呼吸系统毒理学讲座——朱志良

呼吸系统毒理学讲座——朱志良2017.06.21呼吸系统从口腔开始到肺泡结束。

依次分别为口腔鼻腔-咽-气管-主支气管-大支气管-小支气管-肺泡我们成年呼吸一次吸入0.5L空气，每分钟呼吸12-20次，也就是吸入6-10L空气。

有很多毒物我们不知道其限值，有时候可以通过计算8小时进入量跟动物实验的数据去比较，得出工作场所的是否安全。

我们大家都测过肺活量，用力吸气再用力呼气，但不管你怎么用力，总有一部分气体残留在肺部。

如果我们劳动量增大，呼吸频率会增加，进入人体的空气量就会加大，同时毒物就会随之进入增多。

我们不建议大家在北京雾霾天气跑步，就是怕这个污染环境会通过肺活量增加进入人体更多的有害物质。

我们大家知道我们的职业卫生接触限值，是建立在成年人健康的基础上，也是一般的劳动量的基础上，如果我们的劳动量提高，环境氧含量低，其他精神心理不适，都可以导致呼吸频率增加。

先讲呼吸系统的生理结构1 鼻腔大家看看自己的鼻腔，里面乌漆墨黑的，有水，有鼻毛，这些都有其生理功能，水起到温暖空气的作用，鼻毛阻挡外来粗大物质，嗅觉也在鼻腔。

我们为什么会闻到不同的气味，就是因为气体进入鼻腔后，布朗运动影响到嗅觉细胞，通过三叉神经传到大脑。

嗅觉除闻气味的作用外，有时候还能发挥保护功能。

比如难闻，有时候提供一系列反应引起减少呼吸频次与深度，控制不舒服的气体进入，提供=通过。

鼻腔的水也有保护功能，很多气体就溶解在这里，不能进入肺部，然后通过擤鼻涕排除体外。

还有人发现鼻子也能代谢化学物质，亚硝胺大家知道是一个致癌物，有人发现鼻腔组织可以代谢亚硝胺称为一种活性致癌物质。

2 导气部就是气道，这里有细胞，也有粘液，长有纤毛的细胞，没有纤毛的细胞。

纤毛的细胞的纤毛干啥用呢？好像我们是刷子，遇到不舒服的颗粒物，它们通过整齐的向上运动，传递出去，有时候从更下面来的物质都可以通过接力的纤毛运动把物质运送出去，大多时候通过咳嗽进一步排除体外，也有吞进消化道的。

3 气体交换部就是终末性细支气管呼吸性细支气管肺泡管肺泡囊组成。

就是很小很小的支气管+肺泡。

这里好像一个筛子，含有氧气的空气进来了，当然也可能含有有毒气体和粉尘，鼻腔开始，呼吸道往下越来越细，鼻腔那里的风速很大，肺泡那里已经风平浪静。

大家有没有看过海洋？海洋表面很大的风浪，深海就风平浪静。

气流方向和速度的变化，会影响化学物质和粉尘的降落。

我们的整个肺脏80-90%都是肺泡，空空的。

你们吃过夫妻肺片没？肺泡就是那个样子。

以前网上有个视频，肺脏可以挤出来很多水，好像海绵一样，一般有30亿个肺泡，肺泡细胞有很多种类，一类二类三类肺泡细胞，ⅠⅡⅢ，Ⅰ类肺泡细胞占了90%，毒物受限损害的是Ⅰ类细胞，其他细胞替补，我们人啊，实际上就是一个稳态，比机器还精准，少量的损害无关大体，比如矽肺，早期的时候影响肺脏的顶部，人没感觉，因为肺泡太多了，一旦有不舒服了，影响的肺泡就多了，当然其他疾病也一样，损害-修复-损害-修复-......修复不了就代偿，代偿不了就生病，病的厉害就损伤，就OVER。

成天报道我们吃了毒食品，实际上一定量的毒物是没害的，当然对剧毒例外，我们在进化过程中，化学物质发挥了很大的作用，我们人就是一个化学物质的集合体，有些还被感化成了有利因素，比如催化作用的蛋白质的锰离子。

我们不是经常说锰是高毒物质吗？实际上它也是有用的。

肺脏除承接外面的化学物质与粉尘的攻击外，还接受血液过来的毒物，我们都知道，肺脏与右心室相接，右心室喷过来的血进入肺脏，比较典型的毒物是百草枯，台湾的名称跟大陆的叫法不同，百草枯的主要危害是导致肺脏损害，全面而快速的纤维化。

它并不是吸入，而是喝进去的，进入消化道，然后进入血液，才进入到肺脏。

还有一个药物叫博来霉素，治疗癌症的，它也是一个非常典型的肺纤维化的物质。

第二部分我们讲化学品损害呼吸道的机制化学物质损害肺脏一般有哪些机制呢？1 氧化这里很多女生，大家平时喜欢做什么？吃维生素，涂大宝，对不？这些也是化学物，是抵抗氧化的，把氧化了的物质还原过来。

还是我读书的时候，就认为氧化产生自由基。

一般物质一个完整的化合物，自由基呢？是一个含有单离子也就是不成对的离子，好像我们单身狗一样，对异性有攻击力。

多了一个电子，称为自由基，到处打仗，攻击其他物质，不安稳。

自由基来源有其好处的一面，就是攻击外来的毒物，让其减少对人的危害，但任何有时候发生错误，或者过量，反过来影响细胞分子。

比如破坏DNA就会导致癌症，导致遗传病，破坏纤维细胞，就导致肺脏的纤维化，也就是矽肺病。

自由基是一个万恶的载体。

第二个就是防御，化学毒物进入人体后，除刚才的自由基外，有些化学物质本身是一个半抗原，与人的物质结合后成为全抗原，会产生非常严重的变态反应。

什么叫变态？女生都知道，太过于激烈的。

比如TDI，引起的刺激作用就是一个变态反应。

第三化学物质的交互作用外来化学物质之间外来化学与人体内物质之间有互相抵扣的，也有更加严重的，取决于作用机理。

一般认为如果机理一样，毒作用就会叠加。

第四化学物质的特征与剂量的影响化学物的水溶性决定了它能进入多深，水溶性大，就只能到鼻腔，不能进入气管，比如二氧化硫。

有些气体水溶性低，容易骗过鼻子，进入肺泡，比如臭氧、二氧化氮、氯气、盐酸、硫酸会引起呼吸道刺激，就是因为它沿路的与呼吸道的水结合。

一氧化碳和硫化氢水溶性极低，非常容易进入肺脏从而分布到全身。

这里跟大家介绍血液的特殊性，大家知道血液主要成分是水，看看猪血，上面也有一层油，一个化学物质要进入血液，分布到身体其他地方，水溶性起了很大作用。

进入细胞就比较困难，因为要跨过一层细胞膜。

这膜具有选择性。

再说说颗粒物：刚才说了，鼻腔那里的风速很大，肺泡那里风平浪静，但鼻腔那里很多机关，有鼻毛，有水，有鼻涕，气管支气管还有纤毛，弯弯曲曲，从大到细，因此大的颗粒物进入不了肺泡，就截留、沉降、撞击在“沙滩”上，5-30微米的会在鼻咽部，1-5微米的会到支气管，5-30微米的会在鼻咽部，1-0.003微米的会进入肺泡，太小了如小于0.003微米的颗粒物会原样被呼出来。

现在大家在研究纳米颗粒，纳米颗粒很细，很可能会横冲直撞进入血液，也可能会被呼出来。

我讲课的蓝本是CASARETT & DOULLS 的毒物基础科学。

不知道大家有没有看过一个矽肺病的视频，一颗颗矽尘通过鼻子、呼吸道进入肺泡，然后猛一扎在肺泡上，颗粒进入人体多少，损害多大，跟有毒气体一样，取决于我们的劳动强度、呼吸频率、颗粒表面的毒物、颗粒本身的有害性。

我们人体排出颗粒有很多方法，一个咳嗽，一是擤鼻涕，三是气管的纤毛摆动，四是肺的清除。

刚才说了，我们人是一个神奇的稳态，一般情况下是一个打不倒的不倒翁。

比如肺脏清除颗粒物吧，一是纤毛细胞的纤毛；二是被一种名字叫做吞噬细胞的细胞给吃了，吃了后也被纤毛细胞向上传递出来；三是被吃了以后进入淋巴管排出；四是溶解；五是颗粒物直接穿透肺泡；很多手段。

上面讲的是肺脏损害的机理，接下来讲肺疾病。

外来化学物质会导致哪些肺疾病。

第一是气道的反应性，刺激、腐蚀，引起气道的平滑肌收缩导致哮喘，这是急性反应。

第二是肺气肿。

没事的时候，肺脏很好的，有肺泡，肺泡是一个空间，气体交换的，有保证空间的架子，我们称之为间质，如果有刺激性气体吸入，会引起立即的防御反应，白细胞出阵，大家都被蚊子咬过吧，受过伤吧，都看到一个肿块，实际上就是人的一个防御反应，里面充满水，肺脏也一样，防御后产生肺水肿，肺泡充满水，肺水肿形成后，严重影响氧气交换和二氧化碳排出，会可能昏迷。

有些物质引起肺水肿，事后会消退，比如我们前段时间有个4人中毒的事故，手机表面清洁剂指纹油中毒，也是肺水肿，其中一个很严重，昏迷，后来都好了。

但是也有很多物质导致肺水肿，事后会留下后遗症，比如白枯草，还有些物质中毒的当时没事，或者症状很轻，但过了几个小时，就肺水肿了，比如盐酸、二氧化氮、氨气、光气，为什么会这样？化学物质除开直接的损害外，还会引起细胞反应，产生一些毒性的小分子物质，这些小分子物质现在还研究不清楚，除此之外，还会导致细胞增生。

我们打字打多了，手掌皮肤那里会变粗，不恰当的比喻，细胞增生了，肺脏细胞增生不是好事，本来富有弹性的、有间隙的、比较薄的结构，变厚了，就成了病，这是急性反应。

肺脏对于外来化学物质的慢性作用有哪些？纤维化、肺气肿、哮喘、肺癌。

我们中国有一种意见是尘肺病是可以洗肺治好，其实那是不可能的，暂时感觉好一点，病人也看到很深的水被洗出来了，但是肺脏被粉尘搞成纤维化后，已经不可恢复了，矽尘刺进去了，被细胞吃了。

为了这个矽肺病可以洗好，我特意去调查过治疗的病人，也查过一些资料，结果还是支持我的看法。

有一天还跟一个博士交锋过一个上午，后来有一个朋友也发表了跟我一样看法的文章，矽肺病是洗不好的，矽肺病的病因大家一定搞清楚，只是矿物质粉尘才会，一是来自自然，二是人工但也含有一样的物质，游离的二氧化硅。

以前我翻译过爱尔兰的一个资料，上面列举了可能导致纤维化的粉尘，大家可以看看。

肺气肿是怎么回事呢？肺脏不是一个海绵物体吗？有部分原因就是里面还有弹性纤维，如果毒物溶解了这个弹性纤维，就会空洞。

哮喘呢，主要是大气管的痉挛、收缩，跟肺脏没多大关系。

肺癌说到肺癌，我们讲一下石棉，石棉可以引起三种疾病，一是肺癌，二是石棉肺，三是间皮瘤。

可能大家对癌症不怎么了解，癌症实际上就是一团细胞不受控制的疯长，一变2，2变4，4变8，最后长很大。

我们正常的细胞知道自我控制，隔壁有邻居细胞，它会感觉到，会计划生育，癌症就不同，自顾自。

我们正常细胞生长不是需要氧气吗？但有些癌细胞就需要氧气。

癌症还有一个特点，我:就是喜欢跑，串门，癌细胞通过淋巴管跑到肝脏，在那里生长，就成为转移性肝癌。

间皮瘤是什么呢？我们人左右肺之间是隔开的，隔开的那个结构我们称之为间皮，癌症还有一个兄弟就是瘤，一般的瘤是不转移的，我们称之为良性。

但有些瘤实际上是癌。

石棉的危害与它的长度和直径有关，如果很短，会被细胞吃掉排除，没事。

如果比较长，排不出去，就会引起肺癌。

石棉肺是怎么回事呢？就是石棉被细胞包围了，形成一团物质，我们叫石棉小体，是一个良性的。

2微米的石棉-石棉肺。

5微米的-间皮瘤。

大于10微米-肺癌。

直接小于0.5微米，会跑出肺，刺在间皮上-间皮瘤。

这是毒理学书上的描述。

我们的职业病分类和目录上肺脏疾病有哪些呢？（一）尘肺病1.矽肺2.煤工尘肺3.石墨尘肺4.碳黑尘肺5.石棉肺6.滑石尘肺7.水泥尘肺8.云母尘肺9.陶工尘肺10.铝尘肺11.电焊工尘肺12.铸工尘肺13.根据《尘肺病诊断标准》和《尘肺病理诊断标准》可以诊断的其他尘肺病尘肺病12种（二）其他呼吸系统疾病1.过敏性肺炎2.棉尘病3.哮喘4.金属及其化合物粉尘肺沉着病（锡、铁、锑、钡及其化合物等）5.刺激性化学物所致慢性阻塞性肺疾病6.硬金属肺病其他呼吸疾病6种1.石棉所致肺癌、间皮瘤2.氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌3.砷及其化合物所致肺癌4.焦炉逸散物所致肺癌5.六价铬化合物所致肺癌6.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤癌症6种职业性耳鼻喉口腔疾病1.铬鼻病2.牙酸蚀病癌症这块国内的数据比较滞后，大家可以参考美国ACGIH以及国际IARC，职业病防治博士工作站有推文介绍。