高级病理生理学复习思考题

高级病理生理学复习思考题

一、试述原癌基因的分类和主要生理功能

根据原癌基因表达产物的结构、性质、亚细胞定位以及功能的相似性分为6大类

㈠sis族：编码生长因子，包括sis;int-2等

㈡erbB族：编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等

㈢src族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)，包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等

㈣ras族：编码小蛋白，包括H-ras; K-ras; N-ras;等

㈤raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)，包括raf;mos;crk;pim-1等

㈥myc族：编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等

生理功能：1 参与细胞的生长调节：通过编码生长因子样活性物质刺激细胞分裂，直接参与细胞的生长调节。2 参与细胞的信号转导：通过编码多种受体、蛋白激酶直接参与细胞信号转导。3 参与细胞的分化调节。4 参与细胞其他基因的转录

二、试述原癌基因的激活方式和生物学意义（各举一例）

stimulation expression

carcinoma

onc protein of onc

1 基因点突变（gene point mutation）：基因编码顺序内某一个或几个核苷酸发生变化，其表达的氨基酸也随之发生变化。例：肠癌细胞株的第12位密码子中，GGT被GTT所替代, 其编码产物由原来的甘氨酸变为缬氨酸。

2 基因易位(gene translocation)：原癌基因的位置从原所在的染色体移位至另一染色体，可因其所处微环境的改变而被激活。例：人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。

3 基因扩增(gene amplification)：正常情况下，细胞每经历一个周期，DNA复制一次，但在某些情况下DNA可复制数十次甚至上百次，而构成基因扩增现象。例：食管癌有c-erbB扩增。

4 插入诱变(insertional mutagenesis) ：基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，当其插入或整合到原癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。例：原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素A基因附近使其mRNA水平明显升高，可能参与肝癌的发生。

三、试述主要类型癌基因表达蛋白的功能及其在细胞的定位

㈠与生长因子及其受体有关的癌蛋白

1 与生长因子有关的癌蛋白：p28sis-PDGF;p30int-2-FGF

2 与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR; p150fms-CSF-1R

㈡与信号转导有关的癌蛋白

1与生长因子及其受体有关的癌蛋白

2 与信号传递有关的癌蛋白

⑴具TyrPK活性:p60src;p62yes;p55fgr

⑵具Ser/ThrPK活性:p74raf;p37mos;p41pim-1

⑶结构与GP很相似:p21ras

㈢与核内转录因子有关的癌蛋白：p64myc;p62fos;p39jun

四、试述G蛋白耦联型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的信号转导途径

活化：当受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变化，促使Gα亚基与GDP 解离而与GTP结合并被激活；GαGTP与Gβγ分开并与受体脱离；活化的GαGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋白，实现膜上信号转换并导致一系列生物学效应。

失活：之后，Gα亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP，GαGDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式。

信号转导途径：

1.环磷酸腺苷-蛋白激酶A途径(cAMP-PKA途径)

2.三磷酸肌醇、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径(IP3、Ca2+-CaMPK 途径)

3.甘油二酯-蛋白激酶C途径(DAG-PKC途径)

磷脂酶Cβ(PLCβ)

磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2 ）

五、试述酪氨酸蛋白激酶（TyrPK）型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

活化：①配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并伴有酪氨酸激酶的激活。

②酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游的信号转导份子提供识别、停靠和结合的部位。

③信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递。

失活：被激活的受休可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。

介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径：

1. 经ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（ras-MAPK途径）

2．经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C途径（PLCγ-PKC途径）

3．经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI3K-PKB途径）

六、试述肿瘤坏死因子（TNF）的细胞来源、生理作用以及TNFα启动的细胞凋亡信号转导

通路

1.TNFα:主要由激活的单核巨噬细胞产生,现证明T、B、NK细胞也能分泌。

2.TNFβ:由活化的T细胞产生,主要是ThO和Th1,Th2不分泌。.

3.两者的同源性仅35%,由于结合的受体相同,故显示的生物学功能也相同包括六方面:

a.对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用.

b.激活中性粒细胞、巨噬细胞，增强它们的吞噬功能.

c.增强T.B细胞对抗原刺激的增殖反应.

d.诱导血管EC促进凝血.分泌IL-1、IL-6、CSF等.

e.是内生致热原，可引起低血压.

f.促进肌肉、脂质分解,引起恶液质.

TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路

配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过接头蛋白TRADD招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过RIP和TRAF2分子诱导NF-κB的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD分子激活caspases导致细胞凋亡。

激活凋亡酶（caspase）引发细胞凋亡通路

激活核转录因子кB(NF-кB)启动抑制细胞凋亡的通路

TNF FasL Apo3L

↘↓↙

DR ( TNFR1 Fas DR3 )

↓

TRADD

↙↘

FADD RIP

↓↓

caspase 8 TRAF2

↓↓

caspases IKK

↓↓

↓I-кB / NF-кB

↓↓

D Nase NF-kB

↘↙

凋亡

Caspase：凋亡酶

D Nase：核酸内切酶

NF-кB（nuclear factor-kappa B）：核因子кB

I-кB（inhibitory protein of NF-kB）:кB抑制蛋白

IKK（IkB kinase）：I-кB激酶

七、试述干扰素（IFN）的分类、生理功能以及IFNγ结合的受体结构及其启动的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路

1.分类：①按抗原性分为，IFNα、IFNβ和IFNγ三种.近来发现第四种IFNω

②按受体结合特性可分为，I型(α、β、和ω)和Ⅱ型(γ)

2.生物学作用: