【CN109734714A】一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用【专利】

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吴茱萸碱衍生物的设计合成及抗肝细胞癌活性研究

吴茱萸碱衍生物的设计合成及抗肝细胞癌活性研究吴茱萸碱衍生物的设计合成及抗肝细胞癌活性研究引言：肝细胞癌是一种常见的消化系统肿瘤，具有高度恶性和快速转移的特点，给人们的健康和生活带来了巨大的威胁。

基于目前化疗药物在治疗肝细胞癌方面的有限疗效和毒副作用，研究人员一直在寻求新的有效抗肿瘤药物。

吴茱萸碱作为一种天然产物，已被证明具有多种药理活性，包括抗肿瘤活性。

因此，设计合成吴茱萸碱衍生物并研究其抗肝细胞癌活性有着重要的理论和实际意义。

材料与方法：1. 吴茱萸碱衍生物的设计：通过结构修饰吴茱萸碱分子，引入新的基团，增强其生物活性。

2. 吴茱萸碱衍生物的合成：按照设计方案，通过一系列有机合成反应进行合成，并通过红外光谱、质谱等手段对合成产物进行鉴定。

结果与讨论：合成了吴茱萸碱的多个衍生物，并利用体外实验对吴茱萸碱衍生物的抗肝细胞癌活性进行了评价。

实验结果显示，与吴茱萸碱相比，吴茱萸碱衍生物在抗肝细胞癌活性方面表现出更好的效果。

其中的异丁基氯代吲哚吴茱萸碱衍生物示出最强的抑制作用，对肝细胞癌细胞的生长和增殖起到了明显的抑制作用。

结论：本研究成功设计并合成了一系列吴茱萸碱的衍生物，并对其抗肝细胞癌活性进行了评价。

实验结果显示吴茱萸碱衍生物对肝细胞癌细胞有更好的抑制效果，其中异丁基氯代吲哚吴茱萸碱衍生物表现出最强的抑制作用。

这些发现为开发新的有效抗肿瘤药物提供了重要的理论依据，同时也为吴茱萸碱的进一步研究和开发提供了新的思路。

展望：虽然本研究在吴茱萸碱衍生物的设计合成及抗肝细胞癌活性研究方面取得了一定的进展，但仍然存在一些问题和挑战。

下一步的研究可以深入探讨吴茱萸碱衍生物的作用机制，并考虑其在体内的药代动力学、毒性和副作用等方面的评价。

此外，还可以通过与其他已有抗肿瘤药物的联合应用，进一步提高其治疗效果，并为肝细胞癌的临床治疗提供更有力的支持。

结语：本研究以吴茱萸碱为基础，成功设计合成了多个吴茱萸碱的衍生物，并评价了其抗肝细胞癌活性。

一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用[发明专利]

专利名称：一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用专利类型：发明专利
发明人：王震,谭雯,李俊芳,邓杰丹,张红花
申请号：CN201910085249.X
申请日：20190129
公开号：CN109734714A
公开日：
20190510
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，化学结构式为：，该类化合物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相当，甚至更高活性，本发明所公开的吴茱萸生物碱衍生物合成条件温和，对水、氧气等不敏感；反应原料易得、价格低廉。

操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，易于工业化生产等优点。

本发明所制得的吴茱萸生物碱衍生物通过MTT法测定其对肿瘤细胞株和正常细胞株的增殖抑制作用。

该类化合物结构较为新颖,抗癌活性显著。

申请人：兰州大学
地址：730000 甘肃省兰州市城关区天水南路222号
国籍：CN
代理机构：甘肃省知识产权事务中心
代理人：孙惠娜
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吴茱萸中新喹诺酮类生物碱及其制备方法、应用和药物组合物[发明专利]

专利名称：吴茱萸中新喹诺酮类生物碱及其制备方法、应用和药物组合物
专利类型：发明专利
发明人：庄鹏宇,王晓霞,陈金铭,张丹阳,林晓莹,杨宇柯
申请号：CN201710026521.8
申请日：20170114
公开号：CN106810495A
公开日：
20170609
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了从吴茱萸中提取的一种新喹诺酮类生物碱化合物1，及其制备方法，以及含有新喹诺酮类生物碱类化合物的药物组合物，和在神经保护药物中的应用:特别是老年痴呆。

药理实验表明本发明化合物体现了神经保护活性，即在硝普钠损伤原代神经元模型和谷氨酸诱导原代神经元毒性模型中均具有良好的神经保护活性。

1。

申请人：华北理工大学
地址：063009 河北省唐山市新华西道46号
国籍：CN
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吴茱萸碱衍生物单克隆抗体及其制备方法和应用[发明专利]

专利名称：吴茱萸碱衍生物单克隆抗体及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：梁华平,范霞,张醇,杨雪
申请号：CN201210126225.2
申请日：20120426
公开号：CN102660509A
公开日：
20120912
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供一种吴茱萸碱衍生物单克隆抗体及其制备方法和应用，所述吴茱萸碱衍生物单克隆抗体，由保藏号为CCTCC NO：C201201的杂交瘤细胞株产生。

所述吴茱萸碱衍生物单克隆抗体为Ig G1，κ型。

本发明所述的吴茱萸碱衍生物单克隆抗体，可制备成吴茱萸碱衍生物的酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒，用于检测吴茱萸碱衍生物的含量，此外该抗体还可用于细胞免疫荧光检测吴茱萸碱衍生物在细胞内的分布情况。

申请人：中国人民解放军第三军医大学第三附属医院
地址：400042 重庆市渝中区大坪长江支路10号
国籍：CN
代理机构：重庆志合专利事务所
代理人：胡荣珲
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一种含三甲氧基苯基吴茱萸碱衍生物及其应用[发明专利]

专利名称：一种含三甲氧基苯基吴茱萸碱衍生物及其应用专利类型：发明专利
发明人：唐国涛,熊润德,彭怡娇,赵婧铎,邓湘萍,刘仁波,邹阳申请号：CN201910830205.5
申请日：20190904
公开号：CN110483550A
公开日：
20191122
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明对吴茱萸碱类化合物进行修饰以及优化，将苯三甲氧基引入吴茱萸碱骨架，通过酰胺键链接吴茱萸碱及其衍生物，开展体内外抗肿瘤活性筛选实验，合成了一系列含三甲氧基苯基吴茱萸碱衍生物，筛选出高效低毒性的抗肿瘤候选药物，拓宽了现有抗癌化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；同时本发明的化合物毒副作用小，在抑制癌细胞生长的同时，对人体正常细胞无抑制活性，用药更为安全。

申请人：南华大学
地址：421000 湖南省衡阳市蒸湘区常胜西路28号
国籍：CN
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(10)申请公布号 CN 109734714 A (43)申请公布日 2019.05.10 A61P 31/04(2006 .01) A61P 3/04(2006 .01)
权利要求书2页说明书13页
学结构式为：
，该类化合
物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相当，甚至更高活性，本发明所公开的吴茱萸生物碱衍生物合成条件温和，对水、氧气等不敏感；反应原料易得、价格低廉。操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，易于工业化生产等优点。本发明所制得的吴茱萸生物碱衍生物通过 MTT法测定其对肿瘤细胞株和正常细胞株的增殖抑制作用。该类化合物结构较为新颖 ,抗癌活性显著。
技术领域 [0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种具有药理活性的吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用。
背景技术 [0002] 恶性肿瘤是一类威胁人类健康和生命的疾病，目前对恶性肿瘤的治疗常采用手术，放疗，化疗相结合的综合措施。化疗是一种全身性治疗，并可消灭远距离转移的癌细胞，因此在综合治疗中占有重要的地位。但临床上化疗药物存在疗效，副作用以及肿瘤细胞的耐药问题，因此，从不同角度寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是当任之急。 [0003] 从天然产物(NPs)开发生物活性分子已成为化学药物的重要来源。其中，吴茱萸碱是喹唑啉碳碱类生物碱从吴茱萸果实中分离得到。吴茱萸碱具有多种生物活性，包括抗炎、抗肥胖、抗肿瘤等作用。其中，吴茱萸碱的抗肿瘤活性已被广泛研究。吴茱萸碱通过诱导细胞凋亡表现出对多种人类癌细胞系的细胞毒性。但是，吴茱萸碱抗肿瘤药效（IC50=29μM for MDA-MB-435) 和理化性质有待改善。通过吴茱萸碱的合成及生物活性研究，可以为新型抗肿瘤药物的开发提供了一个良好的起点。
2
CN 109734714 A
权利要求书
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物碱衍生物通过抑制细菌Topo I 发挥抑制细菌生长的作用。 10 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生
物碱衍生物具有抗肥胖作用。
3
CN 109734714 A
说明书
1/13 页
一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用
3 .根据权利要求1或2所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体工艺如下：
其中R1分别为苯环上的取代基，R2为苯环上的取代基；Ar为芳基取代基；式（1）化合物与色胺反应合成式（2），式（2）化合物与色胺在三氟化硼乙醚催化下反应合成式（3）化合物。 4 .根据权利要求3所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤如下：所述式（1）化合物与色胺反应合成式（2）时，反应温度为室温，所述的催化剂为1- (3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述的催化剂为式（1）化合物的摩尔量3倍，所述的三乙胺用量为式（1）化合物的摩尔量的1倍，所用的4-二甲氨基吡啶所用为式（1）化合物的摩尔量的0 .1倍，所用到的溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷用量为式（1）化合物毫摩尔量的0 .1 倍，反应时间为5小时。 5 .根据权利要求3所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤如下：所述式（2）化合物与原甲酸三乙酯下反应合成式（3）时，反应温度为100℃ ，所述的催化剂为三氟化硼乙醚，所述的催化剂为式（2）化合物的摩尔量0 .5倍，所述的原甲酸三乙酯的用量为式（2）化合物的摩尔量的3倍，所用到的溶剂为二甲基甲酰胺，用量（mL）为式（2）化合物毫摩尔量的0 .1倍，时间为5小时。 6 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生物碱衍生物抗癌活性显著。 7 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生物碱衍生物具有周期阻滞作用，具有抗肿瘤的作用。 8 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生物碱衍生物用于嘌呤能受体 P2X4 和 NF-κB 因子，具有抗炎作用。 9 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生
代理人孙惠娜
(51)Int .Cl . C07D 471/14(2006 .01) C07D 498/14(2006 .01) A61P 35/00(2006 .01) A61P 29/00(2006 .01)
( 54 )发明名称一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和
应用 ( 57 )摘要
本发明公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，化
( 19 )中华人民共和国国家知识产权局
( 12 )发 .X
(22)申请日 2019 .01 .29
(71)申请人兰州大学地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南路222号
(72)发明人王震谭雯李俊芳邓杰丹张红花
(74)专利代理机构甘肃省知识产权事务中心 62100
发明内容 [0004] 本发明所要解决的技术问题是针对以上现有技术中存在的缺陷，公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，该类化合物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相比，活性更高，而且具有抗癌、抗炎、抗肥胖、抗菌活性，且相对市售抗癌药物毒性更低，更加安全有效。 [0005] 本发明的另一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法。 [0006] 本发明还有一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的应用。 [0007] 为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
CN 109734714 A
CN 109734714 A
权利要求书
1 .一种吴茱萸生物碱衍生物，其特征在于化学结构式为：
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其中R1代表取代苯基，包括3-氯-2-甲基苯基、2 ，3-二甲基苯基、苯基，R2代表苯环上的取代基，其中R2包括氢原子、甲基或甲氧基，Ar为芳基。
2 .根据权利要求1所述的一种吴茱萸生物碱衍生物，其特征在于：所述吴茱萸生物碱衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物形成盐。