原料药工艺研发与控制_PPT幻灯片
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（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制 开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当 有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现 有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使 用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
GMP(2010年修订) 附录2：原料药
目录
❖一、修订依据及要求 ❖二、98版GMP附录原料药内容 ❖三、10版GMP附录原料药内容
一、修订依据 及要求
主要依据ICH（人用药品注册技术要求国 际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的 特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发 酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返 工和重新加工的具体要求。
18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签 说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。
三、10版GMP附录 原料药内容
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产 工序的操作。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章 厂房与设施
11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处 理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。
12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品 种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清 洁。
13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或 储存。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当 有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现 有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使 用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
GMP(2010年修订) 附录2：原料药
目录
❖一、修订依据及要求 ❖二、98版GMP附录原料药内容 ❖三、10版GMP附录原料药内容
一、修订依据 及要求
主要依据ICH（人用药品注册技术要求国 际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的 特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发 酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返 工和重新加工的具体要求。
18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签 说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。
三、10版GMP附录 原料药内容
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产 工序的操作。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章 厂房与设施
11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处 理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。
12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品 种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清 洁。
13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或 储存。
原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
•
13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
•
14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
•
15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
•
16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
•
17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
原料药工艺研究与控制培训教材(PPT 68张)
2.3.S.4.4 批检验报告
提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报
资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）
注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应
按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），
杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验
证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并 提供相关验证数据和图谱
细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下： 项目 专属性 可接受标准 分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980 验证结果
是一致的
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注
明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明
明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留
样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行
长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局 * 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
2.3.S.2
2.3.S.3
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
降低生产成本
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药制备工艺研究和常见问题分析PPT课件
杂质分析
（1）起始原料引入的杂质
如：在合成洛美利嗪时，起始原料 2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基） 甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二 类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应 考察甲苯、乙腈的残留研究。
如：合成头孢氨苄时，终产物中的△ 异构体是由起始原料7-ADCA中残留的△2异 构体引入。
◆ 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂 质不同。
如 （1）根据反应的要求：F-C反应 （2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
1、研究的目的：
◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信 息。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
2、起始原料选择的一般原则
九、“三废”处理方案
环境保护和劳动保护的需要。尽可能 避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂， 在确定合成路线时尽可能避免采用可能会 对环境造成污染的路线，并需要结合生产 工艺制订合理的“三废”处理方案。
五、工艺数据的积累和分析
1、意义
（1）为工业化生产提供数据支持。 （2）同时为质量研究提供充分的信 息支持。
工艺数据的积累和分析
2、数据的积累是贯穿药物研发 的整个过程
工艺数据的积累和分析
3、数据积累应考虑的内容
对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收 率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比 旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量 等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、 用途等。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 内控标准应重点考虑以下几个方面
（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚 的描述。
（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单 的制备工艺。
最新原料药制备工艺研究及中试放大ppt课件
引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
原料药工艺研究案例分析ppt课件
15
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
原料药研发流程 ppt课件
原料药研发流程
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准
• 一般内控标准应重点考虑以下几个方面： • （1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； • （2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； • （3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进
行定量或定性的描述； • （4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特
原料药研发流程
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准 由于制备原料药所用的起始原料、试剂
可能存在着某些杂质，若在反应过程中无 法将其去除或者参与了反应，对终产品的 质量有一定的影响，因此需要对其进行控 制，制定相应的内控标准。一般要求对产 品质量有一定影响的起始原料、试剂应制 订内控标准，同时还应注意在工艺优化和 中试过程中起始原料和重要试剂规格的改 变对产品质量的影响。
原料药研发流程
• 3、工艺数据的积累
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不 断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺反 复进行试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本 合理并适合工业化生产的工艺。在这个重复完善的过程中 ，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义 ，同时也为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过 程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可 能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的 分析，作出合理的结论。充分的数据报告也将有利于药品 评价者对原料药制备工艺的评价。需要说明的是，数据的 积累贯穿于药物研发的整个过程。
原料药研发流程
• 6、中试研究和工业化生产 通过对中试和工业化生产工艺的研究
，确定稳定、可行的工艺，为药物进一步 研发提供符合要求的原料药。
合成原料药生产过程及控制ppt课件
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3.2 萃取
定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶 解度来分离混合物的单元操作。
利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶 剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从 一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反 复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出 来。
多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
.
3.3 结晶
洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界 污染进入洁净区。
药品原辅料及包装材料 精制前原料一般都会有异物在里面。
.
4.2.2 设备、管道及滤材
设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品 中。
设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时 进行清洗。
滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易 脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材 尽量少的进入产品中。
基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置， 使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。 使洁净的空气 以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖 受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性） 污染。
控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生 物、沉降菌。
洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生 物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。
定义：晶体在溶液中形成的过程称为结晶。 结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解 度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响， 搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静 置结晶法增大晶体粒度。
蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低 溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较 好的晶体。
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3.1 蒸馏
定义：将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气， 然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程 的联合操作称为蒸馏。
3.2 萃取
定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶 解度来分离混合物的单元操作。
利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶 剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从 一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反 复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出 来。
多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
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3.3 结晶
洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界 污染进入洁净区。
药品原辅料及包装材料 精制前原料一般都会有异物在里面。
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4.2.2 设备、管道及滤材
设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品 中。
设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时 进行清洗。
滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易 脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材 尽量少的进入产品中。
基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置， 使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。 使洁净的空气 以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖 受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性） 污染。
控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生 物、沉降菌。
洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生 物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。
定义：晶体在溶液中形成的过程称为结晶。 结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解 度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响， 搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静 置结晶法增大晶体粒度。
蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低 溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较 好的晶体。
.
3.1 蒸馏
定义：将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气， 然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程 的联合操作称为蒸馏。
原料药工艺研发与控制PPT
质量风险与应对措施
质量风险1：批次间质量不稳定 应对措施：加强质量管理体系建设， 实施严格的质量控制标准，确保每批
产品质施：建立完善的杂质控制体系， 加强杂质检测与分析，严格控制原料 药中的杂质含量。
质量风险3：产品有效期短
应对措施：加强稳定性研究，优化包 装和储存条件，确保原料药在有效期 内保持稳定。
03
技术难题3
连续化生产与优化
05
02
解决方案
采用先进的反应监控技术，实时监测反应进 程，确保反应条件稳定，提高产品质量。
04
解决方案
采用高效分离技术，如色谱分离、膜 分离等，结合先进的提纯工艺，实现 高纯度产品的制备。
06
解决方案
通过工艺流程优化和自动化控制，实现连续化 生产，提高生产效率，降低能耗和物耗。
提高生产效率
优化原料药工艺可以显著提高生产效 率，降低生产成本，为企业带来更大 的经济效益。
原料药工艺研发的历史与发展
1 2
历史回顾
原料药工艺的研发历史可以追溯到20世纪初，随 着科技的不断进步，原料药工艺经历了多次变革 和创新。
发展趋势
随着环保要求的提高和技术的不断进步，原料药 工艺正朝着绿色化、智能化、高效化的方向发展。
原料药工艺研发与控制
目录
• 原料药工艺研发概述 • 原料药工艺研发流程 • 原料药质量控制 • 原料药生产过程控制 • 原料药工艺研发与控制挑战与解决方案 • 原料药工艺研发与控制案例研究
01 原料药工艺研发概述
原料药工艺的定义与分类
原料药工艺定义
原料药工艺是指通过一系列化学反应 和分离纯化技术，将原料转化为符合 质量标准的药物的过程。
数据记录与整理
原料药生产ppt课件
原料药生产
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
原料药研发流程及内容PPT培训课件
原料药制备研究的基本内容
• 4、中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控 制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意 义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为结构确 证研究提供重要依据（参见《原料药结构确证研究的技术 指导原则》）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质 量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十分重 要。对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构研究 对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品 的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求可相对 简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构 确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研 究。需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路 线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.2 试剂和溶剂的选择 一般应选择毒性较低的试剂，避免使
用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应 对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利 于在生产过程中对其进行控制，有利于劳 动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导 原则》。
的结构（参见《原料药结构确证研究的技 术指导原则》）。 • 5、工艺优化
【优秀资料】原料药研发流程PPT
行定量或定性的描述； • （4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特
别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或 试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物 ，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求； • （5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行 研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。 • 通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相 对稳定。
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累
获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。
制，制定相应的内控标准。一般要求对产 （4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；
对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
• 3、制备目标化合物 通过化学反应、生物发酵或其他方法
制备出质量符合要求的目标化合物，为产 品进行结构确证、质量控制等药学方面的 研究以及药理毒理和临床研究提供合格的 样品。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 4、结构确证 使用物理和化学方法，确证目标化合物
别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或 试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物 ，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求； • （5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行 研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。 • 通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相 对稳定。
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累
获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。
制，制定相应的内控标准。一般要求对产 （4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；
对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
• 3、制备目标化合物 通过化学反应、生物发酵或其他方法
制备出质量符合要求的目标化合物，为产 品进行结构确证、质量控制等药学方面的 研究以及药理毒理和临床研究提供合格的 样品。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 4、结构确证 使用物理和化学方法，确证目标化合物
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内容
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
专利确认 注册确认 小试启动
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 常有难度。
综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案
根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
工艺优化—标准品制备
工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API的工作标准品和杂质标准品 方法
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期
注册人员：能长则长，减少注册风险
解决方式：风险评估
起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成 品质量不会产生显著影响
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
外购：UPS\EP\中检所，标准品\试剂公司 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 重新合成：设计杂质合成路线 制备色谱
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM
立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信
立项
立项目标要清晰 重点
研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计流程
项目终止 项目终止
具体项目指标 设计合成路线
专利确认 注册确认 小试启动
杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非 常有难度。
综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确认
注册路线 评估
晶型确认
项目是否 确认
工艺优化
中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品 中间体、成品
打通路线（1）
合成研发人员
按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤
路线设计—产品设计
与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类—影响可压性、溶解性
与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响
路线设计概况
参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利
好的路线具有的特征
经济性 绿色安全 起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控
路线选择案例-错误的盐（2）
重新开发方法控制，产品测定结果：
数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （1）
概述：
企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以 一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视 的过程。
外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案
根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件
不同市场，可能采取不同的开发策略。
各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异
路线设计概况
路线设计实例
盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略
路线选择案例—错误的盐（1）
概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未 知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴 甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳 理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传 毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
工艺优化—标准品制备
工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API的工作标准品和杂质标准品 方法
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的 步骤
工艺优化—确定起始原料
工艺优化—确定起始原料（2）
外购vs自己合成：研发和注册之间的平衡
研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研 发周期
注册人员：能长则长，减少注册风险
解决方式：风险评估
起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成 品质量不会产生显著影响
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另 一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。
自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线 II代替路线I。
路线选择-控制策略
产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中 间体均是油状物或者不分离直接向后反应。
存在问题：
中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质 有9个）产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化 并固定合成方法
确定正确的晶型 评估产品的工艺特征
确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键 工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、 中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。 除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。
路线选择案例-高遗传毒性风险 （2）
杂质控制水平如下：
路线选择案例-高遗传毒性风险 （3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官 方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。 因此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合 成工艺路线。
外购：UPS\EP\中检所，标准品\试剂公司 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 重新合成：设计杂质合成路线 制备色谱
以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得 到目标产物
分析人员
前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。
打通路线（2）
晶型研发人员
晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源
小试合成样品
可采用最佳的路线
起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑
是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的
生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，
而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一
般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料 作为SM