急性髓系白血病治疗进展

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急性髓系白血病治疗进展

张晋琳

(四川省医学科学院・四川省人民医院血液科,四川成都610072)

【摘要】近年来的研究对于急性髓系白血病(AML)发病机制的理解已经有了显著的进步,导致AML发病的许多分子学异常逐渐明晰,因此对于AML的本质认识越来越深刻。与此同时大量l临床试验的开展也获得了相当的成功,AML的诊治方案已经进展到了个体化阶段。

【关键词】急性髓系白血病;个体化治疗;预后评估

【中图分类号】R733.71【文献标识码】A【文章编号l1672-6170(2010)02-0046-05

ProgressinthetreatmentofacutemyeloidleukemiaZHANG“凡.1in(DepartmentofHaematology。S厶chuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople'sHospital。Chengdu610072。China)【Abstract】Withtheidentificationofnumerousmolecularabnormalitiesthatmayberesponsibleforleukemogenesis。themechanismsleadingtothedevelopmentofacutemyeloidleukemiaIAML)hasbeenmakenremarkablyprogress-andtherearemoreandmorepwfoundunderstandingsofthenatureofAMLAtthe8araetimealargenumberofclinicaltrialsconductedhas

reapedconsiderable

success-thediagnosis

andtreatmentofAMLhasadvancedtoindividualphase.

【Keywords】Acutemyeloidleukemia;Individualizedtherapy;Assessmentofprognosis

随着细胞遗传学、免疫分型、分子遗传学以及最近开展的基因表达谱分析等领域的进展,对于急性髓系白血病(AML)的本质认识越来越深刻。与此同时,临床试验的开展也获得了相当的成功,AML的诊治方案已经进展到了个体化阶段。现就AML预后评估及治疗选择和治疗手段的有关进展作一综述。

1AML危险分层和预后因素

目前研究已经明确了一些AML预后相关因素,它们包括年龄、染色体核型、体力状态、器官功能、WBC计数、前期血液学疾病和分子异常,如多药耐药基因(MDR)、脑和急性骨系白血病基因(FLT.3ITD)、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)、脑和急性髓系白血病基因(BAALC)、核磷蛋白(NPM)。其中年龄是AML预后重要的决定性因素。年龄在60一65岁以上的AML预后更差。这可能是老年AML天然具有治疗抵抗因素如更多发生的高危细胞遗传学改变、骨髓增生异常综合征(MDS)和其他仍不明确的危险因素,以及对于传统细胞毒性药物有限的耐受能力。AML中特异性细胞遗传学的异常可提示预后不良。多种细胞遗传学异常共存的现象称为“复杂核型”,既往对AML“复杂核型”对于预后的判断是基于对所有细胞异常学的分值相加。但近来发现,一条或多条染色体多倍体并没有叠加不良预后效应,与单倍体比较,三倍体、四倍体、存在环形染色体或标记染色体、或结构性染色体异常,在提

【作者简介】张晋琳,女,主任医师,硕士生导师。四川省医师协会血液科专委会副主任委员。从事血液内科临床及研究工作。示预后不良的效应方面是微不足道的;相比之下,2个或2个以上常染色体单倍体,或一个常染色体单倍体伴有一个或多个结构性染色体异常对于AML预后的影响是巨大的,“复杂核型”提示不良预后的价值已得到公认。在最近的一项I>60岁成年患者研究中发现常染色体单倍体的出现强烈提示预后不良…。目前将有2个或2个以上常染色体单倍体,或一个常染色体单倍体伴有一个或多个结构性染色体异常称之为“单倍体核型”。与传统的复杂染色体核型相比,这种“单倍体核型”定义具有两个方面的重要意义:一方面说明伴有复杂核型但没有单倍体的AML与细胞遗传学正常的AML的预后相似;另一方面不伴有复杂核型但有单倍体的AML预后极差。单倍体核型对AML预后不良的可靠性高于复杂核型。另外,医学研究委员会(MRC)通过对1612例患者的研究也证实了细胞遗传学在AML危险分层的重要作用。根据患者的预后将细胞遗传学异常分为:预后良好的染色体核型、预后中等的染色体核型、预后不良的染色体核型。具有预后不良的细胞遗传学遗传患者5年生存率10%~21%。具有如del[9q]、abn[1lq23]、del[7q]等结构细胞遗传学异常,或如+8、+2l、+22等数目遗传学遗传的患者5年生存率23%一60%,故被认为是中危疾病;而具有预后良好的染色体遗传如t(8;21)、inv(16)和t(15;17)5年生存率60%~70%。AML中具有正常或二倍体染色体核型的患者占大多数,而中剂量或大剂量阿糖胞苷可以改善年龄小于60岁二倍体核型患者的预后。分子遗传学异常作为明确的预后因素日益受到临床重视。在各细

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胞遗传学亚型,尤其是二倍体AML中,几种预后相关的分子遗传学异常也已明确。但是在具有预后良好和中等的染色体核型亚群中,这些分子遗传学异常对于预后判断的意义还不明确。FLT-3属于受体酪氨酸激酶家族第三亚族的一员,在早期造血祖细胞中表达FLT-3蛋白,对髓系的分化起着重要的作用。FLT3跨膜区内部串联重复(FLT3/intemaltandemduplication,FLT3/ITD)突变发生率占20%~30%,多为二倍体或APL的患者。FLT3突变预示着预后不良,尤其ITD突变伴野生型等位基因的缺失。BAALC基因(脑和急性白血病细胞胞浆基因brainandacuteleukemia,cytoplasmicgene)编码一种功能未知的蛋白质。高表达BAALC是核型正常的AML患者耐药性,高累积发病率(CIR)和短生存率的独立预后因素。根据有无BAALCmRNA表达和FLT3ITD突变可将二倍体AML患者分为四种亚群,同时具有BAALC高表达和FLT3ITD突变的患者预后最差,而不具有上述两种情况的预后最好。CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancerbindingprotein,C/EBP)是一种调控髓细胞生成的转录因子,在正常核型AML中15%的患者存在有C/EBP基因突变,它可预示患者的长期缓解和生存。但FLT3ITD突变和C/EBP突变同时存在的意义仍不清楚。混合系白血病(MLL)基因(位于1lq23)的部分串联重复(PTD)是最早的在大约10%正常核型的AML患者中发现的分子异常。MLLPTD常同时伴有其他染色体异常,但该染色体异常很少为如inv(16)或t(8;21)等。MLLPTD的出现多预示着缓解期较短。核磷蛋白(NPM)是一种核质蛋白,穿梭于细胞腔隙间。大约35%一50%的AML尤其具有正常核型的患者可见有NPMI因插入失活,往往伴有FLT3突变。NPMI+AML预示着较高的CR率,更长的生存期和五年无事件生存率(EFS)。德国协助组对401名二倍体AML患者研究发现NPM突变常常伴随着FLT3突变,但很少伴其他的突变。该研究认为FLT3突变对生存率的负面影响超过了NPM突变的正面影响。RichardS等¨]分析了872名AML患者参加的临床治疗试验,发现某些基因型在治疗反应和存活上有显著的差异。如突变NPMI而无FLT3一ITD患者在以葸环类抗生素和阿糖胞苷为基础的诱导化疗后可获得持续缓解,而不必在CRI后行干细胞移植。突变C/EBP基因型患者也易获得CR。相对的,FLT3一ITD基因型患者和具有野生型NPMl,CEBPA而无FLT3一ITD基因型患者治疗预后差,应在CRl后行异基因干细胞移植。因此FLT3突变的存在不应是首次CR后进行移植的指征之一。

总之,目前已经明确了若干个有关AML患者预后

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的分子异常,尤其是对于双倍体核型AML。而有关其他染色体核型亚群AML预后预测的分子学异常也有报道。例如EVI一1(单嗜性病毒整合基因.1)阳性AML是最具侵袭性的AML亚型之一,代表一种预后特别差的基因型,它意味着低CR率、高复发率和低生存率。具有有利核型inv(16)和t(8;21)AML患者中存在c_kit突变的不良预后。最近研究发现编码药物代谢酶和DNA修复酶的基因(XPA和SULTIC2)多态性与AML的预后有密切关系。用于检测基因表达谱的新技术应用有助于AML患者危险分层,区别出不同预后的亚群,同时明确治疗的分子靶向¨1。

2AML缓解诱导治疗的选择

AML化疗方案按Ara-C的用量可分为标准剂量[SDAC,100~200ms/(m2・d)]、中剂量[ID・AraC,0.5~1.5g/(m2・次)]和大剂量[HD・AraC,2—3g/(m2・次)]。目前标准AML诱导治疗仍然是葸环类抗生素和SDAC(3+7)方案为主,在此基础上可加大阿糖胞苷的剂量,给予双诱导治疗或另加入足叶乙甙、2一氯脱氧腺苷、氟达拉滨等药物。诱导化疗方案中对于柔红霉素的最佳剂量选择、联合大剂量阿糖胞苷是否更有效、去甲氧基柔红霉素是否比柔红霉素疗效更好,加入新的药物是否可以改善预后等问题目前仍存在争议。WiemikK等H1证实了对于初诊AML患者,去甲氧基柔红霉素可获得比柔红霉素疗效更高的CR率和存活率。但是如应用较高剂量的柔红霉素(如60ms/m2或更高,3天),二者间不再有疗效上的差异。另有研究报道pJIA方案(IDR+SDAC)可提高50岁以下预后良好和预后中等组患者的疗效,但骨髓抑制严重,肝损害多见,不适用于老年患者。VignettiRF等№1报道了欧洲研究组随机对照研究的结果,2157例AML患者分别接受了柔红霉素[50ms/(m2・d),3天]、米托蒽醌[12ms/(m2・d),3天]、去甲氧基柔红霉素[10ms/(m2・d),3天]联合阿糖胞苷和足叶乙甙的诱导化疗方案,达到CR的患者接受了一个疗程强化治疗后给以异基因或自体干细胞移植。研究结果发现三种不同诱导化疗方案的CR率和毒副反应无明显差异。可是在强化治疗阶段,3和4级感染发生率分别是柔红霉素组14%、米托蒽醌组23%、去甲氧基柔红霉素组24%。米托蒽醌组和去甲氧基柔红霉素组骨髓恢复时间也明显延长。因此米托蒽醌和去甲氧基柔红霉素具有更显著的造血毒性。而在未给降钙素(SCT)的患者中,米托蒽醌和去甲氧基柔红霉素可获得更高的无病生存(DFS)"1。对于年龄<60岁的患者,诱导方案中给予大剂量阿糖胞苷[1g/(m2・dose)],可以获得更长的缓解时间和EFS。KernM等研究哺1认为治疗AML的诱导方案中分别给予阿

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