探讨原研药品与仿制药品的差异

国家食品药品监督管理总局关于90家企业撤回164个药品注 册申请的公告（2015年第255号）
• 《关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公 告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第222号）发布后， 国家食品药品监督管理总局收到了90家企业提出的164个药品注 册撤回申请（清单见附件）。
安全性 顾虑
稳定性？3,4
• 雷贝注射剂对pH要求较高 • 以100mg盐水配伍后，输液才达到
人体耐受范围内，不可使用50ml静 脉泵 • 雷贝拉唑注射剂的稳定性考察中，6 个月内有关物质略有增加，含量下降
可能因杂质引起不良反应6
• 注射用雷贝拉唑钠主要含有5个已确 定的杂质，含量接近上限 (注射用雷 贝拉唑钠由山东罗欣药业股份有限公 司提供)
费的资金可能高达几亿美元到十几亿美元1。
仿制药审评平均时间仅为18 个月19。
7.4年
5～8年
大约从一万个化含物中，经过5 ～8年的时间，大约有10个化合 物可能被选出来试验1。
在进一步的临床试验中只有约 5个化合物会进入I期临床。最 后筛选出一个候选化合物，平 均用7.4年时间完成I期到Ⅲ临 床1。
原研雷贝拉唑注射剂型没有在任何国家上市1， 目前国内上市的仿制品存在安全性顾虑
雷贝拉唑原料本身存在溶血问题2
• 据制备与安全性报道，雷贝拉唑针剂 20mg，在4mg/mL浓度下推注，即出 现溶血和血球凝集反应现象
• 需在40mL以上等渗注射液中使用，不 推荐溶于5mL注射液中推注使用
• 扣除本品所用辅料等其他因素，以等渗 的氯化钠溶液溶解雷贝拉唑钠原料后仍 然未能改善
• 2014年，全面开展口服固体制剂仿制药品与参比制剂的比对研究与 评价工作。完善信息系统建设，完成部分品种质量一致性评价工作。
• 2015年，完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作 任务。
• 2015～2020年，开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作
仿制药与原研药的一致性评价内容
• 由于药品生产使用的原辅料来源不稳定或不 符合药用要求，影响到药品质量，甚至可能 带入有害成分，对人体造成伤害4
• 对于成分不稳定的注射剂产品，需在低温条 件下储存和运输，储存运输条件往往被忽视5
• 如不按规定条件储存药品，长时间将会造成 药品成分的变化，影响药品质量
1. 杨美成. 上海食品药品监管情报研究 2011; 113:33-45. 2. 吕东等. 中国新药杂志 2010; 7(19):561-563. 3. 蒋煜等. 中国新药杂志 2014; 8(23):921-924. 4. 张海燕等. 中国实验方剂学杂志 2011; 11(17):1-4. 5. 胡安新等. 中国医院用药评价与分析 2012; 11(12):1035-1038.
用5-10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》 实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研 究，使仿制药与被仿制药达到一致。
我国开展仿制药一致性评价方案—工作计划
• 2012年，开展品种调研工作，出台口服固体制剂仿制药质量一致性 评价相关指导原则，启动参比制剂筛选评价工作。
• 2013年，建立参比制剂目录；构建口服固体制剂仿制药数据库，建 立国家局、药品检验机构和企业之间信息传输系统；完成参比制剂的 遴选与确认工作。
仅提供生物等效性研究
生产工艺的区别
原研药品和仿制药品，由于生产过程中 生产工艺的不同
组分含量 生物利用度 有关杂差质异及残留物
包装
差异
药品的批间、瓶间的差异不同 导致其质量以及药效出现明显区别
注射剂型仿制品存在的安全隐患
• 临床试验数据不充分 • 设计的剂型、处方和生产工艺不合理1 • 对各种风险因素未进行科学评估2,3 • 药品质量本身缺乏安全性和可控性3
药品质量设计存在缺陷
• 大部分注射剂品种没有注册审批的工 艺处方，工艺处方的合法性无法确认2
• 申报的工艺处方与实际生产工艺不符3 • 生产工艺不成熟，大部分注射剂品种
工艺和处方发生变更3
工艺处方合法性缺乏依据
原辅材料来源没有保障
储存运输环节存在漏洞
• 变更原辅料来源和种类不按规定备案审批2
• 生产过程中擅自添加或变更辅料2
注射剂型仿制品的不良反应值得关注
严重不良反应
使用药品可能引起：
医生更倾向于哪类药品
Souce 丁香园调查 2014.12
临床实践中，仿制药的疗效和 安全性存在顾虑
然而在临床实践中，有少部分仿制药和原研药之间、和 其他厂家的仿制药之间、甚至同厂家不同批次之间都存 在疗效和安全性方面的差异
美国家庭医师学会和不少 国外专家均指出，用仿制 药替换原研药具有一定风 险性。
物质基础的一致性
包括分子结构（骨架结构、空间构型）、聚集状态（晶型、结晶溶剂等）
等方面的一致性。
质量特征的等同性
质量分析结果一致，包括性状、含量、含量均匀度（小规格制剂）、药物释放
特征、有关物质及杂质组成、制剂稳定性等。
药学等效的质量评价
药学等效评价的主要内容
生物等效性
• 各国仿制药只有一个标准，即生物等效性，生物 等效性合格的仿制药才能批准上市。生物等效性 是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下， 给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动 力学参数应无显著差异。仿制药和原研药在人体 内不同时间点的血药浓度近似方可批准上市，但 近似的标准各国不同（表）。美国食品药品监督 管理局（FDA）规定，曲线下面积（AUC）近似度 为80%~125%，峰浓度（Cmax）80%~125%即可认 定仿制药合格。加拿大和欧盟标准更高，AUC下 限为90%，事实上做到这一点很难。
1984 年，美国政府签署的《药品价格竞争和专利期补偿 法》，规定仿制药可以采用以原研药为参比进行的生物 等效性研究而不再进行重复的临床安全性和有效性的研
究。
林兰等. 国外仿制药一致性评价比较分析. 中国新药杂志，2013，22（21）：2470
我国的仿制药一致性评价政策
国家提出 仿制药一致性
评价要求
• 抗氧剂用量差异明显 • 作为附加剂之一的抗氧剂会造成肝肾损伤
1. 傅强，徐小薇， 梅丹， 等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。 2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志 。2004;12(4):244-8。
田晶.为何仿制药和原研药之间有时存在疗效差异.中国药店.20143(420)
仿制药与原研药
原研药 vs 仿制品
原研药
原创性的新药，其研发是一 个极其复杂的过程，从开发至 上市需经过高通量筛选、理化 特性研究、体外筛选、体内筛 选等临床前研究；Ι期、Ⅱ期和 Ⅲ期临床研究；在此基础上经 注册后方能上市 一类新药需提供多达15项的 批准资料
国际经验：
美国：在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰6000种药品 日本：在生物等效性试验基础上，1997年启动“药品品质再评价工程”，至今完成了730个品种
药学等效
是指仿制药与原研药品应具有物质基础的一致性和质量特征的等同性， 即等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标 准。
1.5年
批准过程需要1.5年1。
1. 平其能.原创新药的价值。临床药物治疗杂志。2007,5(2)：10-13. 19 .翁新愚.国外医学中医中药分册。2003；25（1）：3-8
新药审批更侧重药物安全性和有效性
新药 审批 要求
19.翁新愚.国外医学中医中药分册。2003；25（1）：3-8
仿制品审批要求
李新刚.从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别.
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我国仿制药现状
对7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比 较研究发现1
• 仿制品开包装前后的稳定性存在明显差距 • 原研厂家为薄膜衣片，而仿制品均为胶囊剂，因雷尼
替丁具极易潮解的特性故不宜制成胶囊剂
对市售3个厂家共9批次18种复方氨基 酸注射液进行质量比较发现2
• 特此公告。
• 附件：撤回药品注册申请品种清单
食品药品监管总局 2015年11月26日
国际上仿制药一致性评价由来已久
1975 年，英国重新审查评价了1968 年药品法出台之前上 市的3 万多种药品;
1998 年，日本启动药品品质再评价工程，主要目的是 保证不同厂家生产的仿制品均能具有相同的生物等效性。
实验室检查指标变化5
• 一项仅纳入12例健康受试者的药动学 及安全性研究中，仅单剂量雷贝拉唑 给药，即发现碱性磷酸酶显著升高， 白细胞计数明显升高 (注射用雷贝拉唑 钠由山东罗欣药业股份有限公司提供)
1. 王瑾等. 中国临床药理学与治疗学 2010; 15(2):180-184. 2. 谢建康, 梁文权. 中国现代应用药学杂志 2009; 26(5):385-387. 3. 刘留成, 赵俊. 中国药师 2009; 12(1):75-77. 4. 谢建康. 注射用雷贝拉唑钠的研制. 5. 邱枫等. 华西药学杂志 2014; 29(2):176-179. 6. 孙国祥等. 沈阳药科大学学报 2011; 28(6):433-437.
仿制品
指我国国家食品药品监督管 理局已经批准上市的已有国家 标准的药物 在批准要求上较为宽松，二 类新药只需提供生产工艺和合 成路线、化学结构确证、质量 和稳定性研究、急性毒性以及 Ⅲ期临床的数据
原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2009;30(01)
原研药与仿制药的异同
五相同
医生眼中的国产仿制药质量
对国产仿制药的整体印象
本次参与调查的2185位医生/药师中 有87.5%认为进口原研药的质量更好 ，仅1.1%参与者对国产仿制药的质量 较有信心（1.1%），认为两者的质量 差不多的者占7.8%。
Souce 丁香园调查 2014.12
医生眼中的国产仿制药质量
医生认为进口原研药质量更好的比例为87.5%，因此单从个人角度出发， 在处方化学药物时，大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。
表. 各国对仿制药生物等效性的相关要求
疗效等效性评价--------评定标准不同
疗效评估 试验选择人群
样本量
原研药 I-IV期临床试验 健康志愿者； 疾病患者(特殊人群) 大样本量 （多至上万例)
仿制药 生物等效性试验 健康志愿者（正常人群）
人数较少(18-24例）
健康志愿者与患者的病理生理状况存在差异，而仿制药没有经过IV期临床 试验的验证，缺乏足够有力的临床证据，因此在患者中的疗效存在差异
我国仿制药现状
考察北京地区市售的14家不同厂牌30 批二甲双胍的含量1
• 临床反映产品疗效不一 • 仅半数产品达到药典要求
对不同头孢噻肟钠粉针剂不溶性微粒 检测发现1
• 仿制品直径≥2、10和25μm的不溶性微粒数分别是原 研药的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍
1. 傅强，徐小薇， 梅丹， 等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。 2. 梅丹, 李大魁 ，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志 。2004;12(4):244-8。
仿制药与原研药的一致性研究
国际上保证质量一致的技术策略
GMP
药学一致
生物等效
治疗一致
与原研相同
说明书（无
专利冲突下 ）
bio-equivalence 生物等效 Linker
链接
SciencFra Baidu bibliotek 科学
therapeutic
equivalence 治疗等效（一致）
legal requirement 法规要求体系
• 相同活性成分（主要成分） • 相同给药途径 • 相同剂型 • 相同规格 • 相同治疗目的
五不同
• 研发过程不同 • 质量，有效性不同 • 生产工艺不同 • 安全性不同 • 价格不同
原创新药研发时间长，耗费资金高
《原创新药的价值》
《美国新药和仿制药审评程序的比较分析》
原创药一般需要15年的时间。一个创新药物耗
品质源于设计
从药物一致性评价 探讨原研与仿制差异
主要内容
药物的疗效与安全性 药物一致性评价剖析原研与仿制差异 影响药物一致性的因素及疗效安全剖析
药物的疗效与安全性
主要内容
药物的疗效与安全性 药物一致性评价剖析原研与仿制差异 影响药物一致性的因素及疗效安全剖析
2015“双十一”临床试验数据淘宝