第十三章有机合成基础_有机化学及实验

2）H2SO4
NH2 霍夫曼彻底甲基化 Br2
Br
Br
NMe2 Me2NH -HBr
NMe OH
NMe O 颠茄酮
鲁宾逊的工作（1915年） CH2CHO + CH2CHO NH2CH3 + CH2COOH C O CH2COOH pH = 5
NMe O
1
颠茄酮
13 有机合成基础
魏尔泰思德的工作（1911年） O NMe 假石榴碱 NMe2 1）MeI 2）Ag2O 3） Br2 Br 1）Me2NH 2）MeI 3）Ag2O 4） H2 NMe OH -H2O NMe 1）MeI 2）Ag2O
+
CHCH 2CH2Br CH3
合成：
Br CH3CHCH 3
1) Mg,Et2O 2)
O
CH3
CHCH 2CH2OH CH3 CH3
PBr3
CH3
1) Mg,Et2O 2)CH3CO2Et
CH3
CHCH 2CH2CCH 2CH2CHCH 3 CH3 OH CH3
6
13.1 逆向合成分析
13.1.1切断的选择方法
13.1 逆向合成分析
13.1.2 芳环上取代基切断顺序
1、考察取代基间的相互关系，寻找能实现正确定位的途径。 例如：
O a b b Br O Cl
O + a
Br
b法切断是错误： 异丙基是邻对位定位基， 乙酰基是间位定位基，异 丙基与乙酰基处于对位。
+ Cl
O
合成
+ Br CH3CHCH 3 AlCl3
H2N OH CO2H O2N OH CO2H OH H2N CO2H O2N O2N H2N OH CO2H OH CO2H OH CO2H
O
1) CH3CCH3 2) H2O
OH CH3CCH2CH2CH2CH3 CH3
一个环和一条链之间的连接处常常是个支化点，通常是切断处。例如：
O O
+
BrMg
O
合成：
CH3CH CH2 1) NBS 2) Mg BrMgCH2CH CH2
O 1) 2) H2O , CuI CH2CH CH2
5
13.1 逆向合成分析
CH(CH 3)2 CH3COCl AlCl3
CH(CH 3)2
COCH3
8
13.1 逆向合成分析
13.1.2 芳环上取代基切断顺序
2、在定位规则许可下，最先切断最具吸电子性基团(即这个基团最后引入)。
例如：
O2N
NO2 OCH3 OCH3 + OCH3 Cl
合成：
CH3 (CH3)2SO4 OH CH3 (CH3)3CCl OCH3 AlCl3 CH3 HNO3 OCH3 C(CH3)3 O2N CH3 NO2 OCH3 C(CH3)3
13 有机合成基础
有机合成的目的：证明分子结构；为工业提供具有各种性能的分子；为理论工作提 供具有各种特殊性能的分子。
魏尔泰思德的工作（1901年） O 1) 肟 2） 还原 霍夫曼彻底甲基化 Br2 Br Br 喹啉 HBr NMe2 Me2NH 1） H2 2） Br 3） + NMe2 BrBr 1） KOH 2） NMe 1） HBr
CH3
NO2
合成：
CH3 KMnO4,H
CO2H HNO3 H2SO4
CO2H
NO2
10
13.1 逆向合成分析
13.1.2 芳环上取代基切断顺序
4、许多基团，特别是一般方法难导入的基团(如－CN，－F，－I等)可通过重氮盐导入。
CO2H CN Cl FGI NH2 Cl NH2 NO2
例如：
Cl FGI
13.1.1 切断的选择方法
3、利用目标分子的对称性进行切断，使之切断为简单易得的原料。
对称炔烃：
合成： 对称醇：
OH
Br
HC CH NaNH 2 NaC CNa CH3CH2CH2CH2Br
+ NaC CNa
CH3CH2CH2CH2C CCH 2CH2CH2CH3
CH3CO2Et +
MgBr
O OH MgBr
O CH3CH CH2 H2O CH2 NBS Mg BrCH2CH CH2 BrMgCH2CH CH2 CH2 CHCCH 3 CuI
O CHCH 2CH2CH2C CH3
4
13.1 逆向合成分析
13.1.1 切断的选择方法
2、在支化点处进行切断。
OH O
+
BrMg
合成：
CH3CH2CH2CH2Br Mg CH3CH2CH2CH2MgBr
+NMe 2 OH
Br
瑞普的工作（1948年） Ni(CN) 2 4 HC CH 50℃,15atm
2应；合成设计和策略。
13.1 逆向合成分析 (Retrosynthetic Analysis)
TM 目标分子
特定目标分子(Target Molecule)的合成设计过程： 第一步：对整个分子的结构特征和已知的理化 性质进行收集、考察； 第二步：逆向合成(Retrosynthesis)；
合成：
HNO3
NO2
NHCOCH 3
NH2 Cl
1) Fe,HCl 2) (CH3CO)2O
1) Cl2 2)H3O
CN Cl
CO2H Cl
1) NaNO2,HCl 2)KCN,CuCN
H3O
11
13.1 逆向合成分析
13.1.2 芳环上取代基切断顺序
5、在芳环上引入 －NO2(或－NH2)，在定位作用下或占据某一位置后，导入其它基团， 然后通过重氮盐可将－NO2(或－NH2)除去。 例如：
9
13.1 逆向合成分析
13.1.2 芳环上取代基切断顺序
3、官能团转化可能会改变基团的定位效应。
CO2H CH3 FGI CH3
例如：
合成：
Cl CH3
Cl2 FeCl3
Cl CH3
KMnO4,H
CO2H
Cl
CO2H CO2H
Cl
间硝基苯甲酸中－NO2 与 －CO2H为间位关系，故甲苯先氧化，后硝化。
环状对称醚可切断为对称二醇，对称二醇可切断为对称酯。
例如：
Ph Ph O
Ph Ph
Ph Ph OHHO
Ph Ph
EtO2C
CO2Et + PhMgBr
合成：
Br2 FeBr3
Br
Mg
MgBr
1) EtO2CCH2CH2CO2Et 2) H2O
Ph Ph OHHO
Ph Ph
H
Ph Ph O
Ph Ph
7
D E F G H I J 原料 A B C 合成子
第三步：选择最好的路线进行合成，增加试剂和反 应条件。
3
13.1 逆向合成分析
13.1.1 切断的选择方法
1、 在接近分子的中央处进行切断，使其断裂成合理的两部分 将分子切断成简单易得的原料，可采用下列两种方法：
O O
+
O 试 剂 为 试 剂 为 BrMg