生物活性肽介绍
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第一章、生物活性肽概述
—凌海军
按生物化学理论,所有蛋白质(无论植物蛋白抑或动物蛋白)均由氨基酸分子以肽链连接在一起。绝大多数蛋白质由 300个以上氨基酸分子组成.而已知氨基酸种类在 2O种以上,故蛋白质的种类十分复杂。科学家将氨基酸数量低于10个(分子量1000DAL以下)称为寡肽,10—100个(分子量1000DAL—10000DAL)的生化物质称之为“多肽”(polypeptides),反之高于 100个(分子量10000DAL以上)氨基酸分子的物质为蛋白质(proteins)。
一、生物活性肽简介
多肽是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,任何一
种蛋白质中都有肽键结构。大多数蛋白质的分子结构非常复杂,相对
分子量在10万以上,并且分子高度压缩、折叠,形成了立体规则实体,正是这些复杂的结构严重影响机体的消化和吸收率。人体多肽物
质来源于蛋白质营养,主要是两个方面,一是食物在消化过程中蛋白
质产生多肽,被身体吸收,二是体内细胞利用蛋白质的降解物氨基酸
直接合成。多肽和蛋白质的结构是一样的,都是由氨基酸构成,从氨
基酸营养的角度来分析,两者是一样的。但是多肽的分子量比蛋白质
小很多,而且具有一些蛋白质所没有的生理调节功能。
肽优于高蛋白(大分子蛋白质),两者功能大不相同。首先,肽
是体现信息的信使,以引起各种各样不同的实效的正性或异性生理活
动和生化反应调节;其次,活性高,在微量和低浓度的情况下,多肽都能发挥其独特的生理作用;第三,分子量小,易于改造,相对于蛋白质而言较易人工化学合成;而高蛋白(大分子蛋白质)不具备这一特点。其四,透过多肽的片断可以深入研究蛋白质的性质,并且为改变和合成新的蛋白质提供基础材料。若氨基酸为二次深度开发,肽就是高蛋白的三次深度开发产品。
肽优于氨基酸,一是较氨基酸吸收快速;二是以完整的形式被机体吸收;三是主动吸收(氨基酸属被动吸收);四是低耗,与氨基酸比较,肽吸收具有低耗或不需消耗能量的特点,肽通过十二指肠吸收后,直接进入血液循环,将自身能量营养输送到人体各个部位;五是肽吸收较氨基酸,具有不饱和的特点;六是氨基酸只有20种,功能可数,而肽以氨基酸为底物,可合成上千上万种。七是各种肽之间运转无竞争性和不存在抑制性。
一、生物活性肽研究的历史
所有的生物,从最简单的病毒直到人类,其体内复杂的蛋白质结构都是由相同的20种氨基酸组成,也就构成了千姿百态的蛋白质世界。生物学在对蛋白质的深入研究过程中,发现一类由氨基酸构成但又不同于蛋白质的中间物质,这类具有蛋白质特性的物质被称作多肽。肽是比蛋白质简单、分子量小,由氨基酸通过肽键相连的一类化合物。多肽具有调节机体生理功能和为机体提供营养的双重功效,它几乎影响着人体的一切代谢合成。一种肽含有的氨基酸少于10个称
为寡肽,超过的就称为多肽;氨基酸为50多个以上的多肽就是人们熟悉的蛋白质。
1902年,伦敦大学医学院的两位生理学家Bayliss和Starling 在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的神奇物质。他们把它称为胰泌素。这是人类第一次发现的多肽物质。由于这一发现开创了多肽在内分泌学中的功能性研究,其影响极为深远,诺贝尔奖委员会授予他们诺贝尔生理学奖。
1931年,一种命名为P物质的多肽被发现,它能兴奋平滑肌并能舒张血管而降低血压。科学家们从此开始关注多肽类物质对神经系统的影响,并把这类物质称为神经肽。
1953年,由Vigneand领导的生化小组第一次完成了生物活性肽催产素的合成。此后整个50年代的多肽研究,主要集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素。
1952年,生物化学家Stanley Cohen在将肉瘤植入小鼠胚胎的实验中,发现小鼠交感神经纤维生长加快、神经节明显增大这一现象。8年后的1960年,才发现这是一种多肽在起作用,并将之称为神经生长因子(NGF)。
50年代末,Merrifield发明了多肽固相合成法并因此荣获诺贝尔化学奖。
60年代初期,多肽的研究出现了惊人的发展,多肽的结构分析、生物功能等都相继取得成果。
1965年我国科学家完成了牛结晶胰岛素的合成,这是世界上第
一次人工合成多肽类生物活性物质。
70年代,神经肽的研究进入高潮,脑啡肽及阿片样肽相继发现,进入了多肽影响生物胚胎发育的研究。1975年Hughes和Kos terlitz从人和动物的神经组织中分离出内源性肽,丰富了生物制药内容,开拓了“细胞生长调节因子”这一生物制药的新领域。这一时发现的细胞生长调节因子多达100种,超过了临床应用的多肽激素和其他活性多肽的总和。
1986年的诺贝尔生理学奖颁给了发现多肽生长因子(NGF)的StanleyCohen,表彰他为基础科学研究开辟了一个具有广泛重要性的新领域。80年代开始多肽研究逐渐发展为独立的专业,它包含了生命科学最新的分子生物学、生物合成、免疫化学、神经生理、临床医学等多个学科。特别是基因工程的引入,使得许多多肽得以大规模的表达。1987年美国批准了第一个基因药物人胰岛素。
90年代,人类基因组计划启动。随着科学家们解密一个个基因,多肽研究及其应用出现了空前繁荣的局面。人们发现所有基因表达的生命现象都是由蛋白质而呈现,基因是合成蛋白质的信息指令,但人体所有的生理活动最终需要蛋白质才能完成。于是科学家把眼光放在生物工程的另一项庞大计划上,那就是蛋白质组计划。蛋白质工程是以蛋白质结构功能关系的知识为基础,通过周密的分子设计,把蛋白质改造为合乎人类需要的新的突变蛋白质。人们可以根据需要对负责编码某种蛋白质的基因进行重新设计,使合成出来的蛋白质的结构变得符合人们的要求。由于蛋白质工程是在基因工程的基础上发展起来
的,在技术方面有诸多同基因工程技术相似的地方,因此蛋白质工程也被称为第二代基因工程。肽是构成蛋白质的结构片段,也是蛋白质发挥作用的活性基因部分。实际上动物体内的功能性蛋白质多为载体,它们的作用多由挂在其上的肽段来完成。透过多肽既可深入研究蛋白质的性质,又为改变和合成新的蛋白质提供了基础材料。由此可见,蛋白质工程从某种意义上来说就是多肽的研究。
多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质。自从生物化学家用人工方法合成多肽40多年以来,伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展,多肽的研究取得了惊人的、划时代的进展。人们发现存在于生物体的多肽已有数万种,并且发现所有的细胞都能合成多肽。同时,几乎所有细胞也都受多肽调节,它涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域,生命活动中的细胞分化、神经激素递质调节、肿瘤病变、免疫调节等均与活性多肽密切相关。随着现代生物技术的进步和生命科学的发展,多肽在生物体内的生理功能受到越来越多重视,尤其是许多活性肽生理功能和结构的明朗,更是推动了科学界对活性肽的研究。
二、生物活性肽在我国的发展
1965年9月17日,人工合成胰岛素在中国首次发现,这也是世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生命科学的发展,开辟了人工合成蛋白质的时代。这项工作的完成,被认为是六十年代多肽和蛋白质合成领域最重要的成就,极大的提高了我们国家的科学声誉,对我国在蛋白质和多肽合成方面的研究起了积极的推动作用。人