原料药工艺研发与控制_PPT幻灯片
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外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案
根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）；
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
工艺优化—标准品制备
工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API的工作标准品和杂质标准品 方法
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM
的形式体现出来。
主要工作
通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
专利确认 注册确认 小试启动
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
外购：UPS\EP\中检所，标准品\试剂公司 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 重新合成：设计杂质合成路线 制备色谱
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 常有难度。
综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
源自文库
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期
注册人员：能长则长，减少注册风险
解决方式：风险评估
起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成 品质量不会产生显著影响
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案
根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）；
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
工艺优化—标准品制备
工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API的工作标准品和杂质标准品 方法
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM
的形式体现出来。
主要工作
通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
专利确认 注册确认 小试启动
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
外购：UPS\EP\中检所，标准品\试剂公司 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 重新合成：设计杂质合成路线 制备色谱
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 常有难度。
综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
源自文库
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期
注册人员：能长则长，减少注册风险
解决方式：风险评估
起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成 品质量不会产生显著影响
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中