试验设计及其优化

小儿清肺分散片制备工艺研究

摘要：目的优选小儿清肺分散片制备工艺处方。方法采用单因素试验对填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及载药量进行筛选,采用正交试验对交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)3 种崩解剂的联合应用比例进行优化。结果分散片的最佳处方工艺为：以微晶纤维素为填充剂,微粉硅胶为润滑剂,75%乙醇为黏合剂,PVPP、L-HPC、CMS-Na 为联合崩解剂(L-HPC∶PVPP∶CMS-Na＝4∶3∶6),制得的分散片崩解时间＜3 min,且全部通过2 号筛,分散均匀性合规定。结论按该处方制备的小儿清肺分散片工艺稳定可行,适于临床需要。

关键词：小儿清肺分散片；制备工艺；处方优化

小儿清肺分散片是由小儿清肺片改剂型而成,后者为本院历经10 余年潜心研究而成的纯中药制剂,用于小儿风热闭肺所致的喘咳,经多年临床验证,对小儿支原体肺炎疗效确切、抗复发、抗耐药作用强,且不良反应小。基于小儿清肺片抗肺炎支原体肺炎的确切疗效及支原体肺炎临床特点,本研究旨在开发具有

抗肺炎支原体肺炎作用的速释制剂。分散片是一种崩解快、溶出快、生物利用度高、服用方便的口服固体制剂,兼具片剂和液体制剂的优点,尤其适于老、幼和吞咽困难的患者[1]。本试验采用单因素及正交试验对小儿清肺分散片处方进行筛选,并参照2010 年版《中华人民共和国药典》(二部)附

录片剂项下要求对分散片崩解时间、分散均匀性、平均片重、硬度、脆碎度进行考察。

1 试验方案

1.1试验目的

本试验采用单因素及正交试验对小儿清肺分散片处方进行筛选,并参照2010 年版《中华人民共和国药典》(二部)附录片剂项

下要求对分散片崩解时间、分散均匀性、平均片重、硬度、脆碎度进行考察。

1.2试验条件

DP30A 单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司),BJ-ZN 崩解时限仪(天津市富兰斯电子科贸有限公司),YP2001N 型电子天平(上海精密科学仪器有限公司),101-1AB 型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司),PYD-1B 片剂硬度测试仪(天津市富兰斯电子科贸有限公司),CSD-1 型脆碎度检测仪(天津市泰斯特仪器有限公司)。微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶,安徽山河药用辅料有限公司)；95%乙醇,哈尔滨市兴旺试剂有限公司。

1.3试验方案

1.3.1确定因素与水平

为了选定正交试验各个参数的取值范围，结合前面做的一些试验研究的经验，确定了正交试验的因素与水平。正交试验按照L9（34）正交表进行试验，因素水平表如表1所示

表1 正交试验的因素和水平

水平

L-HPC(%) PVPP(%) CMS-Na(%) A B

C 1 4 3 4 2 5 4 6 3 6

5

8

正交试验结果见表3

表2 崩解剂配伍比例正交试验安排与结果

序号

A

B

C

D

崩解时间k(s)

X k 2 1 1 1 1 1 122 14884 2 1 2 2 2 166 27556 3 1 3 3 3 171 29241 4 2 1 2 3 131 17161 5 2 2 3 1 190 36100 6 2 3 1 2 180 32400 7 3 1 3 2 142 20164 8 3 2 1 3 183 33489 9

3

3

2

1

184

33856

均值1 153.000 131.667 161.667 165.333

∑=9

1

i i k =1469,

均值2

167.000

179.667

160.333

162.667

均值3

169.667

178.333

167.667

161.667

∑=9

1

2i i k =244851

极差

16.667

48.000

7.334

3.666

表3 崩解剂配伍比例正交试验方差分析

方差来源

离差平方和

自由度 F 值 显著性

A

480.889

2

22.309

P<0.05

B 4483.556 2 207.996 P<0.01

C 91.556 2 4.247 D(误差) 21.560

2

1.000

注：F 0.05(2,2)＝19.0,F 0.01(2,2)＝99.0

2试验结果分析

2.1极差分析

(1)计算p ij (i 为因素水平，j 为因素列)值，以第1列L-HPC 崩解时间s 为例：

K 1s =122+166+171=459 K 2s =131+190+180=501 K 3s =142+183+184=509

其余因素各水平相应的K ij 值，见下表：

ij K 因素

L-HPC(%) PVPP(%) CMS-Na(%) 误差

j K 1 459 395 485 496 j K 2 501 539 481 488

j K 3

509 535 503 485 2

1j K 210681

156025 235225 246016

2

2j K 251001 290521 231361 238144 2

3j

K

259081

286225

253009

235225

(2)计算各因素同一水平的平均值ij K ，见表2。

⑶计算各因素的极差j R ，j R 表示该因素在其取值范围内试验指标变化的幅度。

()()

ij ij j P Min P Max R -=

用极差j R 值的大小来判断因素的主次影响顺序，j R 值越大，表示该因素水平的变化对试验指标的影响越大，因素越重要，主次顺序见表2。 2.3.2方差分析