，药物的稳定性和脂溶 性增加，在体内缓慢水解释放出雌二醇，作用时间 长，为长效药物，但仍不能口服。
OH
17
HO
炔雌醇
• 17α 位引入乙炔基之后，在肝中17β -羟基的硫酸 酯化代谢受阻，在肠胃道也可抵御微生物降解作用， 使失活变慢。 • 口服有效，强度是雌二醇的15~20倍。
• 口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。
§2非甾体雌激素及抗雌激素
非甾体雌激素：己烯雌酚--二苯乙烯类化合物
抗雌激素：他莫昔芬—三苯乙烯类化合物
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
4′ 1
2
4
14.5 Å
O H
3.88Å
14.5Å
3.88Å
O H
H O
8.55Å
H O
8.55Å
反式己烯雌酚
• 19去甲基雄甾烷、19去甲基孕甾烷、雌甾烷 • 13位乙基取代 • 具有光学活性：光学活性的产生不是因为新的手性 中心，而是C13位的乙基受到C17位羟基的阻碍不能旋 转，右旋体无效。
二、发现
OH
OH
O
O
睾丸素
OH
左炔诺孕酮
OH
O
O
妊娠素
不呈现雄激素活性，而 具有孕激素样活性
炔诺酮 孕激素活性为妊娠素的5倍，雄 性活性下降，可口服；短效口服 避孕药
雌二醇
反式已烯雌酚有雌激素样作用是因为它的结构和天然 甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似。
• 都具有一个大体积的刚性和惰性的母环；
• 母环两端都有能形成氢键的基团，和受体结合； • 两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å；
• 空间长度和宽度均为8.55Å和3.88Å。
他莫昔芬 Tamoxifen
O
8 10 15
O
5
OH
1
O
20
HO
抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡和妊娠 早期流产。
第二节 肽类激素 Peptide Hormones
肽类激素：主要由下丘脑及脑垂体分泌的通过肽键连 接成的氨基酸。
A
A7 A20
B7
B19
B
胰岛素
调节体内糖代谢，用于治疗糖尿病。
降钙素
用于治疗高血钙症及骨质疏松症。
O
N
• 他莫昔芬的靶器官为乳腺，用于治疗乳腺癌。 • 氯米芬的靶器官为生殖器官，用于治疗不孕症。 • 雷洛昔芬的靶器官为骨骼，用于治疗骨质疏松。
§3雄性激素和蛋白同化激素
雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对其化学 结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋 白同化活性增强的新化合物。 对雄性激素化学结构修饰的主要目的就是为了获得 蛋白同化激素。
O HO CH2OCOCH3 OH
F O
醋酸地塞米松
目前应用最广的强效皮质激素
案例1
赵某，35岁，某大公司的公关经理，最近因不断恶化 的银屑病而苦恼。该病属皮肤代谢紊乱，特征为有丘斑， 奇痒且影响容貌。丘斑在赵某的头皮屑、颈项、肘、前臂 等处均有分布。他工作压力大，血压较高，但没有服用降 压药。医生指出可用可的松类药物治疗皮肤炎症，试分析 给出你推荐的药物。