医学课件羟甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)
9.1.5羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药
邹毅 江西省赣州卫生学校
1.药物研究发展历程
20世纪70年代，日 本,意外发现康帕定, 即美伐他汀，能抑 制HMG-CoA还原 酶，降低TC
日本终止相关研究， 但欧美紧接而上， 研究近20年，合成 十多个相似活性物
1987年由默克公司 推出了第一个上市 的他汀类药物—洛 伐他汀
• 【性质】⑴本品结晶固体在贮存过程中， 其六元内酯环上羟基可发生氧化反应生成 二氢吡喃衍生物。⑵本品水溶液在酸或碱 性条件下，内酯环迅速水解开环。 • 【鉴别】取本品，加乙腈溶解并定量稀释 制成每1ml中约含10μg的溶液，在230nm、 238nm与246nm处有最大吸收。
• 【贮藏】遮光、密封保存。
2. 药理作用机制
HMG-CoA还 原酶 HMG -CoA 还原 酶抑 制药
抑制
催 化
限速 步骤
乙酸
HMGCoA
甲羟 戊酸
胆固醇
3.典型药物结构
4.代表药物• 洛伐他汀源自lovastatin）• 【化学名】（S）-2-甲基丁酸（4R,6R）-6[2-[（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,6,7,8,8a-六 氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。 • 【性状】本品为白色或类白色结晶或结晶 性粉末；无臭，无味，略有引湿性。本品 在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在乙 醇、乙酸乙酯或乙腈中略溶，在水中不溶 。熔点174.5℃.[α]25D+325°～+340°。
羟甲基戊二酸辅酶AHMGCoA
新药研发
针对HMG-CoA的抑制剂
抑制HMG-CoA合成酶，降低胆固醇水平， 是降血脂药物的重要研究方向。目前已有多 个药物进入临床试验阶段，如阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀等。
针对HMG-CoA的激活剂
激活HMG-CoA还原酶，促进胆固醇合成， 是提高高密度脂蛋白胆固醇水平的重要手段 。目前尚无此类药物上市，但已有多个药物
羟甲基戊二酸辅酶a HMG-CoA
• HMG-CoA的化学结构与性质 • HMG-CoA在生物体内的功能 • HMG-CoA还原酶抑制剂 • HMG-CoA与疾病的关系 • HMG-CoA的研究进展
01
HMG-CoA的化学结构与性质
化学结构
羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）是一种三羧酸循环中间产物，由3-羟基-3-甲基 戊二酸、CoA和磷酸组成。
03
HMG-CoA抑制剂（如他汀类 药物）是治疗高胆固醇血症的 有效药物，能够显著降低心血 管事件的风险。
动脉粥样硬化
01
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，与血脂异常、高血压 、糖尿病等多种危险因素相关。
02
HMG-CoA抑制剂能够降低血脂水平，减轻动脉粥样硬化斑块 的形成和发展。
03
除了药物治疗外，改善生活方式和饮食习惯也是预防和治疗 动脉粥样硬化的重要措施。
冠心病
冠心病是由于冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄或阻塞，引起心肌缺血缺氧 或坏死的一种心脏病。
HMG-CoA抑制剂能够降低血脂水平，减轻冠状动脉粥样硬化斑块的形成 和发展，从而降低冠心病的风险。
除了药物治疗外，冠心病患者还需要接受生活方式的改变和适当的运动锻 炼，以降低疾病风险和维护健康。
05
HMG-CoA的研究进展
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，对其活性进行调节可以控制胆固醇的合成量。许多药物如他汀类药物就是通过抑 制HMG-CoA还原酶活性来降低胆固醇水平的。
仓鼠羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶HMG-CoAR
仓鼠羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 (HMG-CoAR)酶联免疫分析(ELISA)试剂盒使用说明书本试剂仅供研究使用目的：本试剂盒用于测定仓鼠血清，组织及相关液体样本中羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)的活性。
实验原理：本试剂盒应用双抗体夹心法测定标本中仓鼠羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)水平。
用纯化的仓鼠羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中加入羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)，再与HRP标记的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。
TMB在HRP酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。
颜色的深浅和样品中的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)呈正相关。
用酶标仪在450nm波长下测定吸光度（OD值），通过标准曲线计算样品中仓鼠羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAR)的浓度。
试剂盒组成：试剂盒组成48孔配置96孔配置保存说明书1份1份封板膜2片（48）2片（96）密封袋1个1个酶标包被板1×48 1×96 2-8℃保存标准品：720U/L 0.5ml×1瓶0.5ml×1瓶2-8℃保存标准品稀释液 1.5ml×1瓶 1.5ml×1瓶2-8℃保存酶标试剂 3 ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存样品稀释液 3 ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存显色剂A液 3 ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存显色剂B液 3 ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存终止液3ml×1瓶6ml×1瓶2-8℃保存浓缩洗涤液（20ml×20倍）×1瓶（20ml×30倍）×1瓶2-8℃保存样本处理及要求：1. 血清：室温血液自然凝固10-20分钟，离心20分钟左右（2000-3000转/分）。
他汀类药物临床应用及安全性PPT课件
.
11
冠心病患者积极他汀治疗已成趋势
冠心病患者LDL-C水平：lower is better
发生CHD事件的患者比例％
25辛伐他汀Fra bibliotek4S-P
普伐他汀
TNT
20
阿托伐他汀
筛查
4S-S
LIPID-P
CARE-P
15
HPS-P
LIPID-S CARE-S
S = 他汀治疗
10
HPS-S TNT：阿托伐他汀10 mg
主要他汀稳定/逆转斑块的研究
LDL-C<130 (3.37)
TC<200(5.17)
高危: 1) 冠心病或其等危症(糖尿病) 2) 10年危险性10-15%
极高危: 1)急性冠脉综合征（ACS) 2)缺血性心血管疾病 (CHD)+ 糖尿病
LDL-C<100 (2.59) TC<160(4.14)
或LDL-C降低幅度30-40%
.
20
他汀类药物达峰时间
他汀
辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
达峰时间(h) 4 2
0.5～1 1～1.5 1～2 3～5
.
21
他汀类药物消除半衰期(t1/2)
他汀
阿托伐他汀
氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀
t1/2（小时）
14（20～30） 0.5～2.3
或
降低幅度 >40%
标准
<2.6mmol/L （100mg/dl）
或 降低幅度
30-40%
17
中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.
多项指南一致推荐：所有CHD患者 都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶 脂代谢
一、什么是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶？3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶（HMG-CoA还原酶）是一种关键的酶，参与了生物体内胆固醇生物合成途径中的脂代谢过程。
它的主要功能是将HMG-CoA还原为丙酮酸，这是胆固醇合成途径中的一个关键步骤。
HMG-CoA还原酶在人体的代谢调控中扮演着重要的角色，它的活性和水平受到多种调节机制的影响，与人体的健康和疾病密切相关。
二、HMG-CoA还原酶与脂代谢的关系1. HMG-CoA还原酶与胆固醇合成HMG-CoA还原酶是胆固醇合成途径中的重要酶，它在胆固醇的生物合成过程中发挥着关键作用。
胆固醇在机体中具有重要的生理功能，但过多的胆固醇积累会增加心血管疾病的风险。
HMG-CoA还原酶的调节对于维持胆固醇平衡非常重要，它可以通过调控该酶的活性和表达水平来控制胆固醇的合成速率。
2. HMG-CoA还原酶与脂肪酸合成除了胆固醇合成，HMG-CoA还原酶还参与了脂肪酸合成途径。
在脂肪酸合成过程中，HMG-CoA还原酶同样起到了重要的调节作用，它影响了脂肪酸的合成速率和终产物的形成。
三、HMG-CoA还原酶的调节机制1. 营养状态调节人体内的HMG-CoA还原酶受到营养状态的影响，当人体处于饥饿状态时，HMG-CoA还原酶的活性会被一些激素和营养素所调节，导致胆固醇合成速率下降，防止过多的胆固醇积累。
2. 药物调节一些药物，尤其是降胆固醇药物，如他汀类药物，通过抑制HMG-CoA还原酶活性来达到治疗高胆固醇症的效果。
四、我的个人观点和理解在脂代谢中，HMG-CoA还原酶的重要性不言而喻。
它不仅参与了胆固醇合成和脂肪酸合成等重要生理过程，同时也被广泛认为是调节这些生理过程的重要调节点。
对HMG-CoA还原酶的深入研究可以为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
总结与回顾：本文对HMG-CoA还原酶及其与脂代谢的关系进行了探讨和分析，首先介绍了HMG-CoA还原酶的概念和功能，接着阐述了它与胆固醇合成和脂肪酸合成的关系，最后介绍了HMG-CoA还原酶的调节机制和影响因素。
羟甲戊二酰辅酶名词解释
羟甲戊二酰辅酶名词解释1.引言1.1 概述羟甲戊二酰辅酶是一种重要的辅酶，在生物体内发挥着关键的作用。
它在细胞内的能量代谢过程中扮演着重要的角色。
羟甲戊二酰辅酶是由羟甲戊二酸和辅酶A结合形成的复合物。
该复合物能够催化三羧酸循环中的关键酶反应，参与脂肪酸代谢和氨基酸代谢等重要生物化学反应。
羟甲戊二酰辅酶催化的反应不仅能够产生能量，还能为细胞供应必要的代谢物质。
细胞内的能量代谢主要通过三羧酸循环来产生。
在这个过程中，羟甲戊二酰辅酶作为一个催化剂，能够将葡萄糖分解为二氧化碳和水，并产生大量的三羧酸。
这些三羧酸分子经过一系列的反应，最终转化为ATP 等能量分子，为细胞提供所需的能量。
此外，羟甲戊二酰辅酶还参与脂肪酸代谢和氨基酸代谢等重要的生化反应。
在脂肪酸合成过程中，羟甲戊二酰辅酶与其他酶一起，通过一系列的反应将乙醛酸转化为长链脂肪酸，这些脂肪酸可以储存起来，供给身体在需要时使用。
在氨基酸代谢中，羟甲戊二酰辅酶参与谷氨酸循环和丙氨酸自酶反应等关键的生化反应，帮助细胞合成所需的氨基酸。
因此，羟甲戊二酰辅酶在生物体内具有非常重要的作用。
它通过参与细胞内的能量代谢和其他关键生化反应，维持着机体正常的生理功能。
对羟甲戊二酰辅酶的研究不仅有助于理解细胞的能量代谢机制，还有望为未来治疗相关疾病提供新的思路和目标。
因此，深入研究羟甲戊二酰辅酶的功能和机制具有重要的科学意义和临床价值。
1.2文章结构【1.2 文章结构】在本文中，将按照以下章节结构和内容安排来介绍羟甲戊二酰辅酶（Coenzyme A, 简称CoA）的相关知识：第一部分：引言1.1 概述：- 介绍羟甲戊二酰辅酶的基本概念：羟甲戊二酰辅酶是一种重要的辅酶，在生物体内发挥着关键的催化和调控功能。
- 说明羟甲戊二酰辅酶在生物体中的重要性：羟甲戊二酰辅酶参与多种生物化学途径，如能量代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等。
1.2 文章结构：- 介绍文章的章节结构和内容安排：本文将按照引言、正文和结论三个部分组织。
hmg coa还原酶
hmg coa还原酶
HMG CoA还原酶是一种酶，也被称为3-羟基-3-甲基戊二酸还原酶。
它在胆固醇合成途径中扮演着至关重要的角色。
在身体内，HMG CoA 还原酶的主要功能是催化HMG CoA向甲羰辅酶A（Acetyl-CoA）的转化。
这是胆固醇合成中的限速步骤，因此HMG CoA还原酶在调节
胆固醇水平方面发挥着重要作用。
HMG CoA还原酶对整个胆固醇合成途径的控制是非常关键的。
当人
体需要额外的胆固醇时，胆固醇合成途径就会被活化，其中关键的一
步就是HMG CoA还原酶的作用。
相反，当人体需要少量的胆固醇时，HMG CoA还原酶活性就会降低，胆固醇合成会被抑制。
目前，许多药物已经被开发出来用于控制HMG CoA还原酶的活性。
其中最常用的药物是他汀类药物，如辛伐他汀（Simvastatin）和阿托伐他汀（Atorvastatin）。
它们可以通过抑制HMG CoA还原酶的活
性来降低胆固醇水平。
HMG CoA还原酶也与多种疾病的发生有关。
例如，研究表明，HMG CoA还原酶的表达水平在肿瘤细胞中升高，可能与肿瘤的生长和扩散
有关。
此外，一些疾病如冠心病和糖尿病，也与HMG CoA还原酶的
异常有关。
总的来说，HMG CoA还原酶在调节胆固醇水平和控制多种疾病中发挥着重要作用。
随着对HMG CoA还原酶机制的不断深入研究，我们相信将来会有更多的药物和治疗方法与之相关联。
新型降血脂药物——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
新型降血脂药物——羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂苏学惠
【期刊名称】《国外医药：抗生素分册》
【年(卷),期】1994(015)004
【摘要】羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)是近年上市的一类新型的降血脂药物,由于这类药物针对病因,疗效显著,毒副作用少,耐受性好而受到广泛的重视和好评。
1988年在米兰召开的胆固醇控制和心血管病的国际专题讨论会上专家们一致认为这类药物的发现和开发利用,是防治心血管病的一个突破性的进展。
临床和病理学研究证明。
【总页数】4页(P305-308)
【作者】苏学惠
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R972.6
【相关文献】
1.羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的降脂外作用 [J], 刘光明;周鹏
2.羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂对尿微量白蛋白排泄率影响的临床观察[J], 钟海花;杨军;马红艳
3.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抗高脂血症的研究进展 [J], 何菊英;唐敏;藏雷;彭永富
4.羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的降脂外作用 [J], 刘光明;周鹏
5.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的作用机理和临床应用 [J], 冯雷;徐敏;秦宏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的构效关系.
HO O O CH3
O
A
O H3 C H
C
CH3
连接部分
B
H3C
憎水性刚性平面结构
洛伐他汀
A部分
β，δ-二羟基戊酸结构是发挥抑制活性的必需基团
F
内酯 结构
O H3 C H3C
HO H O H
O
H3CΒιβλιοθήκη OH N CH3 OH OH O
O H H CH3 H
氟伐他汀
H3 C O N H CH3 OH N OH O OH
羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂的构效关系
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
抑制 该酶
羟甲戊二酰辅酶A还原酶 乙酸
（HMG-CoA）
26步合成中的限速酶
胆固醇
1987，洛伐他汀作为第一个HMG-CoA还原酶 抑制剂用于临床，是公认为当年最有效的品种。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的构效关系
β，δ-二羟基戊酸结构
在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取 代基如:磺酰基或酯基，可通过这些基团与HMGR 之间的氢键作用增强其对酶的抑制作用。。
HO O O CH3 H3C O
O H3 C H
CH3
洛伐他汀
C部分
连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度， 以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取 代则活性明显下降。
HO O
O
F
O H3 C CH3 H3C O H
反式
OH
CH3
H3C
N CH3 OH OH O
洛伐他汀
氟伐他汀
CH3 OH N OH O OH
H3 C
H
辛伐他汀
F
阿托伐他汀
hmg-coa还原酶
hmg-coa还原酶
HMG-CoA还原酶，即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶
(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR，EC:
1.1.1.34)。
HMGR催化依赖于NADPH的从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A到甲羟戊酸(MVA)的合成反应，由于甲羟戊酸的生成是一个不可逆过程，因此，HMGR被认为是MVA途径中的第一个限速酶，是细胞质萜类化合物的代谢中的重要调控点。
生理活性:
植物中
HMGR催化依赖于NADPH的从3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A到甲羟戊酸(MVA)的合成反应，由于甲羟戊酸的生成是一个不可逆过程，因此，HMGR被认为是MVA途径中的第一个限速酶，是细胞质萜类化合物的代谢中的重要调控点。
动物与人体中
HMG-CoA还原酶:肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，催化生成甲羟戊酸，抑制HMG-CoA还原酶能阻碍胆固醇合成。
基因克隆:
由于HMGR在次生代谢过程中起着重要的作用，已经从多个物种中克隆出来，如Saccharomyces cervisiae(酿酒酵母)、Mesocricetus aureatus(金仓鼠)、Drosophila melanogaster(果蝇)、Arabidopsis thaliana(拟南芥)、Cucumis melo L(甜瓜)、Taxus x media (红豆杉)等。
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对深低温保存心脏瓣膜MHC—Ⅱ分子
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对深低温保存心脏瓣膜MHC—Ⅱ分子表达的影响目的：探索羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对瓣膜组织的MHC-Ⅱ分子表达的影响。
方法：取心脏瓣膜，将动物分4组，把主动脉瓣一半埋置动物皮下，分别以1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂灌胃，给药4周，检测瓣膜的各项指标。
结果：瓣膜组织生物力学及MHC-Ⅱ分子表达量试验组均明显好于对照组（P＜0.05），DAPI复染内皮细胞各组间无显著差异（P>0.05）。
结论：HMG-CoA还原酶抑制剂对由MHC-Ⅱ分子引起的同种心脏瓣膜移植后排斥反应有抑制作用。
标签：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶；心脏瓣膜；MHC-Ⅱ分子通過对兔子同种异体心脏瓣膜进行液氮超低温冷冻保存后，给予羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂干预，应用不同指标的检测，评价由免疫反应引起的MHC-Ⅱ表达增强，进而造成心脏瓣膜钙化和退行性变、瓣膜结构发生改变而导致功能不全，为降低由于组织的蜕变和钙化而损伤瓣膜的基础研究和临床应用提供新的思路。
1材料与方法1.1材料经过深低温液氮保存4周的同种中国大耳白兔主动脉瓣，16只中国大耳白兔，2500g～3000g，雌雄不限，福建医科大学动物实验中心提供。
1.2方法将经过深低温保存复苏后的主动脉瓣膜组织，且每一瓣叶组织分为两份，植入两组实验动物皮下切口内，置于兔笼中喂养4周，按照实验设计要求，实验用药研磨成粉末状用生理盐水完全溶解；空白对照组给等量生理盐水，实验组分别按照公斤体重以1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg的量给药，给药方式以灌胃的方式。
4周后，应用空气栓塞法处死实验动物，完整的取出术前埋置的组织。
1.3检测指标深低温液氮冷冻保存后的瓣膜组织，进行生物力学特性、免疫分子表达等特性检测[1]。
评价羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是否具有抑制瓣膜组织的MHC-Ⅱ分子表达作用。
1.4统计学方法采用SPSS13.0，SAS10.0统计学软件进行数据处理，两样本均数采用组间或配对t检验，显著性标准为P＜0.05。
羟甲基戊二酰辅酶A还原
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制 剂（他汀类）
本类包括：洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀 等。
备注
• 碱化尿液：碳酸氢钠、乙酰唑胺、枸橼酸钠 • 酸化尿液：氯化铵、水杨酸
• 酶诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、灰 黄霉素、地塞米松 • 酶抑制剂：氯霉素、别嘌醇、酮康唑、西咪替 丁、吩噻嗪类
• 保泰松对氨基比林、可的松、地高辛等是酶诱 导剂，而对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则
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Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.
红霉素+洛伐他汀→多器官毒性（续）
硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性
• 在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健 康的受试者使用：
– 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 – 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2 周后使用
• 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增 加257%；对普伐他汀无作用
Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
患者教育 监控
无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
影响药物相互作用结果的因素
病人因素
遗传
疾病
药物使用
剂量
饮食/营养
环境
药物 相互作用 的临床结果
持续时间
使用次数 使用频率 用药途径
吸烟
• 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹 胀入急诊室 • 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺 炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消 息？他的总胆固醇为113mg/dl） • 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天， 但幸存下来
Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.
– CYP1A2 = 7个等位基因 – CYP2C = 14个等位基因 – CYP2D6 = 70个等位基因 – CYP3A4 = 4个等位基因
• 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功 能未知
MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887
CYP2D6代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响
• 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑， 同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂， 红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日） • 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药 物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 • 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药 物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它 CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）
羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂的药代动力学
HMG-CoA 亲脂性 CYP450 抑制剂存在 时浓度增加
辛伐他汀
洛伐他汀 普伐他汀 阿伐他汀 西立伐他汀 氟伐他汀
是
是 否 是 是 是
3A4/2D6
3A4 无 3A4 3A4/2C8 2C9
是
是 否 是 是 是
红霉素+洛伐他汀→多器官毒性
食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改
• 临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+ 胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） • 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用 时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) • CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌 病的风险
食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改
Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.
人类CYP450同功酶的基因变异
• 在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异 的等位基因
硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性
洛伐他汀曲线下面积（AUC） 1000 800
600
400 200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
药物相互反应错误
A+B
开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用
饮酒
高度可变性
剂型
根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改
单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰
• 18位健康受试者给予40mg西酞普兰单独使 用,及与单一剂量200mg酮康唑一同使用 • 西酞普兰药代动力学没有改变 • 西酞普兰被几种CYP450同功酶（3A4， 2C19，2D6）代谢
N = 88
100
75
80%
• CYP2D6途径具有多 态性
– 无有功能的酶
• 5-10%高加索人 • 1-2%非裔美国人
50
25 0
17%
46%
• 抑制剂包括
– – – – – – 奎尼丁 氟西汀/帕罗西汀 乙胺磺呋酮 苯海拉明 利托那韦 特比萘芬
野生型/ 野生型/ 突变型/ 野生型 突变型 突变型
Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51
苯海拉明↓万拉法新位快代谢型（EM） 受试者和6位慢代谢型 （PM）受试者给予万 拉法新18.75mg同时 使用或不使用苯海拉 明50mg（每人一日两 次、使用4剂） • 苯海拉明降低万拉法 新在EM中的口腔清除， 但这一效应在PM中不 表现
患者教育 监控 无不良 药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
CYP450系列药物代谢同功酶的 人种差异
同功酶
CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6
人种差异
在1-5%的高加索人、<2%的非裔 美国人或韩国人中活性弱 缺乏：~20%的亚洲人和2-5%的 高加索人 缺乏：~8%的高加索人、1-3%的 非裔美国人、~1%的亚洲人
万拉法新清除
120 100 80 60 40 20 0 EM PM
万拉法新单独 万拉法新+苯海拉明
Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.
药物相互反应错误
A+B
开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用