高级病理生理学复习思考题

高级病理生理学复习思考题一、试述原癌基因的分类和主要生理功能根据原癌基因表达产物的结构、性质、亚细胞定位以及功能的相似性分为6大类㈠sis族：编码生长因子，包括sis;int-2等㈡erbB族：编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等㈢src族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)，包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等㈣ras族：编码小蛋白，包括H-ras; K-ras; N-ras;等㈤raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)，包括raf;mos;crk;pim-1等㈥myc族：编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等生理功能：1 参与细胞的生长调节：通过编码生长因子样活性物质刺激细胞分裂，直接参与细胞的生长调节。

2 参与细胞的信号转导：通过编码多种受体、蛋白激酶直接参与细胞信号转导。

3 参与细胞的分化调节。

4 参与细胞其他基因的转录二、试述原癌基因的激活方式和生物学意义（各举一例）stimulation expressioncarcinomaonc protein of onc1 基因点突变（gene point mutation）：基因编码顺序内某一个或几个核苷酸发生变化，其表达的氨基酸也随之发生变化。

例：肠癌细胞株的第12位密码子中，GGT被GTT所替代, 其编码产物由原来的甘氨酸变为缬氨酸。

2 基因易位(gene translocation)：原癌基因的位置从原所在的染色体移位至另一染色体，可因其所处微环境的改变而被激活。

例：人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。

3 基因扩增(gene amplification)：正常情况下，细胞每经历一个周期，DNA复制一次，但在某些情况下DNA可复制数十次甚至上百次，而构成基因扩增现象。

例：食管癌有c-erbB扩增。

4 插入诱变(insertional mutagenesis) ：基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整合到原癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。

例：原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素A基因附近使其mRNA水平明显升高，可能参与肝癌的发生。

三、试述主要类型癌基因表达蛋白的功能及其在细胞的定位㈠与生长因子及其受体有关的癌蛋白1 与生长因子有关的癌蛋白：p28sis-PDGF;p30int-2-FGF2 与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR; p150fms-CSF-1R㈡与信号转导有关的癌蛋白1与生长因子及其受体有关的癌蛋白2 与信号传递有关的癌蛋白⑴具TyrPK活性:p60src;p62yes;p55fgr⑵具Ser/ThrPK活性:p74raf;p37mos;p41pim-1⑶结构与GP很相似:p21ras㈢与核内转录因子有关的癌蛋白：p64myc;p62fos;p39jun四、试述G蛋白耦联型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的信号转导途径活化：当受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变化，促使Gα亚基与GDP 解离而与GTP结合并被激活；GαGTP与Gβγ分开并与受体脱离；活化的GαGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋白，实现膜上信号转换并导致一系列生物学效应。

失活：之后，Gα亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP，GαGDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式。

信号转导途径：1.环磷酸腺苷-蛋白激酶A途径(cAMP-PKA途径)2.三磷酸肌醇、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径(IP3、Ca2+-CaMPK 途径)3.甘油二酯-蛋白激酶C途径(DAG-PKC途径)磷脂酶Cβ(PLCβ)磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2 ）五、试述酪氨酸蛋白激酶（TyrPK）型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径活化：①配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并伴有酪氨酸激酶的激活。

②酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游的信号转导份子提供识别、停靠和结合的部位。

③信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递。

失活：被激活的受休可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。

介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径：1. 经ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（ras-MAPK途径）2．经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C途径（PLCγ-PKC途径）3．经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI3K-PKB途径）六、试述肿瘤坏死因子（TNF）的细胞来源、生理作用以及TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路1.TNFα:主要由激活的单核巨噬细胞产生,现证明T、B、NK细胞也能分泌。

2.TNFβ:由活化的T细胞产生,主要是ThO和Th1,Th2不分泌。

.3.两者的同源性仅35%,由于结合的受体相同,故显示的生物学功能也相同包括六方面:a.对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用.b.激活中性粒细胞、巨噬细胞，增强它们的吞噬功能.c.增强T.B细胞对抗原刺激的增殖反应.d.诱导血管EC促进凝血.分泌IL-1、IL-6、CSF等.e.是内生致热原，可引起低血压.f.促进肌肉、脂质分解,引起恶液质.TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过接头蛋白TRADD招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过RIP和TRAF2分子诱导NF-κB的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD分子激活caspases导致细胞凋亡。

激活凋亡酶（caspase）引发细胞凋亡通路激活核转录因子кB(NF-кB)启动抑制细胞凋亡的通路TNF FasL Apo3L↘↓↙DR ( TNFR1 Fas DR3 )↓TRADD↙↘FADD RIP↓↓caspase 8 TRAF2↓↓caspases IKK↓↓↓I-кB / NF-кB↓↓D Nase NF-kB↘↙凋亡Caspase：凋亡酶D Nase：核酸内切酶NF-кB（nuclear factor-kappa B）：核因子кBI-кB（inhibitory protein of NF-kB）:кB抑制蛋白IKK（IkB kinase）：I-кB激酶七、试述干扰素（IFN）的分类、生理功能以及IFNγ结合的受体结构及其启动的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路1.分类：①按抗原性分为，IFNα、IFNβ和IFNγ三种.近来发现第四种IFNω②按受体结合特性可分为，I型(α、β、和ω)和Ⅱ型(γ)2.生物学作用:(1) I型IFN的作用:以下四方面：主要是抗病毒.抗肿瘤作用a.抗病毒作用：IFNα、IFNβ其有广谱抗病毒作用，通过诱导宿主细胞产生多种酶来干扰病毒复制的各环节，如病毒吸附、脱壳、核酸转录、蛋白合成、成熟释放等b.抗肿瘤作用：可直接抑制肿瘤细胞生长，增强抗肿瘤免疫及改变宿主与肿瘤的关系c.抑制某些细胞生长；如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞，机制可能为下调c-myc.c-fos和生长因子受体表达，使细胞停滞在GO/G1期d.免疫调节作用：诱导主要组织相容性复合物体（MHC）I类分子表达，增强NK和Tc细胞的活性（2）Ⅱ型IFN的作用：主要为免疫调节作用，抗病毒作用较弱a.上调MHC的Ⅰ类和Ⅱ类分子表达b.活化巨噬细胞c.增强Tc和NK细胞活性，协同IL-2起作用d.上调血管内皮细胞表达ICAM-1（CD54）促进淋巴细胞穿透血管进入炎区e.促进B和Tc细胞分化，增强活性抑制Th2和IL-4的产生并抑制IL-4活性f.促进B细胞分泌IgG2a,抑制IgG1;IgG2b;IgG3;IgE的产生IFNγ结合的受体结构其启动的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路：非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）IFNγ→受体（细胞膜）↓Jak→STA T（细胞质）↓与DNA启动子活化序列结合（细胞核）↓靶基因表达八、试述转化生长因子(TGF)的分类、生物学作用以及TGFβ作用的丝/苏氨酸蛋白激酶（Ser/ThrPK）型受体的结构和信号转导通路可分5大类，其中TGFα和TGFβ了解较多TGFα功能：其受体为EGFR，作用亦与EGF相同，有认为两者为同一亚家族TGFβ功能：作用复杂，表现为双向性a 促进细胞间质生长，特别是胶原蛋白、层粘蛋白、纤连蛋白等细胞外基质b 抑制多种细胞生长，如上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、骨髓细胞等，并可诱导其凋亡丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体(Ser/ThrPKR)TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ（细胞膜）↘↙Smad protein（细胞质）↓靶基因转录（细胞核）细胞凋亡时形态学改变和生化改变（一）细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的形态学改变是多阶段的。

发生凋亡的细胞，形态上首先变圆，并逐步与周围细胞脱离，表面微绒毛消失。

胞浆凝缩，胞膜迅速发生空泡化（blebbing），细胞体积逐渐缩小，出现固缩(condensation)。

然后内质网变疏松并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽（budding）。

晚期核质高度浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布，称为染色质边集(margination)。

胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆，形成泡状小体称为凋亡小体(apoptosis body)，这是凋亡细胞特征性的形态学改变。

凋亡小体形成后迅即被周围具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解（图8-2）。

整个凋亡过程中胞膜保持完整，没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症反应。

（二）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡过程中可出现各种生化改变，其中DNA的片段化断裂及蛋白质的降解尤为重要。

1.DNA的片段化细胞凋亡时DNA链的断裂有三种方式。

最多见的一种断裂方式是核小体间DNA链断裂，是内源性核酸内切酶（endogenous nuclease)被激活所致。

组成染色质的基本结构单位是核小体，核小体之间的连接区易受内切酶的攻击而发生断裂。

DNA链上每隔200个核苷酸就有1个核小体，当内切酶在核小体连接区切开DNA时，即可形成180～200bp或其整倍数的片段。

这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯”状（ladder pattern）条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一。

因此，DNA片段化断裂是细胞凋亡的关键性结局。

2.内源性核酸内切酶激活及其作用:在细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务的是内源性核酸内切酶，这导致DNA断裂成核小体倍数大小的片段，在琼脂糖凝胶电泳上出现典型的阶梯状DNA区带。