(人卫5版医学免疫学)第八章 主要组织相容性复合体及其...[精品]
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医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
医学免疫学第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
MHC-I a2 a1
MHC- II a1 b1
Peptide-binding region
a3 b2m
a2
b2
immunoglobulin-like region
Transmembrane region
浙中医大 微免教研室 刘文洪
21
1. HLA Ⅰ类分子结构
• HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成 • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • α链的胞外区有α1 、α2、α3三个结构域 • α1 和α2组成肽结合区（结合抗原肽） • α3和β2m组成免疫球蛋白样区 • α3和T细胞表面的CD8分子结合
轻链：β2m由 15号染色编码
II类基因：包括经典的HLA-DP、DQ、DR三个 座位。每一个亚区又包括A和B两种功能基因座 位分别编码α、β链，形成异二聚体 （DPα/DPβ）
浙中医大 微免教研室 刘文洪
18
HLA
着丝点
MHC的基因构成
HLA
第6号染色体
DD DD DD P P QQ RR BA BA BA
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39
（2）HLA-G 结构和经典型HLA-A2基因高度同源，产物
由重链和β2m组成。HLA-G分子主要分布在母胎界面绒毛 外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥作用。其专一性受体属 于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的成员。
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40
4、炎症相关基因
参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗 原的加工提呈中发挥作用。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
41
HLA-II
HLA-III HLA-I
浙中医大 微免教研室 刘文洪
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体共75页文档
人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原
（HLA，human leukocyte antigen）。
• MHC在不同物种动物中的名称不同：
小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。
12
• 需要注意的是：
MHC的生物学功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其产物提 呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。
位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于基因突变现象，群体中同一座位的等位基 因组成各不相同，形成多态性。
32
共显性表达：Co-dominant Expression
---- 一对等位基因同为显性。
在一条同源染色体上，编码HLA-I类分子的基因位 点有3个，即A、B、C，每个位点均能编码产生一 种HLA-I类分子链，能够分别与2微球蛋白链组 装产生一种HLA I类分子，共计3种 HLA I类分子。
-- 经典的I、II类基因区。 -- 免疫功能相关基因区：包括传统的III类基因。
16
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31， 全长3600kb。 共有224个基因座位，其中128个功能基因，96个 假基因。
17
HLA基因结构示意图
DP
LMP TAP DQ DR C4 C2
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
（HLA，human leukocyte antigen）。
• MHC在不同物种动物中的名称不同：
小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。
12
• 需要注意的是：
MHC的生物学功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其产物提 呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。
位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于基因突变现象，群体中同一座位的等位基 因组成各不相同，形成多态性。
32
共显性表达：Co-dominant Expression
---- 一对等位基因同为显性。
在一条同源染色体上，编码HLA-I类分子的基因位 点有3个，即A、B、C，每个位点均能编码产生一 种HLA-I类分子链，能够分别与2微球蛋白链组 装产生一种HLA I类分子，共计3种 HLA I类分子。
-- 经典的I、II类基因区。 -- 免疫功能相关基因区：包括传统的III类基因。
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一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31， 全长3600kb。 共有224个基因座位，其中128个功能基因，96个 假基因。
17
HLA基因结构示意图
DP
LMP TAP DQ DR C4 C2
• 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。 • 对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个 等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。
31
等位基因（allele）和多态性 (polymorphism )
甲 （6#）
A1
A2
医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子
HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I
医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性 复合体
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
主要内容
• 概述 • HLA基因结构及其多态性 • HLA分子结构和功能 • HLA在医学上的实践
基本概念
• 一、组织相容性：是指在不同个体间进 行组织或器官移植时，受者和供者双方 相互接受程度的表现，如果移植物能被 受者接受而不被排斥，则可视为“相 容”，否则，不能相容即可发生排斥反 应。
一、人类 HLA的基因结构
• 人类HLA复合体，位于第6号染色体短臂 , 已鉴定出224个基因座，其中功能基因 128个。
• 按其定位和特点，可分为两种类型： 一是经典的HLA-Ⅰ类基因 和HLA-Ⅱ类基因
• 经典的HLA-Ⅰ类基因包括HLA-B、-C、-A， 它们具有多态性，组织分布广泛，主要生 物学功能是参与递呈内源性抗原.
由重链α链和轻链β2微球蛋白（β2m）非共 价结合的异二聚体。
胞外区 肽结合区： α1 、α2 跨膜区 IgSF区： α3、 β2m 胞内区
• 肽结合区
• IgSF区 • 跨膜区 • 胞内区
HLAⅠ类分子结构示意图
HLA-I类分子结构
α链：43KDa β链：12KDa α3与CD8分子 结合的部位
• MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表 达于不同细胞表面，主要功能是控制细胞间相 互识别、参与抗原递呈、诱导免疫应答。
• 三、“组织相容性抗原”:诱发移植 排斥反应的抗原被称为移植抗原或 组织相容性抗原，其中可诱导迅速 而强烈排斥反应者被称为主要组织 相容性抗原。
• 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名 称各异。
• 小鼠的MHC称为H-2复合体。
• 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合 体。其编码的分子表达于白细胞上，称为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen ， HLA ） 。 为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分子或HLA抗原。
第八章主要组织相容性复合体
TCR的共受体
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
� 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。
� 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
� 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
Class II molecules
1/1
两端是开放的
13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
� 在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
� 锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
� 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 � 概念区分：
� MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 � MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
� 1、MHCⅠ类分子的基本结构 � 含有两条多肽链： α链和β链 � α链(重链) � 有五个结构域: 1、 2、 3、
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
� MHC的单体型遗传 � MHC在一条染色体上的组合，称单体型。 � 单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系
列等位基因的特殊组合。 � MHC是以单体型遗传的。 � HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。
医学免疫学：第八章主要组织相容性复合体及其编码分子
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子第一节MHC结构及其多基因特性组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因定位于小鼠第17号染色体的H-2，长约1500 kb。
其中Ⅰ类基因包括K、D、L三个座位，分布于复合体两侧（图8-1）。
Ⅱ类基因由4个座位组成，称为Ab、Aa、Eb和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四种肽链。
肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E分子。
在A和E前面均加字母I，代表其编码基因坐落在H-2复合体的免疫应答区即I区（I指immune）。
HLA基因复合体位于人第6染色体短臂6p21.31，全长3600 kb, 共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。
经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括B、C、A三个座位（图8-1），产物称HLAⅠ类分子(HLA class Ⅰmolecule)。
后面将提到，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β2微球蛋白（β2 microglobulin ,β2-m），其编码基因位于第15号染色体。
HLAⅡ类分子(HLA class Ⅱ molecule)由HLAⅡ类基因所编码。
HLAⅡ类基因在复合体中靠近着丝点，结构较为复杂，顺序由DP、DQ 和DR三个亚区组成。
每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα-DRβ（对应于小鼠的Eβ-Eα）、DQα-DQβ（对应于小鼠的Aβ-Aα）和DPα-DPβ（小鼠中无对应物）三种异二聚体。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物—— HLA分子经典的HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点（表8-1）。
HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。
【医学免疫学】第8章 主要组织相容性复合体
MHC限制性：T 细胞只能识别自身MHC分子提 呈的抗原肽。
CTL的TCR特异识别抗原T表位，同时识别与T表位 结合的自身MHC分子,才能杀伤靶细胞。
2）HLA-II类分子 结构: α链、β链 分布: 抗原呈递细胞
活化的T细胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体CD4结 合,对Th细胞的识 别起限制作用。
二. HLA复合体的结构
HLA位于人第6号染色体短臂上，基因长度为3600kb，有224个 基因座 （128 个功能基因/ 96个假基因）
传统上分：I类、II类、III类基因
现在分2类： 经典的I类和II类基因：编码MHC I类和 II类分子，
高度多态性 免疫功能相关基因：调控固有免疫应答和炎症反应
（major histocompatibility system,MHS)。 主要组织相容性复合体（major histocompatibility
complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将
* MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面， 化学成分是脂蛋白或糖蛋白；
HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传 背景的高度多样性， 在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人HLA的基因型、表型完全相同。
（三）连锁不平衡和单体型
连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型 。
（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等 位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传 过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
I- B、B144、ZNF173、 ZNF178 MHC I类相关基因（MIC） 热休克蛋白基因 HSP70（分子伴侣）
五、HLA的遗传特点
医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体
13
主要内容 第一节 人类MHC结构及其遗传特性 第二节 人类MHC产物-HLA分子 第三节 HLA和临床医学
14
第一节 人类MHC结构及其遗传特性
经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因 免疫功能相关基因 人类MHC的遗传特点
15
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体非常复杂，具有显著多态性。 根据基因编码产物的结构与功能差异，人类HLA 基因复合体分为：
Murray第一个异体间的肾移植成功， 获1990年诺贝尔医学奖
10
1954.12.23 罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克
11
基本概念
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,
MHC): 一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、 紧密链锁的基因群。
医学免疫学 Medical Immunology
第八章 主要组织相容性复合体
Major Histocompatibility Complex，MHC
1
学习要求
一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握HLAⅠ、Ⅱ类分子结构、组织分布及其功
能。 三、掌握HLA分子的功能。 四、熟悉人类HLA复合体定位及结构、遗传特点。 五、了解HLA在医学上的意义。
--鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找 神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝 志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐 婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。 故换汝之心，则均善。”
• 这篇文献可能是医学史上第一次关于异 体器官移植的报道，因此，国际器官移 植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。
5
何种因素和机制决定了两个不同个体 之间是否可以进行成分互换？
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。
主要内容 第一节 人类MHC结构及其遗传特性 第二节 人类MHC产物-HLA分子 第三节 HLA和临床医学
14
第一节 人类MHC结构及其遗传特性
经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因 免疫功能相关基因 人类MHC的遗传特点
15
一、经典HLA I类和II类基因
HLA基因复合体非常复杂，具有显著多态性。 根据基因编码产物的结构与功能差异，人类HLA 基因复合体分为：
Murray第一个异体间的肾移植成功， 获1990年诺贝尔医学奖
10
1954.12.23 罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克
11
基本概念
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,
MHC): 一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、 紧密链锁的基因群。
医学免疫学 Medical Immunology
第八章 主要组织相容性复合体
Major Histocompatibility Complex，MHC
1
学习要求
一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握HLAⅠ、Ⅱ类分子结构、组织分布及其功
能。 三、掌握HLA分子的功能。 四、熟悉人类HLA复合体定位及结构、遗传特点。 五、了解HLA在医学上的意义。
--鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找 神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝 志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐 婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。 故换汝之心，则均善。”
• 这篇文献可能是医学史上第一次关于异 体器官移植的报道，因此，国际器官移 植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。
5
何种因素和机制决定了两个不同个体 之间是否可以进行成分互换？
抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群 体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应 付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也 是长期自然选择的结果。