我国药剂学研究的热点领域和基本思路分析

我国药剂学研究的热点领域和基本思路分析

我国药剂学研究的热点领域和基本思路分析

药剂学是药学科学的重要分支学科，对我国新形势下药学科学和医药产业的发展具有重要而特殊的作用。我国药剂学研究的热点领域主要包括靶向制剂、控释制剂、透皮吸收制剂以及药物稳定性等。随着科学技术的发展，药剂学在新材料、新技术、新方法和基础研究等方面都进入了一个新阶段。现通过分析和探讨我国药剂学研究中的热点领域和基本思路，对我国药剂学的研究进行回顾和反思。

1．靶向制剂研究

靶向给药系统能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用[4—6]。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。

1．1被动靶向制剂

普通的微粒给药系统具有被动靶向的性能。微粒给药系统包括脂质体(1S)、纳米粒(NP)或纳米囊

(NC)、微球(MS)或微囊(MC)、细胞和乳剂等药物载体。被动靶向的机理在于：网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0．1—3um)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7-30uln)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。

1．1．1用NP或IS实现肝脏靶向给药

我国肝癌死亡率较高，化疗是主要手段。使用普通抗癌药后全身分布，有较大的毒副作用。有研究者以新型抗癌药为模型，以聚氰基丙烯酸酯NP为载体，利用被动靶向的机理，研究其作为靶向治疗肝癌的可行性。

5—Fu是目前用于治疗消化道肿瘤的主要药物之一。有研究者用不同性质的天然物质作为载体，并掺人对肝亲和力强的物质，将5—Fu制成口服NP，探讨载体的化学性质和肝靶向的相关性，为寻找肝靶向性强，释药时间长的理想载体提供依据。•

乙肝治疗比较困难，原因是药物在肝内达不到有效浓度。故设想将抗病毒药载人NP，提高药物在肝脏中的浓度，并使药物不经破坏地进入肝细胞。除此之外，还可在NP表面交联糖蛋白，由于肝细胞膜存在糖蛋白受体，可进一步提高NP对肝细胞的靶向性。

包虫病是肝脏的寄生虫病，丙硫咪唑被证明是有效的药物，但口服吸收较差，肝脏浓度低。有研究者用IS作为载体，试制了IS丙硫咪唑口服剂型和注射剂型，动物试验证实本制剂可提高综合治疗包虫病的水平。

1．1．2用NP和IS实现基因输送

采用NP(NC)或阳离子15包裹基因或转基因细胞是近年医用生物材料领域中的前沿课题。有研究者将NP或Is包裹技术和病毒转染技术相结合，用NP或阳离子IS包裹重组腺病毒颗粒，制成载基因NP或阳离子13。利用NP和IS对肝脏的高度靶向性和对肝细胞的较高通透性，使含有目的基因的重组病毒可广泛均匀的滞留于肝脏内，持续l—2月，并在包装细胞中不断大量产生，持久地对肝内及淋巴广泛转移癌灶等起治疗作用。

1．1．3用MS实现肺部靶向给药

有研究者选用对肺癌有效的抗癌药为模型，以明胶MS为载体，通过控制粒度大小，将药物导向于肺，提高疗效，减少剂量，降低副作用。

结核病是我国常见病之一。有研究者用载药MS进行支气管动脉栓塞，使药物在肺部有较高的浓度，降低全身的毒副反应，对治疗大咯血的病人具有十分重要意义。

1．2主动靶向制剂

1．2．1抗体介导的主动靶向

乳腺癌是人类高发癌症之一。有研究者将蒽环类抗癌药包裹于白蛋白NP中，然后在NP 表面交联抗人乳腺癌单克隆抗体，这样NP犹如药库，当其被注射人体内后，在单抗的导向下到达癌变部位时，经物理扩散药物即可释放出来发挥疗效。

脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，静注其抗体(OX—26)能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。研究者以一种神经营养因子(NTF)为模型，用分子生物学手段设计一种含OX—26线性单链可变区的融合蛋白，并通过基因工程方法在真核细胞内表达。这种融合蛋白可靶向CNS而无免疫原性；同NTF—OX—26藕联物相比，分子量减小，更易透过血脑屏障(BBB)；由于是在真核细胞内表达，不会影响与抗原的结合力；避免了合成和纯化藕联物的繁琐过程，降低了NTF失活的可能性。

1．2．2受体介导的主动靶向

大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。研究者提出以叶酸葡聚糖作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时研究将叶酸15作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。

低密度脂蛋白(LDL)是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞20倍以上。因而LDL可携带药物经过特异性LDL受体途径到达靶细胞。LDL是内源性脂蛋白，可避免IS、单抗等被RES迅速清除的缺陷，又可克服被动靶向制剂的不足。

人类生长激素(GH)进入肝脏后促使生长介素(SOM)产生，GH需与SOM一起才能发挥促进生长的作用。而GH的半衰期短，注射后进入肝脏的量少。利用哺乳动物肝脏所特有的无唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的识别能力，将GH接上半乳糖基，可将GH靶向肝脏。通过GH 中连接半乳糖基的数目可控制进入肝脏的GH量。

血红细胞与15除同样具有脂质双分子层外，其表面还覆盖有糖脂、糖蛋白等。有研究者从仿红细胞膜出发，研究这些表面糖基具有的识别功能和稳定双分子膜的功能，进而对Ij 进行表面糖修饰，从分子细胞水平对载药鸪进行研究。

1．2．3长循环微粒给药系统

由于RES的摄取，微粒载体迅速消除，使药物不能充分发挥疗效。另外，目前的载体材料多为合成高分子，降解慢，有蓄积，降解产物有一定的毒性。有研究者选用一类内源性的生理物质—长链的饱和脂肪酸类制备NP，生物相容性很好，毒性更低；在此基础上用立体稳定剂(PEG)制备长循环给药系统，利用PEG长链的亲水性、柔韧性和空间屏障，使微粒载体不易被RES识别和摄取，从而明显地增加所载药物体内的循环时间。

1．2．4用前体药物实现靶向给药

1．2．4．1脑靶向药质体的研究

BBB的存在，限制了很多脑部疾病的药物治疗。有研究者提出用一种具有BBB透过性的药质体(Phar—macosomes，PS)作为脑靶向给药系统的设想。通过在药物分子中引入烷烃链提高亲脂性，然后再将其制备成NC。PS中药物既为活性成分又充当药物载体。利用PS具有的柔性膜结构，可弹性变形“挤入"BBB，从而在静脉给药后达到脑靶向给药的目的。

1.2.4.2结肠靶向给药系统研究

有研究者以聚丙烯酸为骨架、酰基化的岩藻糖胺（FUCN）为支链、4，4，

-dlvinylazobenzene(DVAB)交联的偶氮网络聚合物为结肠靶向粘附释药系统的载体，利用大肠中存在大量偶氮还原酶使载体降解而释药。这种载体不仅本身的粘附力强，降解后载体碎片也具有较强粘附性，而且用FUCN使聚丙烯酸中—COOH酰基化，防止了载体因酸度降低而引起的酶活性降低，以此达到定位和粘附的双重目标。

另有研究者以5—IU和强的松龙等为模型药物，通过优选即依赖结肠pH值又依赖胃肠道