制药分离工程-第十四章手性分离_PPT幻灯片
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手性药物高效液相色谱拆分PPT文档共22页
又称手性添加剂法，这种拆分法是稳定常 数不同，以及药物与结合物在固定相上分配系数的不 同来进行分离。
优点：此法不需昂贵的手性柱，亦无须进行柱
前衍生，手性添加剂可视要求而更换，使用比较方 便。
其中主要应用的有：配体交换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对添加剂。
手性药物高效液相色谱拆分
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
扑尔敏的拆分
色谱柱： 2 5 0× 4 .6 m m i .d ，(制备醋酸纤维素 酯类液相色谱固定相，涂渍在修饰硅胶表面)， 采用 湿法自行装柱。
色谱条件：以正己烷 一异丙醇的混合溶液( 体积比 为9： 1 ) 作流动相， 流速为 0 . 5 mL ／ m i n ，柱 温3 0 ℃ ,紫外检测波长为2 5 4 n m。
且醇的立体结构、极性对雷诺嗪的手性拆 分均有影响。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
一些手性衍生化试剂和应用
CD F法优缺点
优点：可使用已有的非手性同定相， 花费少，通过选用具有
强烈紫外吸收或荧光吸收的手性试剂， 可提高检测敏感度， 而 且多数的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
优点：此法不需昂贵的手性柱，亦无须进行柱
前衍生，手性添加剂可视要求而更换，使用比较方 便。
其中主要应用的有：配体交换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对添加剂。
手性药物高效液相色谱拆分
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
扑尔敏的拆分
色谱柱： 2 5 0× 4 .6 m m i .d ，(制备醋酸纤维素 酯类液相色谱固定相，涂渍在修饰硅胶表面)， 采用 湿法自行装柱。
色谱条件：以正己烷 一异丙醇的混合溶液( 体积比 为9： 1 ) 作流动相， 流速为 0 . 5 mL ／ m i n ，柱 温3 0 ℃ ,紫外检测波长为2 5 4 n m。
且醇的立体结构、极性对雷诺嗪的手性拆 分均有影响。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
一些手性衍生化试剂和应用
CD F法优缺点
优点：可使用已有的非手性同定相， 花费少，通过选用具有
强烈紫外吸收或荧光吸收的手性试剂， 可提高检测敏感度， 而 且多数的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
制药分离工程第14_章_手性分ppt课件
1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所 有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详 细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用 、毒性和效果 显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经 济上更合算。 目前普遍使用的2000多种合成药物中有600 余种为手性药物，而活性的单一对映体药物不足 100种，其它500余种都是左右旋混在一起的消 旋体药物。
沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后 来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚 状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体 (R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒 性和致畸作用。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应， 但随后产下了数千例畸形胎儿。
在新药研发领域，药物对映体的拆分 对分子药理学方面有特殊的贡献：手性 药物的研制可以导致药效作用的成倍增 加，或者毒副作用的成倍减少甚至根除 ，或导致一个具有全新药理作用的药物 产生，在新药研发领域具有极其重大的 意义。
c. 手性聚合物固定相色谱 固定相包括天然的多糖衍生物，它们是 D-葡萄糖以β-(1,4)糖苷键或α-(1,4)糖苷键 相连而形成的线型聚合物。由于葡萄糖单 元的手性，每个聚合物链均具有沿着纤维 素主链存在的一个螺旋形的沟槽。对映体 进入沟中后，主要通过吸引和包合作用来 实现对映异构体的拆分。
手性药物的制备方法
获得单一手性物质的方法 (1) 手性源合成法 以手性物质为原料合成其他手性 化合物。 (2) 不对称合成法 在催化剂或酶的作用下合成得到 过量的单一对映体化合物的方法
（3）混旋体拆分法
在手性组剂的作用下，将混旋体拆分为纯 的对映体。 主要有：结晶法、化学拆分法、酶法、萃 取法、色谱法、膜分离法等。
制药分离工程第 14_章_手性分
概述
空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不 能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这 一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。 对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方 向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体 又称为旋光异构体。
沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后 来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚 状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体 (R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒 性和致畸作用。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应， 但随后产下了数千例畸形胎儿。
在新药研发领域，药物对映体的拆分 对分子药理学方面有特殊的贡献：手性 药物的研制可以导致药效作用的成倍增 加，或者毒副作用的成倍减少甚至根除 ，或导致一个具有全新药理作用的药物 产生，在新药研发领域具有极其重大的 意义。
c. 手性聚合物固定相色谱 固定相包括天然的多糖衍生物，它们是 D-葡萄糖以β-(1,4)糖苷键或α-(1,4)糖苷键 相连而形成的线型聚合物。由于葡萄糖单 元的手性，每个聚合物链均具有沿着纤维 素主链存在的一个螺旋形的沟槽。对映体 进入沟中后，主要通过吸引和包合作用来 实现对映异构体的拆分。
手性药物的制备方法
获得单一手性物质的方法 (1) 手性源合成法 以手性物质为原料合成其他手性 化合物。 (2) 不对称合成法 在催化剂或酶的作用下合成得到 过量的单一对映体化合物的方法
（3）混旋体拆分法
在手性组剂的作用下，将混旋体拆分为纯 的对映体。 主要有：结晶法、化学拆分法、酶法、萃 取法、色谱法、膜分离法等。
制药分离工程第 14_章_手性分
概述
空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不 能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这 一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。 对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方 向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体 又称为旋光异构体。
手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
分子印迹技术(molecular imprinting)其他手性Fra bibliotek物拆分技术例举
结晶法 动力学拆分法 酶拆分法
THE END
百年大计质量先、安全生产记心间。20.9.1420.9.14Monday, September 14, 2020
优质建设，以质为根。14:17:3314:17: 3314:179/14/ 2020 2:17:33 PM
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： 配合交换
性选择试剂直接加入载体电解质中； 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
手性药物拆分及分析技术
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
制药分离工程PPT课件
• 微波辅助（常用2450MHz） • 特点：仅作用于极性分子（含水才可用） • 原理：吸收微波——细胞内温度升高——胞内压过大——
细胞破碎——有效成分流出（热效应） • 优点：无温差、迅速、热效率高 • 局限：热稳定物质、吸水性好才可用，选择性差（都溶出） • 要求：被提物适当粉碎、适当溶剂、浓度差、适当搅拌
程技术、细胞工程技术、基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植
物次生代谢产物也获得很大发展。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
--
化学合成药物：一般由化学结构比较简单的化工原料经过
一系列化学合成和物理处理过程（称全合成），或由已知具有一定基
•
物理萃取：溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡，
萃取剂与溶质间不发生化学反应。
•
化学萃取：利用脂溶性萃取剂与溶质之间的化学反应生成脂溶
性复合分子实现溶质向有机相的分配。
•
稀释剂：化学萃取中通常用煤油、己烷、四氯化碳和苯等有机
溶剂溶解萃取剂，改善萃取相的物理性质，此时的有机溶剂称为稀释
剂。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
• ⑵红霉素萃取 ：红霉素是碱性电解质，在乙酸戊酯和pH 9.8的水相 之间分配系数为44.7，而水相pH 降至5.5时，分配系数降至14.4。
• ⑶红霉素反萃取：可通过调节pH 值实现。红霉素在pH9.4的水相中用 醋酸戊酯萃取，而反萃取用pH5.0的水溶液。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
细胞破碎——有效成分流出（热效应） • 优点：无温差、迅速、热效率高 • 局限：热稳定物质、吸水性好才可用，选择性差（都溶出） • 要求：被提物适当粉碎、适当溶剂、浓度差、适当搅拌
程技术、细胞工程技术、基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植
物次生代谢产物也获得很大发展。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
--
化学合成药物：一般由化学结构比较简单的化工原料经过
一系列化学合成和物理处理过程（称全合成），或由已知具有一定基
•
物理萃取：溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡，
萃取剂与溶质间不发生化学反应。
•
化学萃取：利用脂溶性萃取剂与溶质之间的化学反应生成脂溶
性复合分子实现溶质向有机相的分配。
•
稀释剂：化学萃取中通常用煤油、己烷、四氯化碳和苯等有机
溶剂溶解萃取剂，改善萃取相的物理性质，此时的有机溶剂称为稀释
剂。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
• ⑵红霉素萃取 ：红霉素是碱性电解质，在乙酸戊酯和pH 9.8的水相 之间分配系数为44.7，而水相pH 降至5.5时，分配系数降至14.4。
• ⑶红霉素反萃取：可通过调节pH 值实现。红霉素在pH9.4的水相中用 醋酸戊酯萃取，而反萃取用pH5.0的水溶液。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
手性分离
(-)-酸· (-)-碱
(-)-酸
_ (+)-扁桃酸的拆分
OH
CH *
COOH (±) -扁桃酸 OH-
(-)-麻黄碱
(-)-麻黄碱 盐酸盐
CH3 CH3NH H H OH H H
（+）-伪 麻黄碱
(+) -扁桃酸 -(-)-麻黄碱 + (-) -扁桃酸-(-)-麻黄碱 +
CH3
NHCH3 OH
乙醇结晶拆分
（1）手性试剂衍生化法（CDR） 外消旋样品
OH * CN X X=H, CH 3O OCH3 MTPA-Cl + Cl
(-)-A· (-)-B // (+)-A· (-)-B
O CF3 C* OCH3
手性衍生剂
O C CF3 C* X O C
* CN
非对映体，挥发性 和吸附特性有差异
将氰醇衍生成Mosher酯后，可用GC或HPLC进行分离测定
二、 结晶拆分法
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分 D,L-氨基醇
水溶液 D-氨基醇，80℃ 冷至20℃ 过滤
D-氨基醇晶体 L-氨基醇晶体 母液 80℃浓缩 冷至20℃ 过滤 母液
三、 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的反应 特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一个对映体 发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。因此，这一 方法也称为“生物化学拆分法”。 1858年，Pasteur就观察到：外消旋酒石酸在酵母或
体对与固定相之间的键合力如偶极-偶极、电荷转移、氢键、 疏水性不等， 产生差速迁移而被分离。
优点: 可使用已有的非手性固定相，花费较少 。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，可提高 检测能力， 可将手性消除和检测衍生反应结合起来
手性药物的制备技术培训课件
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
手性药物的制备技术
P10488~112
拆分剂的种类
手性药物的制备技术
49
手性药物的制备技术
50
手性药物的制备技术
51
手性药物的制备技术
52
手性药物的制备技术
53
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
手性药物的制备技术
P15818~119
手性药物的制备技术
59
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed Chiral Stationary Phase
Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
手性药物的制备技术
60
手性药物的制备技术
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
手性药物的制备技术
2
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HOLeabharlann HCH2OH(-) L-glyceraldehyde
手性药物的制备技术
13
手性药物的制备技术
酶法拆分手性化合物PPT课件
实例三：酶法拆分醇类手性化合物
醇类化合物是生物体内常见的代谢产物和溶剂，也具有手性中心。酶法拆分醇类手性化合物，主要是 利用酶对醇类化合物的氧化还原和转化能力，将醇类外消旋混合物拆分成单一的对映体。
例如，脂肪醇氧化酶能够将脂肪醇的外消旋混合物拆分成单一的R-醇和S-醇。通过控制酶作用的条件 ，还可以实现不同比例的拆分，得到不同比例的单一对映体。同时，一些醇类化合物还可以通过酶的 转化，生成其他类型的手性化合物。
实例二：酶法拆分糖类手性化合物
糖类化合物是生物体内重要的能量来 源和信息分子，也具有手性中心。酶 法拆分糖类手性化合物，主要是利用 酶对糖类化合物的识别和转化能力， 将糖类外消旋混合物拆分成单一的对 映体。
VS
例如，β-半乳糖苷酶能够将β-半乳糖 苷的外消旋混合物拆分成L-半乳糖和 D-半乳糖。通过控制酶作用的条件， 还可以实现不同比例的拆分，得到不 同比例的单一对映体。
利用高通量技术，快速筛选出具有拆分手性化合物活性的酶。
基因组学和蛋白质组学技术
通过基因组学和蛋白质组学技术，发现新的酶源，提高酶的多样性。
虚拟筛选技术
利用计算机模拟技术，预测酶的活性，提高筛选效率。
酶的固定化技术
包埋法
将酶分子包埋在固定化载体中，保持酶的活性并可重 复使用。
吸附法
利用物理或化学方法将酶分子吸附在固定化载体上， 提高酶的稳定性。
实例一：酶法拆分氨基酸类手性化合物
氨基酸是构成蛋白质的基本单位，具有手性中心。酶法拆分氨基酸类手性化合物，主要是利用酶的专一性和高效性，将氨基 酸的外消旋混合物拆分成单一的对映体。
例如，L-氨基酸氧化酶能够专一性地氧化L-氨基酸，生成相应的α-酮酸，而D-氨基酸则不受影响。通过这种酶的作用，可以将外 消旋的氨基酸混合物拆分成单一的L-氨基酸或D-氨基酸。
生物制药酶工程和手性药物培训课件
L-Dopa Cilastatin L-苯丙胺酸
Disparlure 缩水甘油 L-薄荷醇
MK-0417 Cromakalim 类药
物
Carbapenem 类药 物
生物制药酶工程和手性药物
发明人
Knowles Aratani Fiorini Sharpless Sharpless Noyori Corey Jacobsen Noyori
O 氯霉素
(R)-form , 有 效 异 构 体 (S)-form , 无 效 异 构 体
O NH M e
*
Cl
K etam ine (S)-form , 麻 醉 剂 (R)-form , 致 幻 剂
O
HS
*
OH
NH 2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillam ine (S)-form , 治 疗 关 节 炎 (R)-form , 突 变 剂
(+) 或 (-)
人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代 动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity) 差异，使临床应用手性 药物出现复杂性。
1. 吸收
2. 分布
3. 代谢
4. 排泄
生物制药酶工程和手性药物
24
OH H N
HO HO
(-)-(R)-沙丁胺醇
Etham butol (S)-form , 治 疗 结 核 病 (R)-form , 致 盲
生物制药酶工程和手性药物
29
手性药物政策与市场情况
近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册， 开始作出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定： 对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把 已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的 外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据， 而不得作为相同物质对待。
制药分离工程 PPT课件
产品类型开始增多，不但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的
多样性对分离纯化提出了更高的要求，出现了离子交换色谱及电泳技术； • 20世纪70年代中期以来，随着重组DNA技术即基因工程技术和细胞融合
技术等现代生物技术的飞速发展，推动了第三代生物技术的发展，使天然存
在的极微量的生物物质得以通过大量细胞培养进行商业规模生产，也使生物 产物从原料到产品的发展，由低成本、高收率地纯化目标产物成为现实。
--
化学合成药物：一般由化学结构比较简单的化工原料经过
一系列化学合成和物理处理过程（称全合成），或由已知具有一定基
本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程制得（称半 合成）。如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。
--
中药：指中国传统医药。常以天然植物药、动物药和矿
物药为主。随着人们对化学药物的毒副作用的认识和了解，“回归自 然”使人们更倾向于采用天然植物药物，从而为中医药发挥其特长提
针对所需合成成分的分子结构、光学构象等要求，制定合理的化学合 成或生化合成工艺路线和确定出适当的反应条件，设计或选用适当的 反应器，完成合成反应操作以获得含药物成分产物。
——第二阶段常称为生产的下游加工过程。该过程主要是采用适当的
分离技术，将药物成分进行分离纯化，以传质分离工程学为理论基础，
根据药物成分与杂质在物理和化学性质方面的差异，如溶解度、带电 离子、化学亲和力等的差别，选择合适的分离方法，制定合理的工艺
量，蒸发、沉淀、萃取和吸附是该阶段的典型操作。
• （3）高度纯化（或称产物的精制）:去除与产品有类似化学性质和物 理性质的杂质，大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳与沉淀是该
阶段的有效方法。
• （4）成品加工（产品的精制）：常采用结晶和干燥。
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第14 章 手性分离
主要内容及要求：
熟悉手性药物的制备的各种方法。
❖概述
空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不 能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这 一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。 对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方 向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体 又称为旋光异构体。
3. 优先结晶方法
在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一 个对应异构体的晶种，使该对应异构体稍 稍过量，因而造成不对称环境，这样旋光 性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结 晶出来。
4. 诱导不对称转化
通过结晶诱导使非目标化合物异构体向目 标化合物异构体转变。
❖手性药物的色谱分离法 常用的手性药物色谱技术有：高效液相 色谱，超临界流体手性药物的现状
❖研究背景
FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的 消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药 物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果
显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更 合算。
目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手 性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其 它500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。
❖对映体的药效学差异
(1) 只有一种对映体具有所要求的药理活性。 (2) 当药物的手心中心不涉及与受体结合时，两异构体 可具有相似的活性。 (3) 两种对映体具有不同的药理活性。 (4) 对映体药理活性相同但作用程度并不相等。
❖手性药物的毒理学
1. 对映体之一有毒性
抗风湿药青霉胺D-型无生物毒性，而L-型 毒性强且潜在的致癌作用。
❖获得单一手性物质的方法 (1) 手性源合成法 以手性物质为原料合成其他手性
化合物。 (2) 不对称合成法 在催化剂或酶的作用下合成得到
过量的单一对映体化合物的方法
（3）混旋体拆分法
在手性组剂的作用下，将混旋体拆分为纯 的对映体。
主要有：结晶法、化学拆分法、酶法、萃 取法、色谱法、膜分离法等。
❖手性分离的具体思路 1. 将手性转化为非手 性
R-(+)和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用 于缓解孕妇的晨土反应，因而我国仿制时将其 称为“反应停”。S-（-）-沙立度胺还有免疫 抑制活性。
❖ 沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后 来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚 状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体 (R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒 性和致畸作用。
a. 配体交换色谱
在色谱系统中引入某种金属离子和某 种手性配体，与待测对映体配位形成两个 互为非对映体的三元络合物，经色谱过程 实现光学异构体的立体选择性分离。
具有分离模式分为：手性键合固定相、 手性涂覆固定相、手性流动相。
b. 环糊精手性固定相色谱
环糊精通常由6-12个互为椅式构象手性 D-(+)葡萄糖单元通过α- (1,4)糖苷键连接 而成。环糊精内腔有疏水性，而腔外具有 亲水性。
2. 提供手性环境，通 过手性识别进行分离
❖结晶拆分法
1. 在光学活性溶剂中的结晶拆分是指使用光学活 性地溶剂或者含有一定量的光学活性物质作为共 溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体得结晶分 离。
3. 逆向结晶法在外消旋体得饱和溶液中加入可溶 性某一种结构的异构体，添加的这种异构体就会 吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体晶体的表 面，从而抑制了这种异构体结晶继续生长，而相 反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结 晶析出。
c. 手性聚合物固定相色谱
固定相包括天然的多糖衍生物，它们是 D-葡萄糖以β-(1,4)糖苷键或α-(1,4)糖苷键 相连而形成的线型聚合物。由于葡萄糖单 元的手性，每个聚合物链均具有沿着纤维 素主链存在的一个螺旋形的沟槽。对映体 进入沟中后，主要通过吸引和包合作用来 实现对映异构体的拆分。
2. 对映体生物转化增加毒性
局麻药丙胺卡因(Prilocaine)两种对映体 的局部作用相近，其S-（+）型水解缓慢 ，但R-(-)对映体可迅速水解生成导致高铁 血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。
3. 沙立度胺(Thalidomide)事件
在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药 学史上的沉痛教训。
应，使对映体转变为非对映体，然后用常规 的色谱方法进行分离。最后再经化学转化， 再生得到对映体。
常用的手性衍生化试剂包括：羧酸衍生物类 、胺类、异硫氰酸酯类、异氰酸酯类、萘衍 生物类、光学活性氨基酸类等试剂。
(2) CMPA法
将手性试剂添加到流动相中，利用手 性试剂与药物消旋物中各对映体结合的 稳定常数的不同，以及药物与结合物在 固定相上分配的差异，实现对映体的分 离。
❖对映体药代动力学差异
(1) 吸收
药物通过被动或主动运输被吸收进入体内，被动运输 没有立体选择性，而主动运输需要酶、载体的协助而 表现出一定的立体选择性。 (2) 分布 由于立体选择性，对映体与蛋白质最大结合量和亲和 力存在差异。 (3) 代谢 在相同条件下药物对映体被同一生物系统代谢时，会 出现量与质的差异。
高效液相色谱适用于极性强、热稳定性 差的手性药物的分析、分离。
❖ 手性药物拆分的高效液相色谱法分类 1. 间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法 (CDR) 采用非手性固定相 2. 直接法拆分对映异构体 手性固定相法(CSP) 手性流动相添加剂法(CMP)
(1) 手性衍生化试剂法 采用手性衍生化试剂与被分离物进行反
(3) 手性固定相法
利用手性固定相与对映体相互作用，其中 一个与手性固定相生成不稳定的对映体复合物 ，由于对映体的空间结构不同，与手性固定相 相互作用强弱不同，使得两种异构体在色谱柱 上的保留时间不同，从而得到分离。
手性固定根据其化学类型可以分为：配体 交换手性固定相、环糊精手性固定相、手性聚 合物固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手 性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白质手性 固定相。
❖无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应， 但随后产下了数千例畸形胎儿。
在新药研发领域，药物对映体的拆分 对分子药理学方面有特殊的贡献：手性 药物的研制可以导致药效作用的成倍增 加，或者毒副作用的成倍减少甚至根除 ，或导致一个具有全新药理作用的药物 产生，在新药研发领域具有极其重大的 意义。
手性药物的制备方法
主要内容及要求：
熟悉手性药物的制备的各种方法。
❖概述
空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不 能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这 一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。 对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方 向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体 又称为旋光异构体。
3. 优先结晶方法
在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一 个对应异构体的晶种，使该对应异构体稍 稍过量，因而造成不对称环境，这样旋光 性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结 晶出来。
4. 诱导不对称转化
通过结晶诱导使非目标化合物异构体向目 标化合物异构体转变。
❖手性药物的色谱分离法 常用的手性药物色谱技术有：高效液相 色谱，超临界流体手性药物的现状
❖研究背景
FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的 消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药 物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果
显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更 合算。
目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手 性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其 它500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。
❖对映体的药效学差异
(1) 只有一种对映体具有所要求的药理活性。 (2) 当药物的手心中心不涉及与受体结合时，两异构体 可具有相似的活性。 (3) 两种对映体具有不同的药理活性。 (4) 对映体药理活性相同但作用程度并不相等。
❖手性药物的毒理学
1. 对映体之一有毒性
抗风湿药青霉胺D-型无生物毒性，而L-型 毒性强且潜在的致癌作用。
❖获得单一手性物质的方法 (1) 手性源合成法 以手性物质为原料合成其他手性
化合物。 (2) 不对称合成法 在催化剂或酶的作用下合成得到
过量的单一对映体化合物的方法
（3）混旋体拆分法
在手性组剂的作用下，将混旋体拆分为纯 的对映体。
主要有：结晶法、化学拆分法、酶法、萃 取法、色谱法、膜分离法等。
❖手性分离的具体思路 1. 将手性转化为非手 性
R-(+)和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用 于缓解孕妇的晨土反应，因而我国仿制时将其 称为“反应停”。S-（-）-沙立度胺还有免疫 抑制活性。
❖ 沙立度胺的消旋体用作缓解反应作用，后 来发现在欧洲服用过的孕妇不少产下海豚 状畸形儿。随后研究表明：反应停右旋体 (R型)有镇静作用，左旋体(S型)具有胚胎毒 性和致畸作用。
a. 配体交换色谱
在色谱系统中引入某种金属离子和某 种手性配体，与待测对映体配位形成两个 互为非对映体的三元络合物，经色谱过程 实现光学异构体的立体选择性分离。
具有分离模式分为：手性键合固定相、 手性涂覆固定相、手性流动相。
b. 环糊精手性固定相色谱
环糊精通常由6-12个互为椅式构象手性 D-(+)葡萄糖单元通过α- (1,4)糖苷键连接 而成。环糊精内腔有疏水性，而腔外具有 亲水性。
2. 提供手性环境，通 过手性识别进行分离
❖结晶拆分法
1. 在光学活性溶剂中的结晶拆分是指使用光学活 性地溶剂或者含有一定量的光学活性物质作为共 溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体得结晶分 离。
3. 逆向结晶法在外消旋体得饱和溶液中加入可溶 性某一种结构的异构体，添加的这种异构体就会 吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体晶体的表 面，从而抑制了这种异构体结晶继续生长，而相 反构型的异构体结晶速度就会加快，从而形成结 晶析出。
c. 手性聚合物固定相色谱
固定相包括天然的多糖衍生物，它们是 D-葡萄糖以β-(1,4)糖苷键或α-(1,4)糖苷键 相连而形成的线型聚合物。由于葡萄糖单 元的手性，每个聚合物链均具有沿着纤维 素主链存在的一个螺旋形的沟槽。对映体 进入沟中后，主要通过吸引和包合作用来 实现对映异构体的拆分。
2. 对映体生物转化增加毒性
局麻药丙胺卡因(Prilocaine)两种对映体 的局部作用相近，其S-（+）型水解缓慢 ，但R-(-)对映体可迅速水解生成导致高铁 血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。
3. 沙立度胺(Thalidomide)事件
在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药 学史上的沉痛教训。
应，使对映体转变为非对映体，然后用常规 的色谱方法进行分离。最后再经化学转化， 再生得到对映体。
常用的手性衍生化试剂包括：羧酸衍生物类 、胺类、异硫氰酸酯类、异氰酸酯类、萘衍 生物类、光学活性氨基酸类等试剂。
(2) CMPA法
将手性试剂添加到流动相中，利用手 性试剂与药物消旋物中各对映体结合的 稳定常数的不同，以及药物与结合物在 固定相上分配的差异，实现对映体的分 离。
❖对映体药代动力学差异
(1) 吸收
药物通过被动或主动运输被吸收进入体内，被动运输 没有立体选择性，而主动运输需要酶、载体的协助而 表现出一定的立体选择性。 (2) 分布 由于立体选择性，对映体与蛋白质最大结合量和亲和 力存在差异。 (3) 代谢 在相同条件下药物对映体被同一生物系统代谢时，会 出现量与质的差异。
高效液相色谱适用于极性强、热稳定性 差的手性药物的分析、分离。
❖ 手性药物拆分的高效液相色谱法分类 1. 间接法拆分对映异构体即衍生化试剂法 (CDR) 采用非手性固定相 2. 直接法拆分对映异构体 手性固定相法(CSP) 手性流动相添加剂法(CMP)
(1) 手性衍生化试剂法 采用手性衍生化试剂与被分离物进行反
(3) 手性固定相法
利用手性固定相与对映体相互作用，其中 一个与手性固定相生成不稳定的对映体复合物 ，由于对映体的空间结构不同，与手性固定相 相互作用强弱不同，使得两种异构体在色谱柱 上的保留时间不同，从而得到分离。
手性固定根据其化学类型可以分为：配体 交换手性固定相、环糊精手性固定相、手性聚 合物固定相、冠醚手性固定相、大环抗生素手 性固定相、“刷型”手性固定相、蛋白质手性 固定相。
❖无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应， 但随后产下了数千例畸形胎儿。
在新药研发领域，药物对映体的拆分 对分子药理学方面有特殊的贡献：手性 药物的研制可以导致药效作用的成倍增 加，或者毒副作用的成倍减少甚至根除 ，或导致一个具有全新药理作用的药物 产生，在新药研发领域具有极其重大的 意义。
手性药物的制备方法