肠道内分泌功能障碍——肠功能障碍重要组成

·专家论坛·肠道内分泌功能障碍———肠功能障碍重要组成

李幼生

（南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京210002）

［关键词］肠道；内分泌功能障碍；肠功能障碍

［中图分类号］Ｒ574．4［文献标志码］A［文章编号］1007-810X（2014）01-0001-03①

消化和吸收是肠道最重要的功能亘古未变，因此，早期肠衰竭的定义为肠吸收功能丧失，不能维持机体蛋白质-热量、液体、电解质或微量营养素平衡。随着对肠道功能认识的不断深入，肠功能不再局限于消化和吸收。目前，已被广为接受的肠道新功能包括免疫功能和屏障功能。为了对肠衰竭病人进行早期干预，1998年，黎介寿院士首次提出了“肠功能障碍”替代“肠衰竭”的概念［1］，这一观点获得了医学界的广泛认可［2］。30年前，我们开始对短肠综合征（SBS）病人进行系列研究和治疗。当时我们研究和治疗的重点是如何促进SBS病人肠道的代偿与吸收功能，极少涉猎SBS病人因肠道长度减少，导致内分泌功能障碍及其对机体其他器官与系统的影响。近期，我们提出了“肠道内分泌功能障碍”这一新概念，希望读者重视肠道的新功能。

1以肠道为中心的内分泌代谢

肠道内分泌是指肠道所产生的激素以体液为媒介对靶细胞产生效应，经典的肠道内分泌功能由肠道内分泌细胞（EEC）完成。肠道内分泌细胞能产生超过30种不同激素，使肠道成为“人体最大的内分泌器官”［3］。EEC受食物、肠道菌群和肠腔理化因素等调控，释放具有显著生物活性的肽类和生物胺作用于靶器官发挥着作用［4］。EEC不足肠上皮细胞总数的1%，甚至呈单个细胞散在分布于整个消化道，但EEC却被分为10余种细胞亚型。它们在肠道的分布密度、形态及其所产生的激素千差万别，对机体的影响亦与数量无必然联系。除EEC外，肠道中其他组成成员如神经胶质细胞的神经内分泌功能也可分泌一些生物活性物质，使之具有内分泌功能。

肝血流75%由门静脉提供。门静脉的血流主要来自肠系膜静脉，独特的门静脉系统为肝肠之间紧密联系提供了有利条件，肝是肠道激素分泌后的首个接受器官。短期禁食即可引起肠和肝的代谢、内分泌发生改变。接受肠外营养（PN）支持的SBS 病人，可见胃肠道激素如胃泌素、促胰液素、胰多肽、血管活性肠肽等均明显下降。S型EEC分泌的促胰液素可预防胆汁淤积性肝损害时胆汁流量的降低，并提高胆汁酸和碳酸氢盐分泌。回肠分泌的成纤维细胞生长因子19（FGF19）除了调节胆汁酸代谢外，还能通过其受体FGFＲ4的激活来促进肝细胞增殖、再生和修复。L型EEC分泌的胰高血糖素样肽1（GLP-1）能明显减少肝缺血-再灌注损伤，减少肝细胞凋亡，启动肝脂肪分解［5］。GLP-2也是由L 型EEC分泌的，用于SBS治疗，以促进肠适应。实际上，GLP-2受体不仅表达于小肠，在脑干、肺、胃和结肠亦均有表达，用于SBS肠康复治疗，效果明显。分析其机制，除了直接作用于小肠黏膜增生外，还可能通过增加SBS病人小肠血流量或通过肠肝轴作用于肝，再反过来调控肠黏膜肠适应。

肠道与中枢神经之间具有双向通信，来自迷走神经和脊髓传入神经、免疫递质、肠道激素和肠道细菌源性信号分子等四种信号从肠道传至中枢。自主神经和神经内分泌因子从中枢反馈回肠道，这就是“肠-脑轴”或“脑-肠轴”。在食欲与摄食行为产生过程中，脑肠肽（ghrelin）、胆囊收缩素（CCK）、YY 肽（PYY）、GLP-1等激素均参与调节。除此之外，该轴还参与调控炎症、应激反应、情绪和疼痛等。肠道激素在肠-脑轴中扮演着尤为重要的角色。肠道神经纤维与淋巴结和免疫细胞紧密接触，通过释放神经肽Y（NPY）来调控各类免疫细胞活性，并使免疫细胞能自行分泌NPY，从而放大免疫效应，增强天然免疫和适应免疫。

2000年，Cooke等［6］发现，骨髓移植受者肺损伤与肠损伤相关，并提出“肠-肺轴”学说。该轴是指肠

①作者简介：李幼生，主任医师，博士生导师，从事普通外科专业。E-mail：liys@medmail．com．cn

源性的内毒素、淋巴因子等刺激肺产生炎性因子，导致系统性炎性反应，引起肺部病变，如急性肺损伤，甚至急性呼吸窘迫综合征（AＲDS），如刺激消化道的迷走神经，对该轴的炎性反应起抑制作用。近年来，愈来愈多的证据证实了该轴的存在［7］。

肠道与骨骼之间的经典联系是共同维持血钙浓度。肠源性激素对骨质代谢和矿物质平衡起着主导作用。大量实验研究和临床观察均显示“肠-骨轴”的存在。在CCK-B受体敲除的小鼠实验中可见胃酸分泌减低，血钙浓度和骨密度均降低，说明在正常个体，胃酸分泌是肠道吸收钙离子的先决条件［8］。低密度脂蛋白受体相关蛋白5（Lrp5）的活性与骨质疏松症呈正相关。Lrp5失活后，可导致肠道产生大量的5-羟色胺，后者能作用于骨细胞受体，显著抑制骨细胞增殖［9］。目前治疗骨质疏松主要是抑制骨质吸收，而上述Lrp5-5-羟色胺机制为治疗骨质疏松提供了新的治疗方法。

近年来，GLP-1及其类似物是糖尿病治疗领域的研究热点，为糖尿病的治疗提供了新的治疗策略。肠源性GLP-1作用于胰腺B细胞的受体，通过环磷酸腺苷（cAMP）信号通路增加胰岛素促进因子-1（PDX-1）水平，增加B细胞胰岛素基因的表达，从而促进腺体的其他细胞向B细胞分化。GLP-1还通过磷脂酰肌醇-3激酶-丝/苏氨酸蛋白激酶（PI-3K/ PKB）信号系统促进B细胞的增殖与存活。术前长时间禁食会导致胰岛素抵抗，延长胃肠道功能恢复、增加并发症，而加速康复外科理念是通过术前口服糖类和术后早期进食等能明显降低术后的胰岛素抵抗，但其作用机制仍不明。我们的研究证实，术前口服糖类能促进肠道参与糖代谢，既有肠道直接参与葡萄糖代谢，亦可通过肠道内分泌激素作用于肝而调节糖代谢，减轻术后的胰岛素抵抗。

肠道对维持肾水、电解质平衡具有重要的影响。肠道产生的鸟苷蛋白和尿鸟苷蛋白对肾有排钠和排钾的作用，这种作用并不依赖于醛固酮水平，而在回肠造口、空肠造口、结肠造口和SBS病人中这种非醛固酮性低钠血症普遍存在。因此，有学者认为机体内存在“肠-肾轴”参与调节水电解质的平衡［10］。

2肠道内分泌功能障碍

危重症病人多有胃肠功能和代谢功能紊乱，而且一旦肠功能紊乱，往往预示着病人的预后不良［11］。目前已清楚危重症病人的诸多胃肠道激素分泌出现异常，从而导致其他器官和系统功能的紊乱。禁食的危重症病人与禁食的健康者相比，其CCK、PYY均增高2 3倍，并且更易受食物刺激而大量分泌。CCK与PYY是抑制胃肠蠕动的两大主要肠源性激素，同时能减少食欲。因此，Deane 等［12］将CCK与PYY激素恢复正常视为危重症病人的临床改善，尤其是胃肠功能改善的指标。此外，在重症急性胰腺炎的病人中证实，高CCK加重疾病，而CCK拮抗剂能明显改善病人的预后。对危重症病人肠道内分泌功能紊乱的调整，如内源性调控、特异性拮抗剂使用、外源性输入等，为提高危重症病人生存率提供了新的治疗策略。

SBS病人肠内分泌功能障碍又有别于危重症病人，由于大量肠襻切除，导致肠道内分泌功能严重受损，并且因EEC各个细胞亚型沿肠道分布迥异，不同节段的肠道所产生的主要激素也不同，故剩余不同节段的肠道、不同类型的SBS将产生不同临床表现的肠内分泌功能障碍，即主要对不同“肠-组织器官”功能轴产生影响。这些功能轴的改变将打破SBS病人体内的激素平衡，即使剩余同样长度的肠襻，由于剩余肠襻的部位不同，肠道内分泌功能障碍程度及其他器官与系统的影响有所差异。SBS病人并发症有很大的区别，肠适应的机制亦有所不同。因此，今后临床中促进剩余肠适应和功能康复的治疗方法可能亦有所不同。更为重要是目前有关短肠的肠适应方面仅关注吸收功能和肠道形态学，对内分泌功能的适应尚未涉及，通过调节肠道内分泌代谢功能可能开辟肠康复治疗的新方法。近年来，肠道激素GLP-2已成功应用于SBS病人的肠康复治疗。

正是鉴于临床的发现和需要，我们提出“肠道内分泌功能障碍”这一新概念，进一步扩大肠功能障碍的内涵与外延。肠道内分泌功能障碍是指肠道内分泌功能不足或紊乱所导致机体肠-组织器官功能轴的改变，对组织器官或系统造成损害。无论是危重症病人还是SBS，均存在肠道内分泌功能障碍。笔者希望借此概念的提出，能引起国内外学者对肠道内分泌功能的关注，并开展相关研究，不仅提高此类病人的生存率，同时恢复包括肠道内分泌功能在内的肠功能。

志谢：感谢黎介寿院士给予本文的指导和审阅。

【参考文献】

［1］黎介寿．肠功能障碍．肠外与肠内营养，1998，5（2）：63-65．［2］黎介寿．对肠功能障碍的再认识．肠外与肠内营养，2008，15（6）：321-322．

［3］Ahlman H，Nilsson O．The gut as the largest endocrine organin the body．Ann Oncol，2001，12（2）：S63-S68．