钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用

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钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。

受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。

移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。

因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。

除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。

临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。

移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。

在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

钙调蛋白磷酸酶

钙调蛋白磷酸酶钙调蛋白磷酸酶（calcium/calmodulin-dependent protein phosphatase，简称CaM-PP）是一类依赖于钙/钙调蛋白（Ca2+/calmodulin，CaM）的蛋白质磷酸酶，在细胞内的钙信号传导中发挥重要作用。

CaM-PP属于蛋白质磷酸酶家族，可以降低蛋白质的磷酸化水平，从而调节它们的活性、稳定性、局域化等生物学过程。

它通过与钙/钙调蛋白形成复合物，在复合物的存在下针对特定底物进行磷酸化的反应，从而影响了细胞内钙信号传递和调节作用。

CaM-PP主要分为两类：CaM-PP1和CaM-PP2。

CaM-PP1是一种比较广泛存在的酶，其拥有两个不同的亚单位（PP1c和PP1R），其中PP1c是催化亚单位，具有磷酸酶活性；PP1R则是调节亚单位，可以维持PP1c的磷酸酶活性以及调节PP1c的底物结合和定位。

CaM-PP2则包括CaM-PP2A、CaM-PP2B、CaM-PP2C、CaM-PP3、CaM-PP4等多种亚型，每一亚型都有不同的底物特异性、空间定位、生理功能等。

CaM-PP在细胞生理和病理过程中具有重要调节作用。

在钙信号传导过程中，CaM-PP与其他钙调蛋白和钙离子一起参与细胞内的信息传递和多种生理过程的调节。

例如，CaM-PP可通过去磷酸化调节肌肉收缩和松弛、代谢调节、细胞凋亡等过程。

此外，CaM-PP的异常表达或调节失常与多种人类疾病相关，例如肝癌、乳腺癌、阿尔茨海默病等。

总的来说，CaM-PP是一类重要的蛋白质磷酸酶，在细胞内钙信号传递和生理功能调节中发挥着重要作用。

对其结构、调节机制的深入研究可以为相关疾病的防治提供新的思路和方法。

钙调蛋白磷酸酶

钙调蛋白磷酸酶
钙调蛋白磷酸酶（calcineurin）是一种重要的酶类，它在细胞内起着重要的调节作用。

钙调蛋白磷酸酶是一种钙依赖性的磷酸酶，它能够通过调节细胞内的钙离子浓度来影响细胞的生理功能。

钙调蛋白磷酸酶的结构比较复杂，它由两个亚基组成，分别是钙调蛋白磷酸酶A亚基（calcineurin A）和钙调蛋白磷酸酶B亚基（calcineurin B）。

其中，钙调蛋白磷酸酶A亚基是酶的催化亚基，而钙调蛋白磷酸酶B亚基则是酶的钙离子结合亚基。

钙调蛋白磷酸酶在细胞内的作用非常广泛，它能够调节多种细胞信号通路的活性，包括T细胞受体信号通路、NFAT信号通路、Wnt 信号通路等。

在T细胞受体信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节
T细胞的增殖和分化，从而影响免疫应答的强度和方向。

在NFAT 信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节NFAT转录因子的活性，从而影响多种细胞功能，包括心肌细胞的收缩和心血管系统的发育等。

在Wnt信号通路中，钙调蛋白磷酸酶能够调节β-catenin的稳定性，从而影响细胞的增殖和分化。

除了在正常生理过程中的作用外，钙调蛋白磷酸酶还与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，在心血管疾病中，钙调蛋白磷酸酶的活性异常会导致心肌细胞的收缩力下降和心血管系统的发育异常。

在神经系统疾病中，钙调蛋白磷酸酶的活性异常会导致神经元的功能异常和神经退行性疾病的发生。

钙调蛋白磷酸酶是一种非常重要的酶类，它在细胞内起着重要的调节作用。

钙调蛋白磷酸酶的异常活性与多种疾病的发生和发展密切相关，因此，对钙调蛋白磷酸酶的研究具有重要的理论和实际意义。

注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法的建立

注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法的建立1. 引言1.1 选题背景注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基（recombinant human calcineurin B subunit, rhCNB）是一种重要的蛋白质药物，具有免疫抑制和抗白血病作用。

市面上存在大量的假冒伪劣产品，严重影响了患者的用药安全和疗效。

建立一种可靠的注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法具有重要的临床意义。

目前，钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的鉴别方法主要包括生化鉴定、免疫学检测和质量分析等多个方面。

由于假劣产品制造商采用了各种技术手段对产品进行伪装，传统的鉴别方法往往难以满足实际检测的需求。

有必要开展针对注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的新型鉴别试验方法的研究，以提高产品的质量控制水平，保障患者的用药安全。

【选题背景】1.2 研究意义重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基是一种重要的蛋白质，在生物学研究和临床医学中具有广泛的应用价值。

它在细胞信号传导、细胞分化和增殖等生物学过程中发挥着重要作用。

磷酸酶B亚基的异常表达或功能异常与多种疾病的发生及发展密切相关，如癌症、糖尿病、神经退行性疾病等。

研究注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品的鉴别方法具有重要的临床意义和应用前景。

1.3 研究目的研究目的：建立注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基成品鉴别试验方法，旨在为药品质量控制提供依据，确保药品的安全有效性。

通过对不同批次的药品进行鉴别试验，可以准确区分不同品种、规格的药品，减少药品交叉混淆的风险。

建立可靠的鉴别试验方法可以帮助监管部门监督药品市场，保障患者用药安全，提高药品质量管理水平。

研究的目的还在于丰富药品检验方法学理论，推动药品质量控制技术的进步，为药品安全提供更为可靠的技术支持。

通过本研究，期望能够为药品质量控制领域的科研工作提供新的思路和方法，推动该领域的发展和进步。

2. 正文2.1 相关理论重组人钙调蛋白磷酸酶B亚基是一种重要的生物制剂，具有调节骨代谢和骨形成的作用。

神经退行性疾病治疗药物

主要临床特征：
为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。
PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率约为1%，且随年龄增长发病率呈上升趋势。
抗帕金森病药分类
根据作用机制可分为五类：
拟多巴胺药外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺
受体激动剂多巴胺加强剂抑制剂
单胺氧化酶（MAO）儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂
第二代AChEI
加兰他敏 Galantamine
卡巴拉汀 rivastigmine
石杉碱甲 huperzine A
作用同多奈哌齐。
作用同多奈哌齐。
高效可逆的竞争性AChEI，抑制活性和选择性比他克林高，毒性低。易通过血脑屏障，有效时间长，安全系数高，有明显促进学习记忆作用，能改善或保护脑缺氧、抽搐产生的记忆损害。
思考题
1.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？
2. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。
分析
一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用Ldopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内 DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与 L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不会增加酪胺类物质的高血压反应。
与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助治疗。
本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，提高交感神经紧张性。

S100B蛋白在神经病学中的临床意义

Ｓ100Ｂ蛋白在神经病学中的临床意义近年来，对脑组织损伤的神经生化标志物的研究正在逐步深入，这些标志物主要为S100蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)等。

本文根据近年来的义献报道，对S100B蛋白在神经病学中的临床新进展综述如下。

1概述S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白．可溶解在pH7的饱和硫酸铵溶液里，故命名为S100蛋白(S代表“可溶性”，100代表硫酸铵的饱和度)。

S100蛋白的相对分子质量为10～12×10，其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性。

S100分子不含任何糖类、脂类和核酸成分，是由同分异构的两个亚单位(α，β)组成的同型二聚体或异型二聚体，其聚合作用主要依赖于疏水作用力，可分为三个亚型：S100A0(αα)、S100A(αβ)、S100B(ββ)。

不同的S100蛋白含有类似的氨基酸结构域，在氨基端和羧基端均含有疏水区，在每个亚基的羧基端均含有1个EF手型钙离子结合区，当与钙离子结合后，S100蛋白构象发生改变，暴露出其与靶蛋白的结合位点，进而通过与相应的靶蛋白作用发挥生物学效应。

Zn与S100的组氮酸残基结合后可以诱导S100分子羧基端构象的改变，从而增加氨基端钙离子结合位点与钙离子的亲合力。

人类S100的β基因有3个外显子组成，第一个外显子在5端非转录区，第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。

其基因定位于染色体的21q22.2～21q22.3区域。

此区的基因重复可引起Down综合征。

人类S100的α基因定位于染色体的1q21区域。

在肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组，从而引起S100基因表达的失控。

S100蛋白各亚型在人体分布具有相对特异性，其中，S100A0主要存在于神经元细胞中，S100A主要存在于横纹肌、心肌和肾脏，S100B主要分布于中枢神经系统和外周神经系统的神经胶质细胞和许旺氏细胞。

钙调蛋白依赖性激酶在神经元发育中的调控机制

钙调蛋白依赖性激酶在神经元发育中的调控机制作为一种重要的信号传导分子，钙调蛋白依赖性激酶不仅在细胞的生长、分化和死亡等基础生理过程中起着至关重要的作用，而且在神经元发育过程中的调控机制也备受研究学者关注。

在一系列的实验研究中，科学家们发现，钙调蛋白依赖性激酶参与了神经元的健康发育以及神经退行性疾病的发生，并为疾病的预防与治疗提供了新的思路与途径。

神经元发育过程中的激酶如今，越来越多的研究表明，神经元的发育需要严格的时间表达和空间调控，它们之间的配合令神经元的形态变化、分化过程、突触形成和功能的成熟同步进行。

常见的突触激酶主要包含了钙调蛋白依赖性激酶（CAMK）、蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）等。

在这其中，CAMK是一种与神经元发育密切相关的激酶，它的活性通过钙-/钙调蛋白及其信号通路的调节而被严格限制。

在神经元的发育过程中，CAMK的活性调控可以促进神经元的成长、分化、突触的塑造和功能的成熟。

CAMK在神经元中的分布和调控CAMK的基因在哺乳动物中表达广泛，其亚型亦不止一种。

在神经元中，CAMK主要通过多种表达方式进行调控，如CAMKⅡ的自磷酸化和机械感受器的活性改变等。

此外，神经元中的CAMK活性可以由信号通路中的其他因素调控。

事实上，很多神经递质综合神经元内部的激酶、酶和钙通道等，以促进本身的释放和作用。

CAMK在神经元发育中的作用机制不同类型的CAMK参与到神经元发育过程中的方式也是不同的。

首先，CAMK的活性可以促进神经元的成长（Nikolic等）。

在神经元的过度发育阶段，较高水平的CAMK活性可以促进神经元的生长并帮助形成健康稳定的神经系统。

其次，CAMK对突触的塑造和功能的成熟也具有重要的作用（Wu等）。

神经系统突触的塑造是神经元发育的关键部分，突触的塑造与突触磷酸酶和突触前神经细胞因子合成相关，大多数研究表明CAMK在突触的塑造和成熟方面发挥了极其重要的作用。

同时它还可以促进突触的形成和运转，并对突触的可塑性和动态进行调节。

蛋白激酶CK2在神经退行性疾病病理生理机制中的作用及应用进展

蛋白激酶ＣＫ２在神经退行性疾病病理生理机制中的作用及应用进展崔孟颖　冯其贞　武　菲△（神经生物学研究所，济宁医学院，济宁２７２０６７）摘要　蛋白激酶ＣＫ２（ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ２，ＣＫ２）是一种高度保守的丝／苏氨酸蛋白激酶，广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中。

ＣＫ２可通过对其底物的磷酸化作用调制底物的生物学活性，从而参与细胞内多条重要的信号转导通路。

越来越多的研究发现，在多种神经退行性疾病中ＣＫ２表达及活性异常，是其病理生理机制的重要一环，提示ＣＫ２有重要的研究意义，可能是某些神经退行性疾病潜在的治疗靶点。

本文将对ＣＫ２在多种神经退行性疾病中病理生理作用以及ＣＫ２抑制剂、激动剂的最新研究进展作一综述。

关键词　ＣＫ２；神经退行性疾病；ＣＫ２抑制剂中图分类号　Ｒ３３８ＲｏｌｅａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＣＫ２ｉｎｔｈｅＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓＣＵＩＭｅｎｇＹｉｎｇ，ＦＥＮＧＱｉＺｈｅｎ，ＷＵＦｅｉ△（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０６７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣＫ２ｉｓａｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ｗｈｉｃｈｉｓｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｎｕｃｌｅｕｓｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＣＫ２ｃｏｕｌｄｍｏｄｕｌａｔｅｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｉｔｓｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｖｉａｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ｔｈｕｓｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ．ＭｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｅｖｉｄｅｎｃｅｓｈａｖｅｐｒｏｖｅｄｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＣＫ２ｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＣＫ２ｍａｙｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔＣＫ２ｉｓｏｆｇｒｅａｔｖａｌｕｅｔｏｓｔｕｄｙａｎｄｍａｙｂｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｓｏｍｅｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＫ２ｉｎｖａｒｉｏｕｓｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆＣＫ２．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ＣＫ２；Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ；ＣＫ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ酪蛋白激酶（ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＣＫ）是一种高度保守的非环核苷酸依赖的丝／苏氨酸蛋白激酶，包括ＣＫ１、ＣＫ２和ＧｏｌｇｉＣＫ（ＧＣＫ）／Ｆａｍ２０Ｃ（ｆａｍｉｌｙｗｉｔｈｓｅｑｕｅｎｃｅｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ２０，ｍｅｍｂｅｒＣ）。

钙调蛋白和钙调磷酸酶

钙调蛋白和钙调磷酸酶全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：钙调蛋白和钙调磷酸酶都是与细胞内钙离子平衡调节相关的重要分子。

它们在细胞中扮演着重要的调节作用，对于维持细胞内环境的稳定和功能的正常发挥起着关键的作用。

下面就让我们来详细了解一下这两种分子的特性以及它们在生物体内的重要作用。

让我们先来了解一下钙调蛋白。

钙调蛋白是一类能够调节细胞内钙离子浓度的蛋白质，它们可以通过结合到钙离子上来转变其活性。

钙调蛋白可以通过调节细胞内钙离子平衡来影响多种重要的细胞功能，比如细胞的收缩、分裂、凋亡等。

在真核生物中，钙调蛋白种类众多，比如肌钙蛋白、调节蛋白C、调节蛋白D等。

这些钙调蛋白在不同的细胞类型中扮演着不同的角色，但它们的共同点是都能感知细胞内钙离子浓度的变化，并通过调节相应的信号通路来传递这种信号。

另外一种重要的调节细胞内钙离子平衡的分子是钙调磷酸酶。

钙调磷酸酶是一种能够调解细胞内钙离子信号的酶，它通过去磷酸化或磷酸化靶蛋白来完成对信号分子的调节作用。

钙调磷酸酶在细胞内被广泛分布，可以调节多种重要的细胞功能，比如信号传导、代谢调节、基因表达等。

在细胞内，钙调磷酸酶与钙调蛋白通常会形成一个负反馈调节回路，通过相互作用来维持细胞内钙离子的稳定水平，避免发生过高或过低的钙离子浓度。

钙调蛋白和钙调磷酸酶的相互作用在细胞内起着重要的协同作用，它们共同维持了细胞内钙离子平衡，保证了细胞功能的正常运转。

在激活信号通路、细胞增殖、细胞凋亡等过程中，钙调蛋白和钙调磷酸酶的协同作用非常重要。

通过调节这两种分子的活性，细胞可以有效地对抗外界环境的变化，保持自身的生存优势。

钙调蛋白和钙调磷酸酶在细胞内起着非常重要的调节作用，它们共同维持了细胞内钙离子平衡，保证了细胞的正常功能。

这两种分子的相互作用和调节机制为我们深入了解细胞内信号传导、代谢调节等生物学过程提供了重要的参考。

在未来的研究中，更深入地探究钙调蛋白和钙调磷酸酶的功能和调节机制，将有助于我们更好地理解细胞内的调控机制，从而为疾病的治疗和药物的研发提供新的思路和途径。

阿尔茨海默病药物治疗的新靶点钙调神经磷酸酶

静（，女，河北省涿州人，理学博士；１９７２－）
群（），女，教授，博士生导师，：１９４６－Ｅｍａｉｌｗｅｉｑ＠ｂｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ：ｌ：（）Ｅｍａｉｌｕｏｊｉｎｇ１＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍＴｅｌ０１０６２２０８１９７
2钙调神经磷酸酶在突触可塑性中的作用由于cn在脑中的广泛分布及主要存在部位是突触许多研究者很早就着手于它的生理功能研究但早期的工作主要集中在它与脑发育的关系及其活力变化上包括本实验室也做了相当多的研究取得了许多有益的结果随着分子生物学技术的引入人们对cn在脑中的功能研究有了很大的进步其中关于cn对记忆的重要作用也得到了人们的认同和证明
甲基天冬氨酸（，些被磷酸化的酶、ＮＤＮｍｅｔｈｙｌＤａｓｐａｒｔａｔｅ）受体通道组分和部分底物如、豆蔻酰ＮＭＤＡＰＫＣｎｅｕｒｏｇｒａｎｉｎ化富丙氨酸Ｃ激酶底物及神经调节素（）；此外，ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌｉｎ它的内源性底物还有受多巴胺和ｃＡＭＰ调节磷蛋白（，）和ＩｄｏｐａｍｉｎｅａｎｄｃＡＭＰｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎＤＡＲＰＰ３２１等。磷酸化的Ｉ被Ｃ，而Ｐ的１Ｎ脱磷酸后可以激活ＰＰ１Ｐ１底物蛋白具有广谱性，可以是突触膜蛋白，离子通脱磷酸的级联反应。
２＋种活性受Ｃ磷酸酶。随着多克隆抗体ａ／ＣａＭ调节的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ

钙调神经磷酸酶活化T细胞核因子信号通路在心血管发育中的作用

出道形态发生阶段对后续的半月瓣重塑是必要的¨…。Ｗｕ
促进冠状血管、成熟的心脏纤维基质形成的异源群体，是普氏纤维分化和心肌细胞胶原合成的必要条件。Ｇｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ— ｄｅＧｒｏｏｔ等＂１‘研究发现ＥＰＤＣ功能障碍与成人心脏病有关，如三尖瓣下移畸形、心律失常、心肌病。ＥＰＤＣ在缺血性损伤后，有潜在的再活化基因表达发育和帮助新生血管形成、心肌细胞存活的作用１３２］。ＮＦＡＴｃｌ在小鼠和鸡胚的心外问皮缅跑（ｐｒｏｅｐｌｃａＭｉｕｍ。ｒＥ）表达。ＰＥ是覆盖在小鼠横膈或鸡静脉窦上的一Ｃ，）Ｉ－问皮细胞的产物，它能转移入心肌形成心外膜。心外膜细胞的亚型经过ＥＭＴ，侵入心外膜层和心肌层成为ＥＰＤＣ。ＮＦＡＴｃｌ在心内膜垫内皮纽胞表达，经过ＥＭＴ移人心内膜垫。ＥＰＤＣ有助于形成的冠状血管和胶原
・７９９・
胞。由于心内膜垫是形成心脏房室隔及瓣膜的前体结构，因此ＮＦＡＴｃｌ敲除小鼠会出现心脏室间隔缺损及主肺动脉瓣的严重缺陷。从而胚胎在Ｅ１３．５后由于心力衰竭而流产。ＮＦＡＴｃｌ基因敲除的小鼠胚胎将在Ｅ１４．５由于缺乏心内膜垫
增长和重塑而死亡。
四、ｃａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与血管内皮细胞的发育ＮＦＡＴｃｌ介导心脏心内膜ＶＥＧＦ信号传导通路，与心内膜垫的形成有关口“。研究表明，在心脏正常发育过程中血管生成前ＶＥＧＦ便开始起作用【２６ｊ，而在心内膜垫形成区域表达ＶＥＧＦ的内皮细胞是惟一的内皮细胞向问质细胞转化的细胞类型。２“，而且通过转基因动物的研究发现，转基因小鼠导致其ＶＥＧＦ表达增加或减少均可以引起先天性心脏病的发生。钙离子信号、ＶＥＧＦ／ＮＦＡＴｃｌ表达被证明是在心内膜内皮细胞向间质细胞转化过程中起重要作用、２…。ＮＦＡＴｃｌ可在胚胎期的外周血管组织中表达，调控血管平滑肌细胞和血管肉皮细胞的发育。ＮＦＡＴｃＩ敲除的裸鼠往往表现出血管组织的分解和血管壁的不完整性，从而导致其在胚胎期的死亡”Ｊ。在ＶＥＧＦ对血管内皮细胞的作用中，ＮＦＡＴｃｌ也起着关键作用，ＶＥＧＦ作用于内皮绍胞后，ＮＦＡＴｃｌ进人细胞核内，与环氧化酶一２（ＣＯＸ一２）启动子上的特定位点相结合，激活ＣＯＸ一２的转录，而ＣＯＸ一２是前列腺素合成的关键酶，前列腺素在血管内皮的迁移和血管形成过程中是一种必不可少的物质。五、ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路与冠状血管、成熟的心脏纤维基质形成Ｚｅｉｎｉ等¨叫研究证明ＣａＮ／ＮＦＡＴｃｌ信号通路在血管丛形成期间，是冠状血管发生的必要条件。ＮＦＡＴｃｌ促进心外膜

钙调神经磷酸酶的研究新进展

钙调神经磷酸酶的研究新进展摘要本文对CaN的分子结构、酶学特性、组织分布、信号传导及生物学功能方面的研究进展进行文献复习。

关键词钙调神经磷酸酶肾移植分子结构信号传导生物学功能钙调神经磷酸酶(CaN)属丝/苏氨酸蛋白磷酸酶家族成员(又称蛋白磷酸酶2B,PP2B),是迄今发现的惟一受Ca2+/钙调素(CaM)调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶。

目前认为CaN是一种广泛分布的、参与多种细胞功能调节的多功能信号酶,在细胞因子介导的T细胞活化中起到调节枢纽的作用［１］；在神经递质的释放、突触可塑性方面亦具有重要的调节作用［2］；特别是新近研究表明，CaN介导的信号通路在心肌肥大的发生发展中可能起到中心作用［3］，使CaN的研究受到基础及临床科学家的广泛关注。

免疫系统CaN 在T细胞活化中的作用机制已被阐明。

T细胞受到抗原刺激后可激活膜磷脂系统而产生IP3和DAG，分别使胞内Ca2+浓度升高和PKC活化，Ca2+/CaM使CaN活化，活化的CaN可使胞浆内的NF-ATc去磷酸化，暴露出NF-ATc上的核定位信号，使NF-ATc转位入核，调节IL-2、IL-4及CD40L 等基因的表达。

CsA和FK506抑制其活性，阻断TCR的信号传导通路，使T细胞不能活化，从而抑制急性排斥反应，所以在临床上CsA和FK506是主要的免疫抑制剂，他们的应用大大提高了移植肾的近期及远期成活率。

另外，还参与对胸腺淋巴细胞发育阳性选择的调节［4］。

神经系统CaN参与神经系统多种功能的调节，如神经递质和激素的释放、神经突触的生长发育及可塑性的调节［2］。

NMDA受体通道在神经兴奋性的传递及神经可塑性的调节中起重要作用，CaN可在两个不同的水平上调节NMDA受体通道的活性。

一是通过改变受体通道的磷酸化状态控制通道的开闭；二是介导受体的失敏(Lieberman,1994年)。

另外，NO作为一种逆信使在突触可塑性的长时程增强（LTP）中起重要作用，而NOS是CaN的底物、CaN对NOS去磷酸化可能增进其催化活性，使NO生成增多，间接地实现对LTP的调节。

钙调素的名词解释

钙调素的名词解释钙调素（Calmodulin）是一种被广泛分布在细胞内的钙结合蛋白。

它在进化过程中高度保守，并在动植物、真菌以及原生动物等各种生物中存在。

钙调素是细胞内钙信号传递的重要调控者，对于生物的许多生理过程起着至关重要的作用。

钙调素的结构和功能钙调素的主要结构特点是由148个氨基酸组成的单链肽。

该肽链分为N端、C端和四个α螺旋结构区域。

其中N端是由两个α螺旋构成的N-区域，C端是一个由两个α螺旋构成的C-区域。

N端和C端之间连接着两个相互平行的α螺旋。

这种结构使得钙调素具有了钙结合能力。

钙调素作为一个钙传感器，在细胞内起到信号传导的作用。

当细胞内的游离钙离子浓度上升时，钙调素能够与钙离子结合，瞬间发生构象改变。

这种构象改变进一步激活了钙调素与其他结合蛋白的相互作用，从而调节各种生理过程。

钙调素可以与多种靶蛋白结合，包括激酶、磷酸酶、离子通道、转录因子等，调控它们的活性和功能。

钙调素的生理功能钙调素在生物体内参与了众多的生理功能和代谢过程。

首先，钙调素在神经系统中发挥了重要的作用。

作为一种神经递质释放调节蛋白，钙调素能够促进神经递质的释放和细胞内钙离子的流动，对于神经信号传导至关重要。

此外，钙调素还参与了神经元的发育和突触可塑性的调节。

除了神经系统，钙调素还参与了多种其他生理过程，如心肌收缩、平滑肌收缩、肌纤维的收缩和松弛等等。

在细胞分裂和细胞凋亡等细胞生物学过程中，钙调素也扮演着重要角色。

此外，钙调素还与植物的生长发育、光合作用、抗逆性等关键生理过程有关。

钙调素的研究与应用钙调素的研究对于理解细胞信号传导机制和生物学过程具有重要意义。

近年来，科学家们通过各种实验手段，如结构生物学、生物化学和分子生物学等，探索了钙调素与其他蛋白结合的机制以及对于生物功能调控的作用。

钙调素的研究还有助于发展新的药物和治疗方法。

由于钙调素在多种疾病中发挥了重要作用，如神经退行性疾病、糖尿病等，钙调素成为疾病治疗的新的靶点。

钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用

AMPA
AMPA 受体介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。它还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，C a 2 + 通透性A M P A R 亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。
结论
• 错误折叠蛋白质的积累，能够引起内质网应激和Ca2+稳态的变化，细胞利用错误折叠的蛋白质尝试正确反映内质网应激带来的负面影响.内质网应激的一个负面影响是释放钙到细胞质中，导致了信号传导通路的阻碍,持续的突触功能障碍和神经元细胞凋亡导致了神经退行性疾病。最近数据表明：在大脑中有一个关键的钙调磷酸酶，它的变化可导致神经突触损伤和神经元细胞死亡，通过控制钙调磷酸酶的变化，对抑制神经退行性病的产生有一定作用。通过对这方面的研究，可能在分子水平上增进对神经退行性病的了解和一些必要的治疗措施的发展。
概述
神经退行性疾病是由错误折叠的蛋白质在大脑中积
累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。
钙调磷酸酶（简称CaN ）：依赖钙和钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转导.
CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化过程中起关键作用。

钙离子拮抗剂能阻止神经细胞内钙聚集

钙离子拮抗剂能阻止神经细胞内钙聚集钙离子拮抗剂能阻止神经细胞内钙聚集引言：钙是维持神经细胞正常功能的重要离子之一，它参与了多种生理过程。

然而，当神经细胞内钙离子过度聚集时，会引起一系列的细胞损伤和疾病。

为了阻止这种过度聚集的现象，科学家们研发出了一类特殊的药物——钙离子拮抗剂。

本文将对钙离子拮抗剂的作用机制、对神经细胞内钙聚集的阻止效果以及其在治疗某些神经疾病中的应用进行讨论。

第一部分：钙离子在神经细胞中的重要性钙是生物体内的重要信号传递分子之一，对于细胞功能的调控起着至关重要的作用。

在神经细胞内，钙离子参与了许多重要的生理过程，如突触传递、神经肌肉传导、细胞内信号的调控等。

正常的钙离子浓度维持对维持神经细胞正常功能具有重要作用。

第二部分：神经细胞内钙离子过度聚集的危害当神经细胞内的钙离子无法被正常地调控时，可能会发生钙离子过度聚集。

过度聚集的钙离子会导致细胞内钙离子浓度升高，进而引起一系列的细胞损伤和疾病。

例如，高浓度的钙离子可以打开细胞内的许多酶，导致酶的异常激活，进而触发氧化应激反应和炎症反应，最终导致细胞凋亡。

此外，过度聚集的钙离子还会导致线粒体功能紊乱、高能磷酸化的削减、细胞内Ca2+/Mg2+不平衡等现象。

这些病变可导致神经细胞功能异常、细胞凋亡以及神经退行性疾病的发生。

第三部分：钙离子拮抗剂的作用机制钙离子拮抗剂是一类能够抑制细胞内钙离子过度聚集的药物。

它们通过特定的机制抑制钙离子的大量进入细胞，从而阻止钙离子的过度聚集。

钙离子拮抗剂在细胞膜上形成的复合物能够与细胞内的钙离子结合，并阻止其进入细胞。

此外，钙离子拮抗剂还能够通过竞争性抑制钙离子通道的开放，降低细胞内钙离子的浓度，从而减少钙离子的过度聚集。

第四部分：钙离子拮抗剂在神经疾病治疗中的应用由于钙离子在神经细胞中的重要作用，钙离子拮抗剂在治疗一些神经疾病时具有潜在的应用价值。

例如，在中风的治疗中，钙离子拮抗剂能够抑制大脑中过度聚集的钙离子，减少心肌梗死的大小和程度，降低脑缺血再灌注损伤。

钙与神经退行性变

应激使神经元对兴奋性中毒的Ｃ介导的细胞凋ａ亡更为敏感，过程中谷氨酸受体过分激活，然细此虽
胞内钙浓度升高超过限度。一项以２种不同类型的
合蛋白ｃｌｉｉ和小白蛋白等）ａｎｎｂｄ的激活从细胞浆内释放出。诸如ｃｌｉｄｎ这样的钙结合蛋白通过缓ａｂｎｉ冲细胞内的ｃ负荷来行使其作为内源性的对抗ａ＋兴奋性蛋白。
激扰乱能量代谢和疾病相关蛋白的聚集（淀粉状蛋白等）反过来影响钙稳态。细胞膜、如，内质网和线粒体钙调蛋白改变与年龄相关的神经元机能障碍和疾病相关。衰老对神经元钙调节的有害作用
引起或影响神经退行性疾病危险的遗传与环境因素双重调节。更好的阐明促进或阻止衰老过程中
通道和电压依赖性钙通道（Ｃ）可以引起细胞ＶＤＣ，
参与神经元钙稳态失调和神经元凋亡的重要因素。
氧化应激的来源包括氧化磷酸化过程中产生的超氧
负离子自由基、由超氧化物歧化酶催化的超氧化反
钙稳态的细胞和分子机制，或许能帮助人们找到治疗干预诸如阿尔茨海默病、帕金森病和中风等神
经性疾病的新方法。
关键词：尔茨海默病；阿淀粉样蛋白；细胞凋亡；内质网；帕金森病；一Ｎ甲基一Ｄ一冬氨酸；天早
摘要：适当控制细胞膜和细胞区室间的钙流量，对神经元发挥基本功能起决定性作用，包括对

阿尔茨海默病血清学标志物三项

阿尔茨海默病血清学标志物三项2021年6月7日，美国FDA加速批准了由渤健和卫材联合开发的Aβ（β淀粉样蛋白）抗体药品aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默症（AD），商品名为Aduhelm，这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药。

至此，人类结束了无法从根本上阻挡AD疾病进展的沧桑历史。

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，患者思维、记忆和独立性会因此受损，影响生活质量以及死亡，正如FDA在声明中所说“这是一种毁灭性疾病”。

2020年9月21日是世界第27个阿尔茨海默病日。

根据美国报告，从2010年开始，阿尔茨海默病已经成为美国第六大死因，每年死于该病的人数超过乳腺癌与前列腺癌的总和。

2018年美国阿尔茨海默病患者超过570万，投入至阿尔茨海默病的诊疗护理费用预计有2770亿美元。

中国的形式同样不容乐观，根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的一篇关于中国痴呆现状的文章指出，目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%，2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元，占该年国内生产总值的1.47%。

阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。

目前，比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

阿尔茨海默病筛查AD 的诊断方法主要有病理学检查、影像学检查和免疫学检查。

阿尔茨海默病（AD) 筛查包含以下两个指标：人磷酸化tau-181蛋白、人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）。

该项目是与AD发病密切相关的两种生物学标志物。

该部分脑蛋白质会从脑脊液进入血液，在血液中即可被检测。

研究表明，在AD临床前期就可在血清中检测到p-tau-181和Aβ1-42。

对AD患者的早期检测有着重要的临床价值。

高风险人群应定期进行Aβ1-42及p-tau-181联合检测评估，当A β1-42或p-tau-181其中1项指标异常，提示AD患病风险，需两项联合动态观察，注意风险管控。

钙调神经磷酸酶调节因子RCANs的研究进展

钙调神经磷酸酶调节因子RCANs 的研究进展*涂玲辉刘海朋骆静**(北京师范大学生命科学学院，北京市基因工程药物及生物技术重点实验室，北京100875)摘要钙调神经磷酸酶(calcineurin ，CN)作为机体中的一种丝/苏氨酸磷酸酶，在关键的生物学过程中发挥着重要作用．RCANs (regulators of calcineurin)是CN 的一类内源调节因子，其家族成员在细胞中能够通过与CN 在结构上的相互结合，起到调节CN 活性的作用．而近来研究发现，该调节因子还可参与到CN-NFAT 信号通路中发挥功能，从而与CN 依赖的生理和病理过程的调控密切相关．因此，有必要对RCAN 基因、RCANs 蛋白与CN 的相互作用以及该家族成员在病理条件下的重要功能作一个较为全面的综述，这些基础研究工作的进展将有助于为寻找新的疾病治疗方法和药物开辟新的途径．关键词钙调神经磷酸酶，RCAN 基因，RCANs ，tau 蛋白，阿尔茨海默氏病学科分类号Q71，R74DOI:10.3724/SP.J.1206.2009.00287生物化学与生物物理进展Progress in Biochemistry and Biophysics 2010,37(1):22~28*国家自然科学基金面上项目(30772558)和国家基础科学人才培养基金“本科生能力训练”资助项目(J0630642).**通讯联系人.Tel:************,E-mail:***************.cn 收稿日期：2009-07-27，接受日期：2009-09-03钙调神经磷酸酶(calcineurin ，CN)是细胞信号转导通路中的一种丝/苏氨酸磷酸酶，其活力的调节在阿尔茨海默氏病(Alzheimer ’s disease ，AD)、免疫等方面发挥着重要的作用，一直以来得到科学家的广泛关注．RCANs(regulators of calcineurin)是2007年刚被统一命名的、CN 活力的内源调节因子，其家族成员能够调节细胞内CN 活性，从而和CN 依赖的生理和病理过程密切相关．1RCAN 及其表达产物RCAN 蛋白RCAN 基因在过去的10多年内被不同的研究者赋予了20多种名字，比如最初发现它是位于人21号染色体上的唐氏综合症候选区域的基因(down syndrome candidate region 1gene ，DSCR1)或者细胞适应氧化应激而产生的基因(a gene induced during cell adaptation to oxidative stress ，Adapt78)等，而它与CN 之间的关系是近年来才被逐渐阐明的．2007年，30多位学者联合将其统一定义成了RCAN 基因[1]，并得到了人类和小鼠基因命名委员会的认可[2]．人21号染色体上的DSCR1基因被命名为RCAN1，6号染色体上的同源基因称为RCAN2，1号染色体上的称为RCAN3[3]，在酵母和真菌物种中被称为RCN1．到目前为止，科学家们对RCAN1的研究最为系统和深入，随后我们也将对其进行着重介绍．RCAN1位于DSCR 外的q22.12区域，其基因组有7个外显子，被6个内含子隔开，其中外显子1～4可被选择性剪切产生不同的mRNA 转录产物.绝大多数的RCAN1mRNA 异构体都是以外显子1或4起始．其中转录产物1有两个潜在的翻译起始位点，可翻译生成两种不同的RCAN1-1蛋白，分别称作RCAN1-1S 和RCAN1-1L ，它们主要在成年人的脑、心脏、骨骼肌和胰腺等组织中表达．在外显子4靠近5忆端的区域有一个由15个与T 细胞核转录因子(nuclear factor of actived T cells ，NFAT)结合位点构成的结合簇，可以作为选择性的、受CN 应答的启动子，开始转录产物4的生成，即RCAN1-4[4-7]，主要在心脏、肝脏、肌肉等组织中高表达(图1)．此外，RCAN1-1和RCAN1-4都含有外显子5、6、7所共同编码的168个氨基酸．值得提醒的是，RCAN1蛋白曾经也有过很多名字，如CN 抑制蛋白1(calcipressin 1)、CN 结合蛋白1(calcineurin binding protein 1，CBP1)、肌细胞富集的CN 相互作用蛋白1(myocyte-enriched calcineurin interacting protein 1，MCIP1)等．涂玲辉等：钙调神经磷酸酶调节因子RCANs 的研究进展2010;37(1)Fig.1Structure of the RCAN1gene and RCAN1protein [7]图1RCAN1基因和RCAN1蛋白的结构图[7]RCAN1基因位于人第21号染色体的q22.12区域，其基因组包含7个外显子(在图中分别用1～7表示)．在其外显子4的5′端有一个NFAT 结合位点．RCAN1基因通过选择性剪切可以生成不同的蛋白质产物，目前在人脑中已发现的3种蛋白质产物分别为RCAN1-1S 、RCAN1-1L 和RCAN1-4．2RCAN1与CN 的相互作用2.1RCAN1的早期研究早在1997年，mRNA 差异研究发现：过氧化氢(H 2O 2)的预孵育诱导了中国仓鼠卵巢细胞HA-1中一个基因的mRNA 表达，并将其命名为Adapts78[8]．随后Western blot 实验证明，H 2O 2引起的氧化应激(oxidative stress ，OS)和Ca 2+确实能够引起该基因蛋白质产物的表达[9]．进一步的实验将Adapt78cDNA 稳转入HA-1细胞后，与对照组细胞相比，发现稳转后的细胞更能够对抗Ca 2+和H 2O 2引起的细胞毒性，这说明该基因具有调控Cu/Zn 超氧化物歧化酶基因(SOD1)表达的功能[10-13]．由此，人们通过早期的研究推断出RCAN1的急性表达可能有助于细胞抵抗应激所造成的损伤．但是，在这些研究中均没有提到RCAN1与CN 的调节关系．2.2RCAN1对CN 的抑制作用到了2000年左右，人们对RCANs 的认识有了突破性的进展，那就是发现了RCAN1可以结合并抑制CN 的活性[14-18]．对RCAN1结构的研究发现，它与CN 结合的部位主要是由其外显子7编码的一个PxIxxT 结构域，这个结构域类似于NFAT 上和CN 相互作用的序列PxIxIT [19-22].此外，利用融合表达蛋白的方法，在外显子7上还发现了ELHA 结构域，虽然ELHA 能够结合CN ，但其需要更为严格的氨基酸环境才能起到抑制CN 活性的作用，比如CIC 结构域的支持[23]．而外显子6编码的、高度保守的丝/苏氨酸结构域(有时也被称为FLISPP 结构域)也可以和CN 结合，当该区域被磷酸化时，其结合并抑制CN 活力的能力会增强，但同时蛋白质产物降解的速度也会加快，表明该区域的磷酸化状态可能与蛋白质的半衰期有关[24-26](图2)．CN 是目前已知的唯一受Ca 2+和钙调素(calmodulin ，CaM)激活的磷酸酶，由催化亚基A (CNA)和调节亚基B(CNB)组成．CNA 包含三个结构域：催化区域，B 亚基结合区域和自抑制区域(auto-inhibitory ，AI)．当不存在Ca 2+时，AI 区域会阻断CNA 催化亚基的活性位点，CN 是没有活性的；但当有Ca 2+时，CN 会与Ca 2+/CaM 结合形成复合物，引起构象的改变，使AI 发生移位，暴露出活性位点，激活CN [22].激活的CN 可形成CN/NFAT 信号通路，即在CN 作用下，胞浆中的NFAT(cytoplasmic NFAT ，NFATc)脱磷酸后进入细胞核(nuclear NFAT,NFATn)，结合到某些与免疫、神经、心血管、内分泌等系统相关基因的启动子和增强子区域，启动这些基因的表达，这其中就包括了RCAN1．而RCAN1的表达反过来又可以抑制CN 活力，形成负反馈调节通路．目前这一调节通路得到了越来越多的实验证实[27]．人们推测CN 与Ca 2+/CaM 结合并暴露出活性中心的过程，可能促进了CN 与RCAN1的结合，因此RCAN1优先与CN 的活性形式结合．通过对CNA 和RCAN1的C 端关键氨基酸残基的突变实验发现，在CN-NFAT 信号通路中，RCAN1不仅仅表现为抑制CN 的酶活力，同时它还能够与NFAT 竞争性地结合CN 上的同一锚定位点．这种底物NFAT 和调节剂RCAN1之间的竞争关系也构成了CN 信号通路调节机理中的重要部分之一[28]．我们知道，经典的免疫抑制剂环孢菌素A21号染色体RCAN1基因组DNA RCAN1-1S 蛋白RCAN1-1L 蛋白RCAN1-4蛋白29197个氨基酸252个氨基酸197个氨基酸8429NFAT 结合位点5′3′5641756715671567423··生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2010;37(1)Fig.3The CN ⁃NFAT ⁃RCAN1regulatory circuit [31]图3CN ⁃NFAT ⁃RCAN1信号通路示意图[31]k :反应常数；occ:Occluded ，表示处于闭塞即非活性状态的CN ；deg:Degradation,蛋白质降解；cyto:Cytoplasm,细胞质；nucl:Nucleus ，细胞核；prod:Production,蛋白质生成；GSK3:Glycogen synthase kinase 3,糖原合成酶激酶3.Fig.2Schematic representation of the conserved motifs of RCAN1⁃1L protein interacting with CN [21]图2与CN 相互作用的RCAN1⁃1L 结构域示意图[21]FLISPP ：一个由外显子6编码的、高度保守的、与CN 相互作用的结构域，位于RCAN1-1L 的第160～169位氨基酸残基，全称为FLISPPxSPP(Phe-Leu-IIe-Ser-Pro-Pro-Xaa-Ser-Pro-Pro).ELHA 结构域:RCAN1-1L 的198～210位氨基酸残基(Lys-Tyr-Glu-Leu-His-Ala-Xaa-Thr-Xaa-Xaa-Thr-Pro-Ser).CIC ：Calcineurin-inhibitor CALP1结构域，由外显子6和7共同编码的一个保守的、与CN 相互作用的结构域.位于RCAN1-1L 的第191～218位氨基酸残基.PxIxxT ：一个由外显子7编码、保守、与CN 相互作用的结构域，位于RCAN1-1L 的第236～241位氨基酸残基.(cyclosporine A,CsA)和FK506就是通过CN/NFAT 信号通路来发挥抑制免疫相关基因表达作用的．但这两种药物都会强烈地抑制细胞内CN 的活力，因此不可避免存在很大的毒副作用[29]，而寻找高效且低毒的免疫抑制剂成为了生物医学界中的一大研究热点．基于这个原因以及对RCAN1结构和功能特点的了解，科学家们鉴定出了RCAN1上能够抑制CN/NFAT 信号通路，却并不影响CN 活力的最短片段，这将有助于在今后的研究中开发更加高效低毒的免疫抑制剂[30]．2.3RCAN1对CN 信号通路的调节作用既然RCAN1可以抑制CN 活性，那为什么在最新的定义中并不称其为CN 的抑制因子，而是采用调节因子来命名呢？这是因为在2003年以后，人们越来越多地发现：RCAN1并不总是起到抑制CN 的作用，有时它的存在似乎是维持CN 通路所必需的．在被敲除了RCAN1基因的小鼠身上，各种应激反应会导致小鼠的心肌肥大，这个过程中RCAN1除了会抑制CN 外，当发生压力过载或慢性肾上腺素能刺激时，RCAN1也会表现出推进CN 信号通路的作用[31]．另外，Sanna 等的实验也表明，在酵母的Rcn1突变型中，会发生CN 信号通路受损的情况．而RCAN1对CN 的这种双重作用在新生隐球菌和其他哺乳动物身上也都得到了证实[32-34]．那么如何来理解这些看上去有些矛盾的实验结果呢？RCAN1在CN 信号通路中的双重作用又该如何解释呢？Vega 等[31]最先提出了RCAN1是CN 分子伴侣的假设，得到了很多研究者的认可．随后科学家们不断对该假设衍生出来的模型进行了补充、验证和完善[35-37]，形成了目前的CN/NFAT/RCAN1的调节通路．该模型中，正常的RCAN1能够通过结合CN ，使其处于非活性的状态(闭塞状态)．但当RCAN1的保守区域SP 被糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)磷酸化以后，RCAN1便会从CN 上脱落下来，随后发生降解[38-39]，最终激活CN(图3)．CIC 目的产物：神经系统免疫系统心血管系统肌肉组织RCAN 目的基因NFAT nuclkkNFAT cytoCa 2+free RCAN1kdeg RCAN1koccRCAN1kon Ca k off Cak RCAN1prodRCAN1kCNoccCN onCN off cyto GSK3nucl NFAT24··涂玲辉等：钙调神经磷酸酶调节因子RCANs的研究进展2010;37(1)当以RCAN1为诱饵进行酵母双杂交实验时，人们发现RCAN1能够与CN、转化生长因子茁激活的激酶1(TGF beta-activated kinase1，TAK1)、衔接蛋白1(TAK binding protein1，TAB1)和衔接蛋白2(TAK binding protein2,TAB2)共同构成信号转导通路中一个重要的控制节点．首先是TAK1-TAB1-TAB2选择性地磷酸化RCAN1的第94位和136位丝氨酸，使RCAN1从CN上脱落，处于闭塞状态的CN被大量激活，促进了CN-NFAT信号通路进程以及NFATc的核转位、NFAT的转录激活和心肌细胞的肥大生长等过程．反过来，CN的激活又会作用于TAK1和TAB1的脱磷酸化，进而削弱信号通路的进程[40]．此外，RCAN1还可以协助CN定位到细胞内的底物位置，起到锚定底物的作用．既然RCAN1是CN生物合成及再循环过程中的分子伴侣，那它就必然存在着与CN结合、磷酸化、泛素化和被蛋白酶体降解等一系列生命活动[41-42]．有研究表明，RCAN1mRNA的半衰期大约是2h，蛋白质的半衰期大约是6h，蛋白质的降解是受分子伴侣调节的自噬和泛素蛋白酶体途径调节的．如果RCAN1的这些降解途径受阻，可能会引起与CN有关的一系列病理情况．3RCAN1与疾病的关系3.1RCAN1与ADAD是一种神经退行性疾病，由于其严重的认知障碍给社会和家庭带来了沉重的负担．AD病人的典型病理特征是中枢神经系统出现大量的老年斑(senile plaque,SP)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)．研究表明，NFT的主要组成成分是过度磷酸化的微管相关蛋白tau，这种tau蛋白以聚集的成对螺旋丝(paired helical filaments,PHF)结构存在．而CN在调控tau蛋白磷酸化状态中起着十分重要的作用[43]．从AD病人尸检的结果显示，其脑中CN活力水平要比同年龄对照组明显偏低．我们实验室的研究也表明，将CN的抑制剂CsA或者FK506注射进小鼠脑室内和用于孵育神经瘤细胞株SY5Y，均可以引起CN活力的下降和tau的过度磷酸化[44-45].而将CN及其高活性突变体转入细胞，则能使tau 的过磷酸化程度得到不同程度的缓解[46]．由此我们可以看出，AD病人脑中CN活力的提高将会有助于tau的去磷酸化，进一步恢复其生物学活性，从而达到治疗AD的目的．Ermak等[47]认为，AD病人脑中CN活力的下降是由于RCAN1的长期过量表达或者降解受阻造成的．RCAN1和CN在脑中表达的时间和区域具有同步性，它们均主要在人、鼠脑组织的神经元中表达，两者在脑的海马区中均具有最高表达量，这说明两者可能在生物体中具有协同作用．利用免疫组化和原位杂交技术发现，AD病人脑组织中RCAN1mRNA水平是同年龄组正常人脑中的3倍之多．蛋白质印迹显示RCAN1-1L是过表达的，它的量比RCAN1-4多一倍，而RCAN1-1S的表达量很少[48-49]．通过以上实验结果不难看出，RCAN1引起CN活性抑制，最终导致AD病理特征的发生．唐氏综合症(Down syndrome,DS)病人在30岁以后会出现记忆障碍等类似老年痴呆的症状．RCAN1基因最早被称为DSCR基因，所以一些有关DS的研究结果也能说明RCAN1与AD的关系．比如利用敲除RCAN1的小鼠证明了该基因确实在学习记忆和行为学方面起着重要的作用[50]；RCAN1基因功能缺失型和过表达型的果蝇都出现了学习缺陷[51]；RCAN1的表达会引起神经元细胞出现微管依赖的、类似于聚集体的包涵体，导致神经元突触素的减少，引发DS的神经病理特征[52]；RCAN1在调节神经细胞胞吐及囊泡融合方面具有关键性作用，进而影响神经递质释放等与神经退行性疾病相关的病理现象[53]．这些实验结果都揭示了RCAN1在AD的记忆缺陷、突触受损等病理特征中扮演着十分重要的角色．另外，我们知道氧化应激(OS)的概念最早来源于人们对衰老的认识，当生物大分子长期受到OS 时，会引起组织细胞损伤，继而引起机体衰老．RCAN1基因敲除或者过表达的神经元细胞研究发现，在H2O2诱导的OS状态下，RCAN1表达量的多少会直接影响细胞对OS的敏感性，这是一个非常有害的因素[54]，在神经退行性疾病中具有不可忽视的意义．3.2RCAN1与其他疾病除AD外，RCAN1还同CN参与的其他疾病具有密不可分的关系[55-56]，例如亨廷顿舞蹈病[57]、脑缺血、中风、心脏和骨骼肌肥大[58]、免疫系统失常和免疫抑制等(表1)．通过表1可以看出，这些推断仅仅是建立在RCAN1参与CN/NFAT通路和RCAN1是CN抑制剂的基础之上的，RCAN1究竟在这些疾病里是如何起作用的还需要更多更深入的研究．25··生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2010;37(1)4展望我们实验室1986年最早在国内开始研究CN 的结构与功能[59-61]．鉴于CN 在抑制神经纤维缠结方面发挥的重要作用，我们进行了以CN 为靶点的抗AD 药物筛选和相应药物先导结构的发现与优化工作，得到了973项目和国家自然科学基金的大力支持，取得了一定的进展[62-65]．通过以上介绍，我们不难看出RCAN1作为CN 活性的内源调节因子在神经退行性疾病中起着非常重要的作用，对它的深入研究将有助于寻找新的疾病治疗方法和相应的药物．致谢感谢北京师范大学生命科学学院魏群教授在钙调神经磷酸酶结构与功能方面的基础研究工作，以及对本课题的支持与建议；感谢我院06级生物技术专业本科生杨薇、汪会喆和包欣同学对本文的帮助．参考文献[1]D avies K J A,Ermak G,Rothermal B A,et al .Renaming theDSCR1/Adapt78gene family as RCAN :regulators of calcineurin.FASEB J,2007,21(12):3023-3028[2]Bult C J,Eppig J T,Kadin J A,et al .The mouse genome database(MGD):mouse biology and model systems.Nucleic Acids Res,2008,36(Supplement 1):D724-D728[3]Facchin F,Canaider S,Vitale 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identification of DSCR1-like2,a novel human member(DSCR1L2).Genomics, 2000,64(3):252-263[18]Yang J,Rothermel B,Vega R B.Independent signals controlexpression of the calcineurin inhibitory proteins MCIP1and MCIP2 in striated muscles.Circ Res,2000,87(12):E61-E68[19]Hogan P G,Chen L,Nardone J,et al.Transcriptional regulation bycalcium,calcineurin,and NFAT.Gene Dev,2003,17(18):2205-2232[20]Rao A.Signaling to gene expression:calcium,calcineurin andNFAT.Nat Immunol,2009,10(1):3-5[21]Rodriguez A,Martinez-Martinez S,Lopez-Maderuelo M D,et al.Aconserved docking surface on calcineurin mediates interaction with substrates and immunosuppressants.Mol Cell,2009,33(5):616-626[22]Rusnak F,Mertz P.Calcineurin:form and function.Physiol Rev,2000,80(4):1483-1521[23]Aubareda A,Mulero M C,Perez-Riba M.Functional characterizationof the calcipressin1motif that suppresses calcineurin-mediated NFAT-dependent cytokine gene expression in human T cells.Cell Signal,2006,18(9):1430-1438[24]Chan B,Greenan G,McKeon 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Training Foundation of China (0630642).**Corresponding author.Tel:86-10-58808197,E-mail:***************.cnReceived:July 27,2009Accepted:September 3,2009A New Family of Regulators of Calcineurin (RCANs)*TU Ling-Hui,LIU Hai-Peng,LUO Jing **(College of Life Science,Beijing Normal University,Beijing Key Laboratory of Genetic Engineering Drugs and Biotechnology,Beijing 100875,China)Abstract Calcineurin is a serine-threonine protein phosphatase that plays a pivotal role in a wide series of crucial physiologic processes such as T-cell activation,apoptosis,skeletal myocyte differentiation,and cardiac hypertrophy.A new family of regulators of calcineurin (RCANs)has been shown to modulate calcineurin activity through direct binding of it in vivo .Calcineurindependent signals are transduced to the nucleus by nuclear factor of activated T-cells (NFAT)transcription factors that undergo nuclear translocation upon dephosphorylation and promote transcriptional activation of target genes.The recent researches have revealed that RCAN1modulating catalytic activity of calcineurin can function as an endogenous backfeed inhibitor during the calcineurin-NFAT signalling pathway.RCANs have now been implicated in several pathological conditions including Alzheimer ’s disease,down syndrome and cardiac hypertrophy.In addition,the RCAN family is a rational,functional name for RCAN gene and it is proposed in 2007.It is,therefore,necessary to review the RCA N gene,RCANs and the roles of RCANs in a wide variety of diseases especially including Alzheimer ’s disease.It is suggested that regulation of RCAN expression may be a new target on neurodegeneration disease.Key words calcineurin,RCAN gene,RCANs,tau,Alzheimer ’s disease DOI:10.3724/SP.J.1206.2009.00287abnormality induced by DSCR1.J Neurochem,2004,88(6):1485-1496[53]Keating D J,Dubach D,Zanin M P,et al .DSCR1/RCAN1regulatesvesicle exocytosis and fusion pore kinetics:implications for downsyndrome and Alzheimer ′s disease.Hum Mol 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