萘普生(学生姓名-班级)

萘普生（Naproxen ）

异 名：甲氧萘普酸，消痛灵，Naprosyn ，Proxen ，Equiproxen ，Methoxypropriocin 化学名：（S ）－（+）－2－（6′－甲氧基－2′－萘基）丙酸

（S ）－（+）－2－（6′－Methoxy －2′－Naphthyl ）Propionic Acid

分子结构式：

萘普生为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎镇痛解热作用。萘普生用于各种原因引起的发热及疼痛的对症治疗。并常用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可用于原发性痛经及中、小手术后的止痛。目前国内的生产厂家有：广西柳州东风化工有限责任公司，徐州第三制药厂，浙江京新制药，金华制药厂，浙江仙居化工厂，杭州民生药厂，余姚第二制药厂，黄岩曙光化工厂等。 一、合成方法

萘普生的合成方法很多，由于萘普生是手性化合物，因此还涉及拆分。主要有两种方法：一种是先合成消旋得（±）－萘普生，再通过化学拆分获得。另一种方法是不对称合成，即用手性试剂参与反应过程，不经拆分可直接得到光学纯的S －萘普生。

合成方法一：（2－甲氧基－6－溴萘法）

由β－萘酚经溴化，甲基化得到2－甲氧基－6－溴萘，然后经格氏反应，缩合，水解，拆分得萘普生（Ⅰ）。

CHCO 2H

CH 3O CH 3

( I )OH 324CH 3O M g Br

3O

CHCO 2CH 3O

CH 3

2H CH 3

( I )

COCH 3CH 3O Darzens 反应23

C CH 3O

CH 3

CH CO 2CH 3BF 乙醚

C CH 3O CH 2

CH CO 2CH 3OH

NaOH C CH 3O CH 3

C CO 2CH 3

O

2H

CH 3

( I )（拆分）H 2O 2CH 3O HO 3合成方法二：（Darzens 反应法）

6－甲氧基－2－乙酰萘与氯乙酸甲酯发生Darzens 反应，然后开环消去，异构化，脱羰，拆分得萘普生（Ⅰ）。

合成方法三：（双键环氧化法）

COCH 3CH 3O C CH 3O

CH 3C CN

COOC 2H 5CNCH 2COOC 2H 5

CH 3COOH 4苯22Na 2WO 4

环氧化C CH 3O

CH 3O

C CO 2C 2H 5CN 25

合成方法四：

合成方法五：

C CH 3O

CH 3O

C

CN 2H

CH 3

( I )

CH 3

C CH 3

O

C CN

CH 3C 3O

CH 3

O H CO 2CH(CH 3)2

CH 3CHCH=NOH

CH 3O

CH 3

NaOH

CHCO 2H

3O

CH 3( I )CHCO 2K

CH 3O

CH 3KOH

COCH CH 3O

CH 3O

H 3C

Cl

O

+AlCl

合成方法六：（6－甲氧基－2－丙酰萘法）

6－甲氧基－2－丙酰萘经α－溴代、重排、脱溴拆分得萘普生。

合成方法七：（不对称合成法）

RajanBabu 等采用不对称氰化水解法，Ohta 等采用不对称催化加氢法，Sakai 等用不对称羰基化反应都得到了S －萘普生。但这些方法中部分手性试剂或手性催化剂的价格较高，且光学纯度不够。刘湘等采用价格较低的6－甲氧基－2－丙酰基萘及手性试剂（2R ，3R ）－酒石酸二甲酯出发，用分子筛代替甲磺酸作

CH 2C CH 3O

N

O

S CH 2COOH

CH 3O

H SO /H O

CH 3OH

CH 2COOCH

3

CH 3O

CHCOOCH

3

CH 3O

CH 3

NaH/CH 3I

CHCO 2H

CH 3O

CH 3

( I )

2H

CH 3拆分

CH 3O

C O

CH 2O

CHCH 3

Br

(CH 3)2C(CH 2OH)2

TsOH

CH 3

Br

CH 3O

C

O O

H 3C CH 3

CH CH 3

Br

CHCO 2H

3O

CH 3CHCO 2H

CH 3O

CH 3

( I )

Br

ZnO H +

10%4

CH 3OH

催化剂合成了缩酮2－乙基－2－（6－甲氧基－2－萘基）－1，3－二氧杂环戊烷－（4R，5R）－二羧酸二甲酯，然后利用分子内不对称诱导溴化反应，再经水解、重排、脱溴反应，最后得到了S－萘普生。

二、合成方法六——（6－甲氧基－2－丙酰萘法）合成工艺介绍

（1）溴代

将6－甲氧基－2－丙酰萘110g、氯仿160ml置于反应瓶中，于室温下搅拌并滴加溴58ml与氯仿80ml的混合液，约0.5h滴毕。析出大量固体，继续搅拌反应1.5h。过滤（母液回收套用），水洗，干燥，得浅黄色固体2－溴－1－（5－溴－6－甲氧基－2－萘基）丙－1－酮187.0g，bp168～169℃。

（2）重排

将2－溴－1－（5－溴－6－甲氧基－2－萘基）丙－1－酮90g，新戊二醇32.7g，甲苯270ml及催化剂对甲苯磺酸加入装有分水器的反应瓶中，搅拌回流脱水直至TLC跟踪表明原料斑点完全消失。加入氧化锌3g，于125～127℃搅拌反应2.5h，冷却。加入硅藻土30g，活性炭10g及甲苯220ml，室温下搅拌1h。过滤，用甲苯洗滤瓶。甲苯液合并，减压回收甲苯，得2－（5－溴－6－甲氧基－2－萘基）丙酸β－溴乙酯粗品。

将30％氢氧化钠85ml、甲醇230ml加入到粗品中，搅拌回流2.5h。稍冷，加入水125ml及少量活性炭继续回流0.5h。冷却，过滤，水洗，水液用20％盐酸调至PH 1～2。过滤，水洗，干燥得白色固体72.3g，收率97％，bp158～160℃。

（3）脱溴

将上述中间体30.8g、甲酸铵25.2g、10％钯炭3g及甲醇200ml置于反应瓶中，在氮气保护下，搅拌回流0.5h，冷却，过滤（催化剂回收套用），用甲醇洗涤。减压回收甲醇，冷却，加水100ml，搅拌。过滤，水洗，干燥得粗品。用乙醇－水重结晶，得白色粉末dl萘普生22g，收率96％，bp154～155℃。在经拆分得d－萘普生（Ⅰ）。

三、推荐合成路线