抗凝

抗凝血药物应用进展

摘要：抗凝治疗在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。近年来随着凝血和止血机制研究的深入以及抗血栓药物的研发, 各类新型抗凝药物不断涌现。本文就凝血酶抑制剂、Xa抑制剂以及其他新型抗凝药物的作用机制、药理学、药动学、安全性、药物相互作用等作一综述。

[关键词]：抗凝药物;凝血酶抑制剂; Xa因子抑制剂

The development of new anticoagulants

[Abstract]：Anticoagulation plays an important role in the prevention and treatment of thromboembolism. With further understanding on the mechanism for blood coagulation, thrombosis. A number of new anticoagulants have been successfully developed according to the key steps in the coagulation cascade,such as factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitors. This paper reviews the mechanism, pharmacology, pharmacokinetics , safety and drug interactions of these new drugs. [ Key words]: anticoagulants; thrombin inhibitors; factor Xa inhibitors

抗凝血药是一类通过影响凝血过程不同环节，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。随着人口的老龄化、血栓栓塞性疾病的高发，对抗凝药物的需求不断增加，传统抗凝血药物是普通肝素、低分子肝素、华法林等，这类药物存在起效较慢、易致血小板减少、出血等缺点。寻找更加安全、高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子为靶目标的新型抗凝药，其主要特点是针对单个凝血因子（如针对Ⅹa因子和凝血酶Ⅱa因子）的抑制作用, 有良好的生物利用度, 不存在与食物或药物的交叉反应, 药物起效快, 抗凝效果可预测, 不良反应少，下面对近年来临床应用的抗凝药物加以综述。

1 凝血途径和抗凝机制

凝血因子是一组参与凝血过程的血浆因子，迄今为止发现的凝血因子共有14种, 包括因子Ⅰ到因子ⅩⅢ、前激肽释放酶和高分子量激肽原。其中因子VI 被证明是活化的第五因子，已经取消因子VI的命名。这些因子中除Ca2+ 外,其余均为蛋白质. 因子Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ, Ⅺ, Ⅻ和前激肽释放酶都是内切蛋白酶,在血液中以酶原形式存在,当刺激血凝因素产生时,这些无活性的酶原被激活,从而引起凝血反应。

凝血反应在数个水平上受到调节，凝血酶在血栓过程中起着中心作用：(1)裂解纤维蛋白原成纤维蛋白；(2)激活因子V、VIII及XI，这些因子反过来诱导更多的凝血酶激活；(3)诱发血小板聚集活化。此外，通过激活因子XIII 使纤维蛋白交联稳定血栓。凝血X 因子是内源性凝血系统和外源性凝血系统的交汇点，它的活化形式凝血因子Xa ，可以在凝血因子V、Ca2+、磷脂的辅助作用下把凝血酶原活化为凝血酶。对凝血因子Xa 活性的直接抑制就可以产生高效的抗凝血作用，而不带有一般凝血酶抑制剂如肝素类药物的副作用。新的抗凝药物主要作用环节是针对凝血酶Ⅱ因子和凝血X 因子。

2 传统抗凝药物

2.1 华法林--维生素K拮抗剂(VKAs) ,是目前FDA批准的心房颤动患者最常用的长效口服抗凝药。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为无凝血活性的前体，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有凝血生物活性。华法令通过抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转变,阻止维生素K的反复利用,影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的羧化作用,从而抑制凝血。华法林口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450 酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。

2.2 肝素（heparin）是最经典的胃肠道外应用抗凝药物，可在体外、体内发挥抗凝作用。肝素的主要作用机制是通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用间接抑制凝血酶，治疗量的肝素即可同时抑制凝血因子Ⅹa 活性。其与抗凝血酶Ⅲ分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型，变构后的AT-Ⅲ可与凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3 个阶段都有抑制作用。口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。肝素目前仍在各种血栓栓塞性疾病、弥散性血管内凝血治疗、体外循环、血液透析、经皮冠状动脉内介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）中发挥重要作用。

2.3 低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7 000 为低相对分子质量肝素）。同肝素相比，LMWH 可皮下注射，不需持续静脉滴注，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。

3 新型抗凝药物

传统抗凝药物起效慢、监测繁琐、易出血等不良反应，使得人们开始寻求安全的、更加便利的抗凝药物，主要的代表药物是直接和间接Ⅹa 因子抑制剂、凝血酶抑制剂。活化因子Xa 为一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应中的处于内外源凝血交汇地位, Xa 因子抑制剂使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。间接Ⅹa 因子抑制剂需要AT-Ⅲ因子作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子；直接Ⅹa 因子抑制剂直接作用于Ⅹa 因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa 因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa 因子。目前，有数个口服Ⅹa 因子抑制剂已进入临床应用阶段，如利伐沙班( Rivaroxaban)、阿哌沙班( Apixaban)等。

3.1 直接Ⅹa 因子抑制剂

3.1.1利伐沙班(Rivaroxaban) 2008年在加拿大率先上市，是全球第一个口服直接Ⅹa 因子抑制剂，用于选择性髋部或膝全替换手术病人静脉栓塞的预防，目前美国FDA 又批准用于降低心律失常患者的中风风险，现已在中国正式上市。利伐沙班的相对分子质量为436，为噁唑烷酮类化合物,作为一种口服的特异性的因子Xa 抑制剂，它会竞争性的与因子Ⅹa 的活性位点可逆结合。可抑制呈游离以及结合状态的Ⅹa因子, 对血小板聚集没有直接作用。该药口服可迅速吸收，在1.5～2 h 内即达到血药浓度峰值，生物利用度达80%以上，多次给予利伐沙班时，未发现药物蓄积。主要经肝消除，肾清除率达66%。此药物很少与食物和