替代性毒理学研究的新进展与应用

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毒理学研究方法创新及预警技术发展前景

毒理学研究方法创新及预警技术发展前景近年来，随着越来越多的化学物质的广泛应用，人们对于毒性物质的研究和认识变得尤为重要。

毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展，对于保障公众健康和环境安全具有重要意义。

本文将探讨毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展前景。

首先，毒理学研究方法的创新是提高毒物评估准确性和效率的关键。

毒物评估是毒理学的核心内容，它需要对化学物质对生物体产生的毒性进行评估和预测。

以往的毒理学研究主要依赖于动物模型，然而该方法不仅需要大量经费和时间，而且还存在伦理和动物福利方面的问题。

因此，研究人员开发了许多替代方法，例如体外模型和计算机模拟等，以减少对动物实验的依赖。

其中一种重要的创新方法是体外模型。

体外模型是指将细胞或组织通过离体培养的方式进行研究。

与动物模型相比，体外模型可以提供更接近真实情况的结果，并且更便捷、经济。

例如，体外细胞毒性测试可以使用人体细胞培养物来评估化学物质对人体的毒性。

此外，体外模型还可以逐渐模拟复杂的生理和生化过程，提高毒物评估的准确性。

另外一种创新方法是计算机模拟。

计算机模拟是指使用计算机软件和数学模型对化学物质对生物体的影响进行预测。

计算机模拟可以快速且准确地预测毒性作用机制、生化代谢途径、毒物分布和排泄等，从而为毒物评估提供重要的参考依据。

此外，计算机模拟还可以帮助研究人员发现新的毒性机制和新的靶点，从而推动毒理学领域的研究进展。

除了毒理学研究方法的创新，毒性预警技术的发展也是一个备受关注的领域。

毒性预警技术的目标是在化学品或药物上市前，通过检测和评估其潜在毒性，从而及早识别和预测潜在的危害。

这种技术的发展可以帮助相关部门和企业制定相应的控制措施，以保护公众和环境的健康。

当前，毒性预警技术主要包括传统的实验动物模型和体外模型。

然而，这些方法存在着很多限制和不足。

为了克服这些问题，研究人员正在开发并应用多种高通量筛选技术。

这些技术可以同时测试大量样本，并提供快速准确的毒性评估结果。

等效替代法研究力的合成-概念解析以及定义

等效替代法研究力的合成-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述等效替代法是一种在研究中常用的方法，其基本概念是用一种方法或实验结果替代另一种方法或实验结果，以达到相同或相似的效果。

这种方法的应用范围非常广泛，可以用于各种科学研究领域，包括化学、生物学、医学等。

等效替代法的出现和应用，不仅可以提高研究效率，减少动物实验和资源消耗，还可以降低实验数据的方差，提高实验重复性和可靠性。

在本文中，我们将主要探讨等效替代法在研究力合成中的应用。

通过对等效替代法的概念、应用和在研究力合成中的作用进行深入分析，旨在揭示其在科研领域中的重要性，并展望其未来的发展前景。

1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构部分旨在介绍整篇文章的组织结构和内容安排，以便读者对文章有一个整体的了解。

首先，本文将从引言部分开始，简要介绍等效替代法研究力合成的背景和意义，引出接下来的正文内容。

接着，正文部分将包括等效替代法的概念介绍、其在不同领域的应用案例分析，以及重点讨论等效替代法在研究力合成中的作用和意义。

最后，结论部分将总结等效替代法在研究力合成中的重要性和意义，并展望其在未来的发展方向和应用前景。

通过以上结构的安排，本文将全面深入地探讨等效替代法在研究力合成中的作用和意义，使读者对这一主题有一个清晰的理解和认识。

1.3 目的本文旨在研究等效替代法在研究力合成中的应用。

通过深入探讨等效替代法的概念和应用，以及其在研究力合成中的作用，旨在总结并归纳等效替代法对研究力合成的重要性和意义。

同时，本文还将展望等效替代法在未来的发展，并探讨其在研究力合成领域中的潜在价值和作用，为相关领域的研究工作提供理论和方法上的指导。

通过本文的研究，旨在为等效替代法在研究力合成领域的应用和推广提供理论支持和实践指导。

2.正文2.1 等效替代法的概念等效替代法是指在不改变研究对象性质的基础上，通过一定的转换或替代，将原有的研究对象转化为另一种相似的形式，以实现研究的目的。

PFOS_及其新型替代物OBS_的生态毒理研究进展

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第18卷第6期2023年12月V ol.18,No.6Dec.2023㊀㊀基金项目:国家自然科学基金面上项目(42077382);环境化学与生态毒理学国家重点实验室开放基金资助项目(KF2020-07);中央高校基本科研业务费专项资金(3132023528)㊀㊀第一作者:杨云慧(1999 ),女,硕士研究生,方向为环境毒理学,E -mail:*****************㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:******************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230801001杨云慧,张博翔,田明明,等.PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展[J].生态毒理学报,2023,18(6):39-50Yang Y H,Zhang B X,Tian M M,et al.Research progress in ecotoxicology of PFOS and its novel alternative OBS [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(6):39-50(in Chinese)PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展杨云慧,张博翔,田明明,徐丹*大连海事大学环境科学与工程学院环境系统生物学研究所,大连116026收稿日期:2023-08-01㊀㊀录用日期:2023-10-06摘要:全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulphonate,PFOS)属于全氟及多氟烷基化合物(per -and polyfluoroalkyl substances,PFASs),是持久性有机污染物的一种,已经被各国禁用㊂作为PFOS 的替代品,全氟壬烯基苯磺酸钠(sodium p -perfluorinated noneoxy -benzen sulfonate,OBS)已经在中国被广泛生产使用,并已在环境和人体中检出㊂本文对已有的PFOS 及OBS 的研究进行综述,总结了它们的环境行为㊁人群暴露㊁毒性效应,建议虽然OBS 的生物蓄积性弱于PFOS ,但OBS 的生物毒性依然值得关注㊂本文还对该综述存在的局限性进行了讨论并对今后的研究方向做了展望㊂关键词:PFASs ;PFOS ;OBS ;环境特征;生物毒性文章编号:1673-5897(2023)6-039-12㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress in Ecotoxicology of PFOS and Its Novel Alternative OBSYang Yunhui,Zhang Boxiang,Tian Mingming,Xu Dan *Institute of Environmental Systems Biology,College of Environmental Sciences and Engineering,Dalian Maritime University,Dalian 116026,ChinaReceived 1August 2023㊀㊀accepted 6October 2023Abstract :Perfluorooctane sulfonate (PFOS)belongs to perfluorinated and polyfluoroalkyl compounds (PFASs),and is a persistent organic pollutant that has been banned worldwide.As a substitute for PFOS,sodium p -perfluori -nated noneoxybenzenesulfonate (OBS)has been widely produced and used in China,and has been detected in various environment media and human body.This article conducts a review of existing research on PFOS and OBS,summarizing their environmental behavior,population exposure,and toxic effects.It is recommended that although the bioaccumulation of OBS is weaker than that of PFOS,the biological toxicity of OBS still deserves attention.This article also discusses the limitations of this review and provides prospects for future research directions.Keywords :PFASs;PFOS;OBS;environmental characteristics;biological toxicity ㊀㊀全氟及多氟烷基化合物(per -and polyfluoroalkylsubstances,PFASs)是以烷基链为骨架,碳链上的全40㊀生态毒理学报第18卷部或部分氢原子被氟原子取代的一类人工合成的有机化合物[1]㊂由于碳氟键具有极高的键能,因此PFASs在高温㊁强酸强碱环境下不易被降解,具有较高的化学稳定性,因此被广泛地应用于工业和消费领域[2]㊂全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulphonate,PFOS)是应用最为广泛且影响最大的PFASs之一,目前已在世界多个国家和地区被禁用[3]㊂随着PFOS的禁用,大量替代物随之产生,其中全氟壬烯基苯磺酸钠(sodium p-perfluorinated none-oxybenzen sulfonate,OBS)是广泛使用的新型替代品之一㊂近年来,在油田周围区域㊁自然水体㊁人体等多种环境介质及生物体检测到OBS的存在,例如大庆油田周边水域OBS含量最高达3.9ˑ103ng㊃L-1[4]㊂与PFOS相比,OBS同样具有持久性㊁生物累积性和毒性,并且没有太大改善㊂虽然OBS已有40多年的使用历史,但是其环境行为和许多毒理学效应仍未可知,随着OBS的大范围使用,可以预知OBS将在环境中广泛存在㊂因此,本文旨在对PFOS及其新型替代物OBS的环境行为㊁人群暴露的健康危害和毒性效应等方面的研究结果进行总结,为今后相关的研究调查和科学实验提供重要参考㊂1㊀PFOS与OBS的特性和应用(Characteristicsand applications of PFOS and OBS)PFOS(C8HF17O3S,分子量500),是一类人工合成的氟表面活性剂,具有疏水㊁疏油㊁高表面活性等优良性能,因此广泛应用于毛毯㊁皮革㊁表面活性剂等消费和工业领域[5]㊂然而自20世纪90年代以来,大量研究表明,PFOS具有环境持久性㊁生物累积性㊁长距离迁移能力㊁生物放大效应以及多种生物毒性[6-7]㊂鉴于PFOS的多种危害已严重影响了人体健康和生态环境,全球最大的PFOS生产商3M 公司于2000年宣布逐步停止PFOS的生产使用; 2009年联合国环境规划署通过‘斯德哥尔摩公约“,正式将PFOS及其盐类列为新污染物,以期逐步减少并最终禁用该类物质[3]㊂OBS(C9F17OC6H4SO3Na,分子量626)是以六氟丙烯为原料通过齐聚反应合成的,在合成过程中产生了4种同分异构体,目前关于OBS的研究主要集中在OBS-c㊂作为PFOS的替代物,OBS与PFOS 结构不同(图1),OBS是支链结构,且多了双键㊁醚键和苯环,但是二者之间也存在许多相似的特性㊂OBS是20世纪70年代由中国上海有机氟材料研究所成功合成的[8],主要在我国广泛应用㊂相比于PFOS,OBS的生产成本更低,性价比相对较高,具有疏水疏油㊁良好的耐热性㊁化学惰性高等特性,常用于生产氟蛋白泡沫高效灭火剂和石油开采助剂,还应用于钢板清洗㊁印刷等工业领域[9-10]㊂自PFOS禁用后,产量大幅增加,目前年产量大约3500t[11]㊂随着OBS的广泛应用,目前已在环境和人体中检测到,但是关于OBS对环境及人类的潜在风险尚不明确㊂图1㊀全氟辛烷磺酸(PFOS)和全氟壬烯基苯磺酸钠(OBS)异构体结构式Fig.1㊀The structural formulas of perfluorooctane sulphonate(PFOS)and sodium p-perfluorinated noneoxybenzen sulfonate(OBS)isomers第6期杨云慧等:PFOS及其新型替代物OBS的生态毒理研究进展41㊀2㊀PFOS与OBS的环境检出(Environmental de-tection of PFOS and OBS)环境中的PFASs的来源可分为直接来源和间接来源,直接来源包括PFASs生产过程中废物处理(污水处理㊁垃圾填埋等),PFASs产品的使用等;间接来源包括PFASs的降解等[12]㊂由于PFASs的特性,导致PFASs在各种环境介质广泛存在,并最终通过食物网㊁食物链进入生物体内(图2)㊂目前,已在土壤㊁沉积物㊁水体㊁大气等环境介质中检测到PFOS及其替代物OBS的存在,表1中列出了PFOS 和OBS在部分区域的环境介质中的检测浓度㊂2.1㊀土壤㊁沉积物PFASs可以通过点源(污水处理㊁垃圾填埋等)或者扩散源(大气沉降等)排放到土壤中,而土壤中的PFASs可以通过挥发㊁扩散等方式进入到大气㊁水体㊁并通过食物链转移到生物体内,因此土壤浓度是环境中PFASs的污染程度的重要参考指标[13]㊂在我国珠江三角洲区域土壤检测发现,PFOS是主要污染物之一,平均相对百分含量为75%,土壤浓度范围是0.05~2.41ng㊃g-1[14]㊂从我国黄海和东海的沉积物中PFASs检测来看,PFOS平均检测含量为0.002~0.558ng㊃g-1[15]㊂在我国天津渤海湾地区周围区域的沉积物中检测到OBS,检出率为77%[10]㊂在我国宿迁一家氟化工生产厂附近河流沉积物样品中检测到OBS,浓度范围为0.58~81.50ng ㊃g-1[16]㊂在我国大庆油田周边湖泊底泥2次采样结果表明,OBS含量分别为7.25ng㊃g-1和59.87ng㊃g-1[17]㊂这说明在OBS生产使用区域,土壤中含量较高,对周边环境㊁人群存在潜在危害㊂2.2㊀水体水体中的PFASs来源很多,包括工业废水等的直接排放,土壤和沉积物的渗入㊁大气沉降㊁降雨降雪等[18]㊂PFOS生产使用历史长达60年,由于其结构特性具有环境持久性,虽然PFOS目前已被禁用但是仍可以在世界各地的水体中检测到其存在㊂在2012 2014年中国上海市黄浦江上层水体检测中发现,PFOS在所检测的14种PFASs中占比最高,平均浓度为139.6ng㊃L-1[19]㊂在我国及国外的各大水系,例如我国黄河[20]㊁法国塞纳河[21]等水体也都检测到PFOS的存在,且在所检测的PFASs中占比靠前㊂在我国渝北河和高碑店湖的地表水中检测到OBS的浓度分别为17.1ng㊃L-1和5.93ng㊃L-1,高于PFOS的浓度(分别为2.04ng㊃L-1和1.61ng㊃L-1)[22]㊂根据李闯修[17]等2015年2次在我国大庆油田周围湖泊及底泥采样的结果来看,油田周围湖泊PFASs 含量很高㊂在9种检测的PFASs中,OBS含量远高于其他PFASs,夏季采样结果为平均浓度409.73ng ㊃L-1,采样点最高浓度达3935ng㊃L-1;冬季采样结图2㊀全氟及多氟烷基化合物(PFASs)的环境来源和归趋Fig.2㊀Environmental sources and destinations of per-and polyfluoroalkyl substances(PFASs)42㊀生态毒理学报第18卷果为平均浓度296.73ng㊃L-1㊂Xu等[4]在我国大庆油田的稀疏油田区域㊁新开发油田区域㊁致密油田区域周围水域采样,均测得较高浓度的OBS㊂Qu 等[23]测定了我国江苏省常州市靠近长三角饮用水加工厂的工艺水流㊁上游水源水(长江和德胜河)和下游公共供水的31种PFASs的浓度,在夏季样品中检测到了OBS的存在㊂在我国太湖流域周围的8个饮用水加工厂的原水和处理后水的大部分样品中也检测到OBS的存在[24]㊂2.3㊀大气PFASs可以通过土壤和水体的挥发进入大气,在大气中进行运输和转化[25]㊂方祥光等[26]调查了2014年中国10个城市空气颗粒物中PFOS的浓度,浓度范围为0.12~14pg㊃m-3,平均浓度为2.1pg㊃m-3㊂2017年10月检测我国成都市空气颗粒物中PFASs含量,PFOS浓度为0.966~213pg㊃m-3,平均值为(13.9ʃ26.4)pg㊃m-3[27]㊂目前,OBS在大气中含量的报道较少,Yu等[28]在中国5个城市(北京市㊁济南市㊁南京市㊁常熟市㊁贵阳市)的120份空气颗粒物样品中检测到OBS的存在㊂3㊀PFOS与OBS的人群暴露风险(Population ex-posure to PFOS and OBS)人体暴露于PFASs的途径主要为经口摄入(饮水饮食)㊁呼吸道(呼吸㊁吸入粉尘颗粒等)㊁皮肤接触(PFASs产品的直接接触),借助的环境媒介包括水体㊁土壤㊁空气㊁室内/室外灰尘等[29](图3)㊂其中,饮食暴露是PFASs暴露最主要的途径,在蔬菜㊁谷物种子等食物中检测到PFOS[30]㊂血液是常用的反映人体内PFASs含量的生物基质,研究发现,PFOS在我国部分地区人体血液中含量较高,在我国多个城市(深圳市㊁重庆市㊁宜宾市㊁沈阳市㊁大连市)人群血表1㊀PFOS和OBS的环境检测浓度Table1㊀Environmental detection concentration of PFOS and OBS环境介质Environmental medium 地区AreaPFOS检测浓度Detection concentration of PFOSOBS检测浓度Detection concentration of OBS参考文献Reference土壤㊁沉积物Soil,sediments珠江三角洲Pearl River Delta0.05~2.41ng㊃g-1-[14]黄海和东海Yellow Sea,East Sea0.002~0.558ng㊃g-1-[15]江苏省宿迁市Suqian,Jiangsu-0.58~81.50ng㊃g-1[16]大庆市油田Daqing Oil Field-7.25ng㊃g-1和59.87ng㊃g-17.25ng㊃g-1and59.87ng㊃g-1[17]水体Water body上海市黄浦江Huangpu River,Shanghai139.6ng㊃L-1-[19]黄河Yellow River157.5ng㊃L-1-[20]渝北河Yubei River2.04ng㊃L-117.10ng㊃L-1[22]高碑店湖Gaobeidian Lake1.61ng㊃L-1 5.93ng㊃L-1[22]大庆市油田周围水域Waters around Daqing Oil Field-夏季样品平均浓度(Average concentration of summer samples):409.73ng㊃L-1冬季样品平均浓度(Average concentration of winter samples):296.73ng㊃L-1[17]大庆油田周围水域Waters around Daqing Oil Field-稀疏油田(Background area):6.90ng㊃L-1新油田(New oilfield):50.00ng㊃L-1老油田(Old oilfield):560.00ng㊃L-1[4]注:-为无可用数据㊂Note:-no data available.第6期杨云慧等:PFOS 及其新型替代物OBS 的生态毒理研究进展43㊀ toxicity damage Affect bone healthLung accumulationfoetalfood图3㊀PFASs 的暴露途径和对人体的影响Fig.3㊀Exposure pathways and effects of PFASs on human body液PFASs 分析均检测到较高浓度PFOS [31]㊂孕妇体内的PFASs 可以通过胎盘转移到胎儿体内,因此脐带血是重要的测定指标㊂在我国广州市㊁深圳市㊁贵港市3个城市的孕妇血液样本中检测到PFOS ,检出率达99%[32]㊂研究发现,在我国阜新市氟化工业园区周边孕妇的血清㊁胎盘㊁脐带血中均检测到OBS[33]㊂此外,在我国北京市地区的孕妇血清中检测到OBS 浓度为0.711ng ㊃mL -1,脐带血血清中OBS 浓度为0.604ng ㊃mL-1[34]㊂4㊀PFOS 与OBS 的毒性效应(Toxicity of PFOS and OBS )环境中存在的PFASs 最终能够进入生物体内并在体内蓄积,对生物体造成危害㊂目前,PFOS 已被证实存在着多种毒性,OBS 作为PFOS 的替代物,其毒性效应与PFOS 存在相似与差异(表2)㊂4.1㊀细胞毒性PFOS 对多种细胞具有毒性,能够引起成年小鼠的海马细胞凋亡率显著上升[35];在小脑颗粒细胞凋亡过程中起到促凋亡作用等[36]㊂PFOS 暴露处理人肝癌细胞(HepG2),在300~400μmol ㊃L -1时,PFOS 对细胞活力有轻微抑制,可以破坏细胞膜从而增加细胞通透性[37]㊂目前,有研究发现,OBS 暴露处理大鼠垂体GH3细胞,导致GH3细胞增殖抑制,通过激活p53-p21信号通路从而诱导GH3细胞过早衰老[38]㊂Wang 等[39]发现OBS 暴露处理HepG2细胞在80μmol ㊃L -1时能够抑制HepG2细胞的生长,且存在剂量依赖效应㊂此外,OBS 还能诱导HepG2细胞脂质积累,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators -activated receptors γ,PPAR γ)和CD36蛋白水平升高,这说明对于HepG2细胞而言,OBS 的毒性可能大于PFOS ㊂4.2㊀水生生物毒性研究发现,大型蚤暴露于PFOS 处理24h ,其半数致死浓度(LC 50)值为150.34mg ㊃L -1,暴露48h 的LC 50值为120.22mg ㊃L -1[40]㊂斑马鱼毒性试验发现PFOS 暴露处理48h 和96h 的LC 50分别为105.81mg ㊃L -1和133.53mg ㊃L -1;且PFOS 可以引起斑马鱼发生氧化应激反应,造成氧化损伤,存在剂量依赖效应[41]㊂Xu 等[4]研究发现,OBS 对斑马鱼和蝌蚪的96h -LC 50值分别为25.5mg ㊃L -1和28.4mg ㊃L -1㊂就PFOS 及OBS 对斑马鱼的急性毒性试验结果来看,虽然PFOS 在不同文献中实验结果存在差异[42],但是96h -LC 50均>10mg ㊃L -1,根据全球化学品统一分类和标签制度,PFOS 和OBS 应被列为急性毒性(对水生生物有害)的Ⅲ类化学品㊂此外,在我国渝北河和高碑店湖的野生鲫鱼中检测到了OBS ,且组织分布与PFOS 相似,血液>肝脏>肾脏>膀胱>性腺>肌肉[22];在斑马鱼中也检测到44㊀生态毒理学报第18卷表2㊀PFOS与OBS的毒性作用与机制比较Table2㊀Comparison of toxicity and mechanism between PFOS and OBS毒性类别Type of toxicity毒性比较Comparison of toxicityPFOS毒性Toxicity of PFOSOBS毒性Toxicity of OBS参考文献Reference细胞毒性Cytotoxicity 具有肝细胞毒性,在HepG2细胞上OBS毒性大于PFOSThey have hepatotoxicity,andOBS has greater cytotoxicitythan PFOS in HepG2cellsPFOS300~400μmol㊃L-1时对HepG2细胞活力有轻微抑制,破坏细胞膜PFOS(300~400μmol㊃L-1)slightlyinhibits the cell viability and disruptscell membrane in HepG2cellsOBS80μmol㊃L-1时就能够明显抑制HepG2细胞生长,引起脂质积累OBS(from80μmol㊃L-1)obviouslyinhibits cell growth and induces lipidaccumulation in HepG2cells[35-39]水生生物毒性Aquatic toxicity 具有急性毒性而PFOS的生物蓄积能力强于OBSThey have acute toxicity,andPFOS has stronger bioaccumula-tion ability than OBSPFOS的BCF更大,与特定蛋白结合能更大BCF of PFOS is larger with power-fully binding energy to specific pro-teinsOBS的BCF㊁与特定蛋白结合能比PFOS低BCF of OBS and its binding energyto specific proteins are lower thanthose of PFOS[4,22,40-47]发育毒性Development toxicity 导致胚胎发育异常而PFOS的发育毒性更大They can lead to abnormal em-bryonic development,and PFOShas stronger development toxici-tyPFOS降低斑马鱼胚胎孵化率,升高胚胎心率PFOS reduces the hatch ratio of ze-brafish embryos,and elevates heartrate in zebrafish embryosOBS影响斑马鱼幼体血管形态以及心脏功能OBS affects vascular morphologyand cardiac function in zebrafish lar-va[39,48-51]神经毒性Neurotoxicity 诱导多巴胺分泌失调,PFOS的神经毒性更强They cause the dysregulation ofdopamine secretion;PFOS hasstronger neurotoxicityPFOS破坏钙离子信号通路,多巴胺分泌减少PFOS disrupts calcium signalingpathway and decreases dopamine se-cretionOBS干扰Wnt信号通路,引起多巴胺分泌异常OBS interferes the Wnt signalingpathway and causes abnormal dopa-mine secretion[49,52-53]肝脏毒性Liver toxicity PFOS的肝脏毒性更大,造成肝脏损伤,但是机制与OBS不同PFOS has stronger liver toxicity,and causes liver damage but itsmechanism is different fromOBSPFOS能够和PPARγ稳定结合,诱导肝脏代谢紊乱破坏肝脏脂质代谢平衡PFOS can bind with PPARγand in-duce liver metabolic disorders anddisrupt lipid metabolism balanceOBS无法和PPARγ结合,但可以影响脂质基因和氨基酸而扰乱肝脏代谢平衡OBS cannot bind with PPARγ,butaffects lipid gene and amino acid,sothat interferes liver metabolic balance[54-59]肠道毒性Intestinal toxicity 破坏肠道屏障,肠道菌群失调,与脂质代谢失调㊁肝脏毒性密切相关They disrupt intestinal barrierand cause intestinal microbiotaimbalance,closely related tolipid metabolism disorders andliver toxicityPFOS引起肠道菌群失衡㊁肠道屏障损伤和肠道通透性增加,与肝脏损伤和代谢紊乱存在一定关联性PFOS causes intestinal microbiotaimbalance,intestinal barrier damage,and increased intestinal permeability,associated with liver damage andmetabolic disordersOBS引起肠道黏液分泌减少,离子转运异常,破坏肠道屏障,影响与代谢相关的菌群OBS causes a decrease in intestinalmucus secretion,abnormal ion trans-port,disruption of intestinal barriers,and affects metabolic related micro-biota[57-58,60-61]肾脏毒性Renal toxicity 在肾脏中蓄积,PFOS诱导肾细胞凋亡,但OBS肾毒性未知They can accumulate in the kid-ney;PFOS induces renal cellapoptosis,but it is not known a-bout OBS nephrotoxicityPFOS引起氧化应激,肾功能障碍PFOS induces oxidative stress,andrenal dysfunctionOBS可能具有潜在的肾脏毒性OBS may have potentialnephrotoxicity[43,62-65]微生物毒性Microbial toxicity 对微生物的活性㊁结构㊁基因表达等存在影响They affect microbial activity,structure,and gene expressionPFOS影响土壤中细菌的结构和基因表达PFOS affects the structure,and geneexpression of bacteria in soilOBS调节土壤中氨氧化微生物的丰度㊁结构OBS regulates the abundance andstructure of ammonia oxidizing mi-croorganisms in soil[11,66-67]第6期杨云慧等:PFOS及其新型替代物OBS的生态毒理研究进展45㊀类似的结果,OBS和PFOS在血液和肝脏中积聚最多,在肌肉中积聚最少[43],这主要是因为PFASs能够和某些蛋白质特异结合而肌肉中蛋白质含量低㊂分子对接实验发现,OBS与人血清白蛋白㊁肝脏脂肪酸结合蛋白结合,但是结合能均低于PFOS,因此OBS的生物富集能力小于PFOS[43-44]㊂斑马鱼暴露实验中测定OBS与PFOS的生物富集因子(biocon-centration factor,BCF)发现,PFOS的BCF大于OBS 的BCF,例如在斑马鱼幼体中检测到OBS的BCF 值为238.0~242.5,而PFOS的BCF值为644.2[45]㊂OBS与PFOS在斑马鱼体内的摄取速率常数相当,但是OBS的消除速率常数远大于PFOS,在斑马鱼幼体测得OBS的半衰期为69.7~85h,PFOS的半衰期为222.2h[45]㊂Wen等[46]研究发现,全氟烷烃的BCF随全氟化碳数量增加而呈现指数增加;因此OBS的BCF低于PFOS可能是由于其全氟化碳数低于PFOS㊂此外㊂传统PFASs的支链异构体相比直链异构体而言,在体内消除的速率更高[47],因此OBS的支链结构可能是导致其生物富集性低于PFOS的另一个原因㊂OBS与PFOS暴露除了导致斑马鱼幼体发育异常还能引起严重的氧化应激,并且Nrf2-ARE信号通路可能是引起氧化应激的机制之一[45]㊂这说明OBS虽然生物蓄积能力㊁与特定蛋白结合能力均低于PFOS,但是其水生毒性作用依然不能忽视㊂4.3㊀发育毒性和神经毒性研究发现,随着PFOS浓度的升高,斑马鱼胚胎孵化率越低,死亡率越高,存在着明显的剂量效应,并且存活的斑马鱼胚胎往往伴随着明显的心率升高,行动迟缓等现象[48]㊂PFOS还具有发育神经毒性,有研究发现,哺乳期和胚胎期小鼠PFOS暴露,不仅导致母鼠的妊娠期延长,还导致子代小鼠海马组织受到损伤,学习记忆能力下降[49]㊂根据Wang 等[39]研究发现,孕期小鼠暴露于OBS后,子代小鼠肝脏中出现OBS蓄积,且表现出酪氨酸代谢失衡和干扰脂质代谢㊂PFOS与OBS暴露引起斑马鱼幼体畸形,包括心包水肿㊁脊柱弯曲㊁身长缩短等;还会造成孵化时间延长㊁运动行为改变以及纤毛功能障碍,且与PFOS相比,OBS虽然毒性效应低于PFOS但是OBS导致血管形态改变并影响心脏功能[50]㊂OBS与PFOS能够引起斑马鱼幼体组织学改变㊁氧化应激和免疫畸变,且三者之间互相影响,进一步扰乱斑马鱼幼体发育[51]㊂此外,有研究证明,斑马鱼胚胎暴露于PFOS与OBS后,对斑马鱼幼体的运动能力具有相似的破坏作用,导致多巴胺能神经元数量显著降低,多巴胺分泌减少,且PFOS影响更强[52]㊂这在其他研究中也得到证实,成年斑马鱼暴露PFOS和OBS后,二者均引起斑马鱼中脑肿胀,多巴胺分泌减少,但是机制不同㊂PFOS暴露引起中脑肿胀导致钙离子信号通路失调,导致多巴胺分泌异常,进而影响热反应;OBS暴露引起中脑肿胀和室管膜细胞纤毛稳态破坏,破坏Wnt信号通路,最终导致多巴胺分泌异常,影响昼夜节律[53]㊂这说明PFOS和OBS暴露均具有发育毒性,导致胚胎发育过程中出现诸多问题,且毒性作用可以通过母体传给后代㊂由于结构的差异导致PFOS的神经毒性相对OBS更强,且二者在发育毒性上存在差别㊂4.4㊀肝脏毒性肝脏是重要的代谢器官,许多重要的代谢活动如脂肪酸代谢㊁葡萄糖代谢等都在肝脏中进行,肝脏也是部分PFASs生物积累的靶器官,目前关于肝脏毒性的研究较多㊂大量研究发现,PFOS能够在肝脏中积聚,诱导肝脏肿大,引起肝脏生化指标如甘油三酯㊁丙酮酸㊁血清总胆固醇增多,破坏肝脏脂质代谢平衡[54]㊂目前,已有研究阐明了PFOS对肝脏脂质代谢干扰的相关机制,小鼠暴露于一定浓度的PFOS后,肝细胞出现空泡化,外观肿大和变黄;脂质代谢相关酶类㊁低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白等在转录水平分别上调和下调;线粒体β-氧化效率降低,从而导致肝脏肿大以及脂质代谢失衡[55]㊂Cheng等[56]研究发现,斑马鱼长期暴露于低剂量PFOS也出现类似结果,脂质代谢相关酶㊁基因在转录水平表达上调,引起脂质代谢失调,且存在性别差异㊂OBS的毒性效应研究主要集中在肝脏,Wang 等[57]研究发现,小鼠暴露于低剂量OBS,肝脏中OBS残留高于其他组织,且肝细胞空泡化;血清中丙酮酸水平增高,脂质代谢相关酶类㊁脂肪酸合成基因在转录水平上表达下调㊂斑马鱼实验发现,血清丙酮酸㊁甘油三酯含量不变,血清总胆固醇含量显著降低;脂质代谢相关基因在mRNA水平显著变化,肝脏代谢物如琥珀酸以及各种氨基酸如参与尿素循环的瓜氨酸均发生变化,说明OBS暴露通过扰乱肝脏代谢平衡,引起斑马鱼肝脏毒性[58]㊂此外,有研究证明,PFOS能够和PPARγ稳定结合而OBS无法和PPARγ结合,因此与OBS相比,PFOS暴露能够诱导PPARγ表达显著下调,明显引起肝细胞核固缩,46㊀生态毒理学报第18卷从而诱导肝脏代谢紊乱[59]㊂以上说明OBS作为PFOS替代物,同样易在肝脏积聚,诱导肝细胞空泡化,但是其毒性作用小于PFOS,影响肝脏代谢紊乱的机制与PFOS存在差别㊂4.5㊀肠道毒性肠道不仅是重要的营养吸收系统,也是抵御病原体及其他有害物质进入机体的关键屏障,环境中的化学物质可通过肠道进入人体,对人体造成潜在的危害,并且当肠道屏障受损时,有害物质可以通过血液循环至肝脏,造成肝脏损伤㊂Wang等[60]发现,小鼠暴露于PFOS后,肠道菌群失调,例如厚壁菌门㊁拟杆菌门相对丰度分别降低和增高,且肠道菌群的改变与代谢物的变化之间存在显著相关性㊂已有研究证实,PFOS暴露引起肠道菌群失衡㊁肠道屏障损伤和肠道通透性增加,与肝脏损伤和代谢紊乱存在一定关联性[61]㊂OBS暴露也观察到类似结果,小鼠暴露于低剂量的OBS后,结果发现OBS可以与肠道跨膜蛋白稳定结合,引起肠道黏液分泌减少和离子转运异常,从而破坏肠道屏障[58]㊂通过斑马鱼的暴露实验发现,OBS暴露后引起斑马鱼肠道微生物菌群失调,破坏肠道屏障;300μg㊃L-1OBS暴露21d后,在门水平上,α-变形菌门㊁β-变形菌门㊁拟杆菌门等相对丰度降低;在属水平上,黄杆菌㊁副球菌㊁弧菌等菌群的相对丰度发生了显著变化,且这些菌群与代谢存在相关性[57]㊂已有研究证实,α-变形菌㊁单胞菌等肠道菌群与PPARγ信号通路中脂质代谢相关基因㊁脂质合成与分解基因等高度相关[60]㊂此外,长期暴露与PFOS和OBS导致成年斑马鱼肠绒毛高度缩短,肠道基因表达失调,产生免疫毒性,且二者对肠道菌群丰度有相似的影响[61]㊂这表明PFOS和OBS暴露均会导致肠道菌群失调,破坏肠道屏障和多条代谢途径,并且能够对肝脏产生毒性效应,与脂质代谢紊乱存在关联㊂4.6㊀肾脏毒性肾脏是重要的代谢器官,由于其结构和功能的特性,是许多环境污染物攻击的靶器官㊂已有毒理学研究表明,PFASs暴露导致肾脏发生氧化应激,基因表达失调,出现肾功能障碍[62]㊂研究发现,PFOS 暴露肾上皮细胞是通过NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1和PPAR介导的,导致肾细胞凋亡和相关抗氧化酶的表达下调[63-64]㊂然而,目前关于OBS对肾脏损伤的具体机制尚未见报道,仅有报道称OBS 在斑马鱼暴露过程中,肾脏是仅次于肝脏和肠道OBS蓄积的场所[65]㊂此外,分子对接发现OBS能够和肾脏的有机阴离子转运蛋白(OAT1)通过非共价结合方式稳定结合,结合能(-11.39kJ㊃mol-1)略低于PFOS与OAT1结合能(-15.48kJ㊃mol-1)[43],这从侧面说明OBS能够在肾脏积聚,且可能具有潜在的肾脏毒性㊂4.7㊀微生物毒性PFASs广泛存在于土壤环境中,而土壤微生物是土壤生态系统重要的组成部分㊂此前,有研究证实PFASs可能影响土壤微生物群落,较高浓度的PFOS可能对土壤中细菌的丰度和多样性产生不利影响[11]㊂Qiao等[66]研究发现低浓度PFOS能促进土壤中蔗糖酶和脲酶的活性,而高浓度PFOS能够抑制其活性,从而进一步影响土壤中细菌的结构和基因表达;此研究中还发现1mg㊃kg-1OBS能够促进上述2种酶的活性㊂研究表明,OBS可以通过调节土壤中氨氧化微生物的丰度㊁结构来影响氨氧化,并且一定浓度的OBS可能对土壤中的细菌和古细菌数量产生影响[67]㊂5㊀PFOS与OBS的去除研究(Study on removal of PFOS and OBS)PFOS与OBS由于特殊的结构特性,难以通过常规技术手段进行去除㊂与PFOS相比,OBS在结构上多了醚单元和芳香基团,这使得二者在去除方面可能存在差异㊂研究发现,曝气-泡沫处理是去除PFOS和OBS的有效方法,在短时间内可以高效率进行去除,但会残余少部分需要进行进一步去除[68]㊂PFASs光降解研究表明,PFOS溶液在220nm范围内紫外线(UV)吸收较弱,在220~400nm范围内无明显吸收[69]㊂OBS在UV(254nm)下可以分解,并且在UV/H2O2中分解效果更好,然而在这2种条件下都生成了复杂的副产物[13]㊂活性炭(AC)吸附法是近年来去除水中PFOS的一种有效且经济的方法之一,粉状活性炭去除PFOS效率较高,仅为4h左右;颗粒活性炭(GAC) 168h才达到吸附平衡[70]㊂然而,其他研究发现,经KOH等活化后的GAC吸附效率大幅提高[71]㊂OBS 的AC吸附研究表明,超细型活性炭的初始吸附速率最快,24h即可达到吸附平衡,而GAC至少需要72h,但是活化后的GAC吸附效率及效果均显著提高[72]㊂以上结果说明,OBS与PFOS的去除方法存在着一定程度的差异㊂。

毒理学的新技术和应用

毒理学的新技术和应用毒理学是一门研究毒物及其对生物体造成的不良影响的学科。

随着人工合成化合物的广泛使用和环境污染问题的日益严重，毒理学的研究变得越来越重要。

如今，毒理学的新技术不断涌现，为毒理学的研究和应用提供了新的可能性。

一、体外毒理学技术传统的毒理学研究主要依赖于动物试验，其缺点是耗时、昂贵，并且存在伦理和可靠性问题。

而现在，体外毒理学技术的快速发展，已成为一种更加可行的替代方案。

一种流行的体外毒理学技术是使用体外细胞模型。

体外细胞模型是指采用体外培养系统，利用人类或动物细胞来直接测试毒物对细胞、组织、器官和生物系统的影响。

这种技术可以快速、廉价地测试毒物引起的细胞毒性，并产生更加可信的毒性数据。

目前，体外毒理学技术已广泛应用于药物、化妆品、化学品以及其他化学和生物学相关领域的毒性评估。

二、计算毒理学技术计算毒理学技术（Computational Toxicology）是用计算机模拟和预测毒性数据的一种方法。

它可以更准确和快速地评估大量化学物质的毒性，并预测这些化学物质的潜在风险。

计算毒理学技术主要包括：毒性预测、结构活性关系预测、毒物动力学模拟和生物信息学技术等。

毒性预测是一种常见的计算毒理学技术，它通过对化学物质的化学特性进行分析，预测出该化学物质的毒性。

现在，越来越多的预测模型被开发出来，比如结构-活性模型、QSAR （Quantitative Structure-Activity Relationship）模型等。

这些计算模型能够有效减少动物试验，降低风险评估成本，并提高毒性预测的可靠性。

三、基因组学和毒理学基因组学技术的发展也为毒理学研究提供了巨大的帮助。

这项技术可以对基因组进行大规模测序和分析，解释基因与环境因素之间的相互关系。

基因组学技术的应用对毒理学起到了较大的影响，它可以帮助研究者发掘与毒物毒性相关的基因变异，并揭示基因 - 环境交互作用。

同时，基因组学还可以通过研究基因表达谱变化，揭示毒物引起的不良影响机制，从而更好地评估化学物质的毒性。

毒理学研究进展及热点

的信号通路及通路串话 (CroS !talk 在外源化学物一 )
产生毒性中的作用 ;毒物与机体交互作用对毒作用的影响以及生物标志物的研究 ;表观遗传学改变在产生毒性中的作用 ;化合物生殖毒性研究等 " 同时在进行机制研究时更加注重新技术和新方范围内得到认
近年来 , 细胞与分子生物学理论与技术的飞速发展赋予毒理学工作者新的启迪和工具 , 从而改变
了传统毒理学研究的基本格局 , 真正实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃 , 在阐明毒物
外源化学物的低水平 !长期 !慢性接触 , 将是新世纪中各种环境污染物对人体影响的基本方式 " 要解决这类接触的生物效应问题并不容易 " 因为时间
长 , 剂量低 , 容易被忽略 , 且存在大量混杂因素 , 难以
毒物基因组学的发展将为这一目标的实现提供可能 1 " 目前 , 国外对单一化学物进行毒性预测的模 5, 型主要有 Q S A R 模型及在此基础上发展的多种新模型 " 定量预测混合物联合毒性的数学模型主要有
和环境污染物通过各种不同的机制对人体和其他动物产生毒物兴奋效应 " 对这种现象的认识将对未来的毒理学研究和生物医学发展产生重要影响 "

药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系

药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系发表时间：2018-05-29T14:52:27.990Z 来源：《健康世界》2018年6期作者：杨瑞彩[导读] 我国的药物毒理学研究开展较晚，可追溯到二十世纪八十年代。

整体而言杨瑞彩河南工业和信息化职业学院河南省焦作市 454000摘要：我国的药物毒理学研究开展较晚，可追溯到二十世纪八十年代。

整体而言，我国的药物毒理学研究与国际上的药物毒理学研究实践以及我国新药研发的发展水平相一致。

文章重点就药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系进行研究分析，以供参考和借鉴。

关键词：药物毒理学；研究现状；创新药物；关系引言药物毒理学是一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科，包括药物在防病治病过程中对机体全身或局部产生的病理学改变和这些有害改变的发展转归、毒理机制等，也包括新药上市前的安全性评价，它能让学生充分明确药物的双刃剑本质，掌握新药研究中临床前安全性评价的基本方法，因此成为药学专业的重要必修课程。

1药物毒理学概述药物毒理学是根据药物的理化特性，运用毒理学的原理和方法，对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制，以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学，其主要目的在于指导临床合理用药，降低药物不良反应及减少因药物毒性导致的新药开发失败。

在现代医学中许多药物的研究与研发都是基于药物毒理学展开的，最普通的例子就是对于蛇毒的应用以及对于吗啡的应用。

2药物毒理学研究的现状2.1发挥学科优势，为我国新药研发质量与安全保驾护航中国药理学会（药物）毒理专业委员会成立之后，就开始在国内宣传药物审评办法的实施；1989年首次在国内提出“GLP”的概念以及制定和实施我国GLP；1990年开始参与1985年所制定药物安全性评价指导原则的修订和参与国家药物毒性试验技术指导原则的制定，特别值得一提的是，负责我国最早的GLP的起草和实施工作。

近年来，我国药物毒理学研究取得丰硕的研究成果，特别在药物毒理学学科建设与人才培养、GLP规范的制定与实施和创新药物临床前安全性评价、政府决策咨询、新药审评和风险评估、传播药物毒理学科学知识，保障人们用药安全服务等方面发挥了不可替代的作用。

生物医药中的毒理学研究

生物医药中的毒理学研究毒理学是生物医药领域的重要分支之一，旨在研究化合物对人体及其他生物的毒性作用，为药物筛选、食品安全评估、环境污染监控等提供支持。

随着现代科技的不断迭代和升级，毒理学研究也呈现出多元化和复杂化的趋势。

我们需要探索这些趋势，并为未来的科学研究提出合理的建议和展望。

实验动物的使用在毒理学研究的过程中，需要进行实验动物的使用。

虽然研究人员尽可能降低了动物使用的数量和程度，但仍有人对此表示不满。

这种不满来源于对于实验动物使用的伦理问题的担忧。

因此，越来越多的研究人员开始探索使用替代性方法，比如体外细胞毒性测试或计算机模型等。

这些方法不仅可以避免伦理问题，而且可以加快实验进程，减少实验成本。

毒性测试的复杂性毒性测试的复杂度正在不断增加。

测试不再局限于以前的急性毒性测试或长期连续毒性测试，而是转向更高级别的测试，比如基因毒性、再生毒性和免疫毒性测试等。

每种毒性测试都有其独特的特点和限制。

而且，这些测试受到某些因素的干扰，如不适宜物质的水平、个体差异的影响等。

因此，需要对测试过程进行改进和完善，才能更好地应对未来的毒理学研究工作。

药物开发的挑战药物开发是毒理学研究的重要领域。

但是，当前药物开发面临着相当的挑战。

首先，药物开发需要耗费大量的时间和金钱，但最终很少有药物成功上市。

其次，毒性测试的不确定性和准确性限制了药物开发的速度和效率。

为了应对这些挑战，研究人员需要提高对于毒性测试的理解和优化研究方法。

另外，研究人员还需从药物设计和制造的角度着手，以最大程度地减少药物的毒性。

环境污染监控的意义环境毒理学是毒理学研究的一部分，也是环境污染监测工作的重要组成部分。

研究人员需要确定地球上的化学品对于环境和人体的影响。

这样，他们可以开发出筛选化学品、减少空气污染和水污染的方法，并制定相应的废弃物管理策略。

环境污染监控的意义不仅在于保护人类健康和环境，还在于维护人与环境的互动和平衡。

虽然毒理学研究面临着各种挑战，但它仍是生物医药领域中不可或缺的重要组成部分。

毒理学的研究和应用

毒理学的研究和应用毒理学是一门科学，旨在研究毒物对生物的影响及其机理，以及如何防止和治疗毒物的危害。

毒理学不仅涉及环境污染、工业制品、食品、药品等领域，还包括化妆品、日用品、农药、微生物等方面。

本文将介绍毒理学的研究和应用。

一. 毒理学的研究方法毒理学的研究方法分为实验和非实验研究。

实验研究：通过动物实验或细胞培养等方法，研究毒物对生物的影响、作用机理、毒理学评价和安全性评价等方面。

非实验研究：通过流行病学研究、人群调查、案例研究等方法，研究毒物对人体、环境、生态系统等的影响和风险评价等方面。

二. 毒理学在环境保护方面的应用毒理学在环境保护方面的应用很广泛，它能够评价新材料或新化合物的环境安全性，寻找环境中出现的毒害事件的原因及探索可能的预防措施。

例如，我们可以用毒理学方法研究工业污染物对动植物和土壤的影响，寻找可能的替代品或制造工艺；利用细胞培养技术和荧光标记技术研究化学品对生物的毒性作用和机制。

三. 毒理学在药品安全评价和临床治疗方面的应用毒理学在药品安全评价和临床治疗方面也有广泛的应用，能帮助我们评价新药的毒性和合理用药。

例如，我们可以通过实验研究药物对动物和人体的毒性作用和机制，为药物的开发、审批、注册和使用提供依据；通过对患者的药品反应监测，可以减少药物对患者的不良影响，提高药品的安全性和有效性。

四. 毒理学在化妆品领域的应用毒理学在化妆品领域的应用也越来越广泛，它可以用于化妆品的安全性评价和研究。

例如，我们可以通过实验研究化妆品对动物和人体的毒性和皮肤刺激性作用；通过对不同人群化妆品使用情况的调查，了解化妆品使用安全和风险的情况，为化妆品设计、销售和使用提供科学依据。

五. 毒理学在食品安全领域的应用毒理学在食品安全领域的应用也很重要，它可以用于食品中毒原因的查找和研究，以及食品添加剂的评价和监管等。

例如，我们可以通过实验研究食品添加剂对动物和人体的毒性作用和机理，制定合理的食品添加剂使用标准；也可以通过对食物中毒事件的调查分析，了解毒物来源和风险因素，为预防食物中毒提供科学依据。

毒理学的新型实验技术及其在食品安全中的应用研究

毒理学的新型实验技术及其在食品安全中的应用研究随着现代生产和生活方式的改变，人们对食品安全问题的关注度也越来越高，尤其是近年来的种种食品安全事件更是引起了广泛的关注。

为了保障消费者的健康和权益，加强食品安全监管十分必要。

毒理学是研究物质对生命体的有害作用的学科，在食品安全中具有重要的应用研究价值。

本文将探讨毒理学的新型实验技术及其在食品安全中的应用研究。

毒理学的基本概念毒理学是研究化学物质或其他物质、能量对生物体产生的有害效应以及这些效应的发生机理、评价方法和防治措施的科学。

毒物是指对生物体产生有害效应的物质或能量。

毒性是指毒物的性质和作用引起有害效应的强度和程度。

毒物学实验是毒理学研究的基础，它是掌握毒物的属性和有害效应发生规律的重要手段。

传统毒物学实验存在的问题传统的毒物学实验主要包括急性毒性实验、亚急性和慢性毒性实验、致癌性实验、遗传毒性实验等，这些实验方法虽然在过去被广泛应用，但是它们并不具备可靠性、预测性、定量性等特点，存在很多问题。

例如，这些实验方法往往采用动物模型，所需的实验动物数量多、费用高、时间长，而且还具有许多的局限性，如种类单一、不同动物之间存在差异、性别差异等。

此外，这些实验方法还面临许多法律、道德、伦理等问题，严重阻碍了其在毒物学研究中的应用和发展。

新型毒物学实验技术的发展近年来，随着生物技术和计算机技术的不断进步，毒理学研究领域迎来了新的技术革命。

例如，高通量筛查技术、计算毒理学、分子毒理学、体外毒理学等新兴技术得到了快速发展和广泛应用。

这些新技术突破了传统毒物学实验的局限性，具有可靠性高、预测性好、节约资源、有效减少动物使用等优点，为毒理学研究和应用提供了新的途径和手段。

高通量筛查技术高通量筛查技术是一种基于自动化系统的检测方法，可以将大量的化合物迅速筛选出有毒作用的物质，以及对毒物作用的信号通路进行定位和阐明。

现代高通量毒物筛查将人员介入最小化，自动化水平高，大大提高了实验的效率，同时还降低了成本与时间。

替代毒理学细胞试验

细胞模型的应用
局部毒性评价（皮肤体外试验、眼毒性评价）肝脏毒性评价肾脏毒性评价心脏毒性评价神经毒性评价免疫毒性评价内分泌干扰物毒性评价生殖发育毒性评价遗传毒性和致癌性评价
皮肤毒性评价
皮肤腐蚀性体外模型：人重组皮肤模型EPISKINTM和EpiDermTM
-人角质细胞和人表皮角质细胞
个特定环节进行单独研究。
这些试验有很好的应用前景，但尚需要进行广泛的有效性验证。
发育毒性评价
细胞种类
胚胎肢芽细胞微团培养神经嵴细胞分离培养中脑细胞培养视网膜细胞培养胚胎心肌细胞培养胚胎干细胞培养
应用
微团培养用于发育毒性评价的有效性已经得到广泛的验证，并收到国际权威组织如OECD、美国EPA的认可。
替代毒理学----细胞学
王秀会 2014-4-4
目录
体外细胞模型的特点体外细胞模型的应用
总结
细胞模型的特点
1.原代培养的细胞和细胞系与机体其他部位不存在任何关联，且相对较为敏感。
2.细胞工程为毒理学研究提供了新工具，将永生细胞系扩大到特殊功能的细胞系，可以更好的研究作用机制。
3.通过早期细胞反应研究预测体内毒性反应，如氧化应激，谷胱甘肽稳态、细胞应激反应、酶活性变化和细胞因子反应等。
应用
通过检测受试物对离体细胞功能的影响及毒性作用预测眼刺激。
肝脏毒性评价
细胞种类原代肝细胞肝细胞系亚细胞
应用和优势
1.在缺乏肝外因素的情况下评价肝损伤的可能性，排除了吸收、分布、化学物的肝外代谢、体液因素以及其他部位产生的毒性效应的影响。
2.利用人肝细胞进行试验，解决了物种差异问题
中脑细胞培养的优点：试验周期短、费用低、重现性好，便于不同实验室间比较，实用的短期体外试验系统。

药物毒理学研究的新技术与新方法

药物毒理学研究的新技术与新方法药物毒理学研究的重要性药物毒理学是一门研究药物对机体产生的毒性及其机制的学科。

在新药研发过程中，药物毒理学研究发挥着至关重要的作用。

它通过评价药物的毒性和安全性，为临床试验提供必要的安全保障，同时也为药物评审提供重要的参考依据。

因此，药物毒理学研究在药物研发中具有不可替代的重要性。

然而，药物毒理学的研究并非易事。

传统的毒理学研究主要采用动物模型进行，这不仅成本高昂，时间耗费长，而且还存在伦理问题。

为了解决这些问题，并推动药物毒理学研究的进展，科学家们一直在探索新的技术和方法。

下面，本文将就药物毒理学研究的新技术和方法进行探讨。

基于细胞的毒理学实验在动物试验不便的情况下，基于细胞的毒理学实验是一个很好的替代方案。

细胞进行毒理学试验时，可以精确控制试验条件、快速获得结果，并且各细胞类型的反应情况也不同，可以获得较多的信息。

细胞的毒理学实验主要是通过细胞存活率、细胞凋亡等指标来评价毒性。

并且，这种实验还可以采用图像学、蛋白质组学等技术手段对细胞进行定量分析，从而更好地了解药物的毒性机制。

实验室构建人工微环境除了细胞实验，人工微环境技术也是一种十分有前景的解决方案。

人工微环境可以通过立体打印、微流控等技术手段构建出微型器官，如口腔、肝脏、心脏等。

这些人工构建的微环境可以拥有生物学环境下的生理响应，从而更好地模拟药物在人体内的毒性反应。

而通过这种方法可以在早期筛选出具有毒性的药物和药物代谢产物，可以减少动物实验，从而推动新药的研发。

计算机模拟技术计算机模拟技术是一种利用计算机模拟方法对药物毒性进行评估的技术。

计算机模拟技术可以较好地模拟药物在体内的分布、代谢、排泄等情况，可以预测药物的毒性和药效。

通过这种方法，可以提高对药物的研究效率，减少动物实验，降低开发成本。

但是，这种技术的应用前提是需要丰富的实验数据作为模型输入，所以需要大量实验数据作为支撑。

基于深度学习的毒性评估深度学习是一种人工智能技术，可以对数据进行自动学习。

免疫毒理学的研究进展

免疫毒理学的研究进展自从疫情爆发以来，人们开始更加关注免疫系统和免疫学的研究。

而在免疫学领域中，免疫毒理学是一个非常重要的领域。

本文将介绍近年来免疫毒理学的研究进展，以及其在疾病治疗方面的应用。

一、免疫毒理学研究进展免疫毒理学是研究毒物对机体免疫系统的影响以及免疫系统对毒物的代谢、吸收、分布和排泄的过程。

近年来，免疫毒理学研究中的许多重要进展已经被发现。

1. 靶向免疫细胞受体的药物研发细胞表面的受体在调节免疫系统中起到了重要的作用。

最近的研究发现，利用药物定向抑制这些受体可以帮助治疗某些慢性疾病。

比如，针对免疫细胞的脂寡糖受体（TLR）的药物已经被开发出来，可以用来治疗由TLR引起的炎症。

2. 免疫学的生物标志物发现通过研究免疫系统中代谢产物的变化，可以在许多疾病的早期诊断和治疗方面提供有力的指导。

例如，研究人员已经发现，某些细胞外体（exosome）的存在与多种肿瘤的发展密切相关。

3. 免疫调节剂的开发免疫毒理学的研究结果可以指导新药开发。

比如，具有抗病毒和抗炎作用的干扰素已经成为了细胞生物治疗中的重要药物。

此外，一些针对特定蛋白质的抗体药物已经被开发出来，被使用来治疗关节炎、结节病、乙型肝炎等疾病。

4. 免疫细胞活性测定的新技术通过开发各种技术，例如多色流式细胞分析、微流控技术、光学成像等，可以对免疫细胞进行活性测定。

这种技术可以帮助研究人员更加深入地理解免疫系统的调节机制以及疾病的发生与发展。

二、免疫毒理学的疾病治疗应用免疫毒理学的研究成果可以直接应用于疾病的治疗。

举个例子，猫抓病（Cat Scratch Disease）是由一种被感染的猫带菌而引发的疾病，其表现为发热、局部淋巴结肿胀等症状。

最近的研究表明，该疾病可以通过肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗。

此外，免疫毒理学研究还可以在自身免疫性疾病（如糖尿病、风湿性关节炎等）的治疗方面提供有力的帮助。

例如，针对信号转导和细胞因子相关蛋白等调节因子的药物已经被证明可以有效地调节免疫细胞的活性，从而改善这些自身免疫性疾病患者的症状。

典型PFOA_和PFOS_替代品对水生生物的毒性效应研究进展

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第18卷第4期2023年8月V ol.18,No.4Aug.2023㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(41907348);中国博士后科学基金资助项目(2020M672119)㊀㊀第一作者:张静(1996 ),女,硕士研究生,研究方向为生态毒理学,E -mail:*****************㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:*********************DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20230222003张静,陈萌.典型PFOA 和PFOS 替代品对水生生物的毒性效应研究进展[J].生态毒理学报,2023,18(4):57-76Zhang J,Chen M.Research progress on toxic effects of typical PFOA and PFOS substitutes on aquatic organisms [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(4):57-76(in Chinese)典型PFOA 和PFOS 替代品对水生生物的毒性效应研究进展张静,陈萌*山东师范大学环境与生态研究院,济南250014收稿日期:2023-02-22㊀㊀录用日期:2023-05-20摘要:由于全氟辛烷羧酸(perfluorooctanoic acid ,PFOA)和全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonic acid ,PFOS)具有环境持久性和生物毒性已被限制或禁止生产使用,其替代品开始大量的生产和应用㊂PFOA 和PFOS 替代品已在全球多种环境介质中检出,尤其是在水环境中㊂PFOA 和PFOS 替代品在水环境中的残留不仅会造成水体污染,还可能对水生生物产生毒性作用,危害水生生态安全,因此受到人们的广泛关注㊂本文对典型PFOA 和PFOS 替代品在水环境中的分布状况和水生生物中的积累情况进行了归纳总结,并重点讨论了其对水生生物的毒性效应,以期为PFOA 和PFOS 替代品的生态风险评估提供参考㊂关键词:PFOA 和PFOS 替代品;水生生物;毒性效应文章编号:1673-5897(2023)4-057-20㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AResearch Progress on Toxic Effects of Typical PFOA and PFOS Substi-tutes on Aquatic OrganismsZhang Jing,Chen Meng *Institute of Environment and Ecology,Shandong Normal University,Jinan 250014,ChinaReceived 22February 2023㊀㊀accepted 20May 2023Abstract :Due to the environmental persistence and toxicity of perfluorooctanoic acid (PFOA)and perfluorooctane sulfonic acid (PFOS),their production and use have been restricted or banned,and their substitutes have begun to be produced and applied extensively.PFOA and PFOS substitutes have been detected in various environmental ma -trices worldwide,particularly in aquatic environments.Their residues in aquatic environments not only cause water pollution,but also may have toxic effects on aquatic organisms and threaten aquatic ecological safety.This situation has received extensive attention worldwide.In our paper,the distribution of typical PFOA and PFOS substitutes in aquatic environments and the bioaccumulation of substitutes in aquatic organisms was summarized,and the toxic effects of substitutes on aquatic organisms were mainly discussed.This review will provide a reference for ecologi -cal risk assessment of PFOA and PFOS substitutes.Keywords :PFOA and PFOS substitutes;aquatic organisms;toxic effects58㊀生态毒理学报第18卷㊀㊀全氟和多氟化合物(per-and polyfluoroalkyl sub-stances,PFASs),是一类长碳主链上的氢原子全部或部分被氟原子取代的有机化合物[1]㊂其分子结构中高能的C F键使PFASs在实践应用中具备抗腐蚀㊁耐风化等优势,故此在日常生活和工业生产中应用广泛[2-5]㊂但是,研究发现传统的PFASs,尤其是其中最常见的全氟辛烷羧酸(perfluorooctanoic acid, PFOA)和全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonic acid, PFOS),具有生物持久性和长距离迁移性等特性,致使其在多种环境介质和生物体内广泛检出,并表现出生物积累性和毒性,对生态环境和生物体健康构成严重的威胁[4,6-7]㊂因此此类物质逐渐受到学者和公众的关注,各个国家的主要制造商自愿逐步停止生产PFOA和PFOS及其相关产品,其在环境和生物中检出呈现出缓慢下降的趋势[3,8-9]㊂然而,由于社会生产和经济发展的需要,此类物质的生产和使用无法完全避免,人们逐渐把重心转移到了它们的替代品上[3,10]㊂PFOA和PFOS替代品在传统的PFASs的结构基础上缩短碳链长度或增加功能官能团,以期在保证实用价值的同时降低其毒性[11-12]㊂PFOA和PFOS替代品大致可分为环状全氟烷酸㊁全氟聚醚及全氟醚基烷酸类化合物㊁氢代或氯代多氟化合物㊁短链(C4~C6)全氟化合物及其衍生物4类[13-14]㊂其中,近几年来较受学者关注的PFOA和PFOS替代品主要包括PFOA的替代品全氟丁烷羧酸(PFBA)㊁全氟己烷羧酸(PFHxA)㊁六氟环氧丙烷二聚酸(GenX)㊁4,8-二氧杂-3-氢-全氟壬酸(ADONA)㊁6:2氟调羧酸(6:2FTCA)和PFOS的替代品全氟丁烷磺酸(PFBS)㊁全氟己烷磺酸(PFHxS)㊁6:2氯代多氟烷醚磺酸(F-53B)㊁6:2氟调磺酸(6:2FTSA)㊁全氟壬烯氧基苯磺酸(OBS)(表1)[15-18]㊂由于全氟化碳链缩短,这些PFOA和PFOS替代品相比于PFOA和PFOS来说可能具有更强的亲水性,其生物积累性和毒性降低,但是生物过程中有机污染物对生物的毒性涉及多种复杂因素,关于 PFOA和PFOS氟化替代品到底是不是相对安全的替代品这个问题还有待深入探究[19]㊂在一项对斑马鱼(Danio rerio)的暴露实验中明确指出,在毒性和生物积累方面GenX和被替代的PFOA相比并没有显著降低[20]㊂PFOA和PFOS替代品在生产和使用过程通过工业废水㊁生活污水或大气沉降等方式最终进入水环境中,对水生生物产生直接危害,且可通过食物链影响人类健康㊂因此,研究PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应,对控制水环境中的PFOA 和PFOS替代品污染水平㊁保护水生生物和人类健康具有重要意义㊂本文通过查阅近期PFOA和PFOS替代品相关研究,对10种典型PFOA和PFOS替代品在水环境中的分布情况以及水生生物暴露情况进行总结归纳,重点总结了PFOA和PFOS 替代品对水生生物的发育㊁免疫㊁神经行为等方面的毒性效应,以期为PFOA和PFOS替代品在水环境中的风险评估提供参考㊂1㊀水环境中PFOA和PFOS替代品的分布(Distri-bution of PFOA and PFOS substitutes in aquatic environment)PFOA和PFOS替代品在生产和使用过程中可通过多种途径释放到水体环境中,造成水环境污染[21]㊂多项研究表明,PFOA和PFOS替代品在水环境中广泛检出(表2)㊂PFBA在水体中检出历史悠久,但检出浓度和检出频率均较低,直至近几年PFBA作为PFOA的替代品被广泛使用,其在水体中的浓度也随之增加㊂例如,Lalonde和Garron[22]对2013 2020年间加拿大多个地点的淡水进行了采样和PFASs分析,发现该地区PFOA呈现出下降的趋势,PFBA则呈现出上升的趋势㊂Cao等[23]分析了中国天津市于桥水库中的PFASs污染情况,发现水样中PFBA(2.77~ 66.93ng㊃L-1)浓度高于PFOA(0.48~5.33ng㊃L-1)㊂同样,在对中国东南部海水样品[24]㊁中国江西地下水样品[25]㊁中国巢湖地表水样品[26]㊁中国青藏高原雅鲁藏布江河水样品[27]等多地区水样进行PFASs检测分析后发现,PFBA为主要的检出PFASs,且其浓度均高于PFOA㊂PFBA在天津大港油田水样[28]㊁青藏高原湟水流域水样[29]和辽宁阜新氟化工厂附近地下水水样[30]中最高浓度分别达到1752㊁1942和2501 ng㊃L-1㊂与PFBA类似,近几年PFHxA在水体中的浓度也呈上升的趋势[31]㊂Khan等[32]首次报道了PFASs在巴基斯坦印度河表层水水样中的检出情况,其中PFHxA浓度为0.11~46.41ng㊃L-1,占所有检出PFASs的18%,仅次于PFBA,高于PFOA浓度(<LOD~22.98ng㊃L-1)㊂Gao等[33]对中国某氟化工厂附近地下水采样分析,发现水样中PFHxA最高可达2214ng㊃L-1,远高于水样中的PFOA(nd~81.5 ng㊃L-1)㊂近期研究表明,PFHxA已成为美国内华达州特拉基河和太浩湖[34]㊁印度南部河流[35]㊁法国罗讷第4期张静等:典型PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应研究进展59㊀表1㊀全氟辛烷羧酸(PFOA)和全氟辛烷磺酸(PFOS)及其替代品Table1㊀Perfluorooctanoic acid(PFOA)substitutes and perfluorooctane sulfonic acid(PFOS)substitutes简称Abbreviations全称Full name分子式Molecular formula结构式Structural formulaPFOA全氟辛酸Perfluorooctanoic acidC7F15COOHPFBA全氟丁烷羧酸Perfluorobutanoic acidC3F7COOHPFHxA全氟己烷羧酸Perfluorohexanoic acidC5F11COOHGenX六氟环氧丙烷二聚酸2,3,3,3-tetrafluoro-2-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropoxy)propanoic acidC3F7OCF(CF3)COOHADONA4,8-二氧杂-3-氢-全氟壬酸4,8-dioxa-3H-perfluorononanoic acidCF3O(CF2)3OCHFCF2COOH6:2FTCA6:2氟调羧酸6:2fluorotelomer carboxylic acidC6F13CH2COOHPFOS全氟辛烷磺酸Perfluorooctane sulfonic acidC8F17SO3HPFBS全氟丁烷磺酸Perfluorobutane sulfonic acidC4F9SO3HPFHxS全氟己烷磺酸Perfluorohexane sulfonic acidC6F13SO3HF-53B6:2氯代多氟烷醚磺酸6:2chlorinated polyfluoroalkylethersulfonic acidClC6F12OC2F4SO3H6:2FTSA6:2氟调磺酸6:2fluorotelomer sulfonic acidC6F13C2H4SO3HOBS全氟壬烯氧基苯磺酸Perfluorononenyloxy benzene sulfonateC9F17OC6H4SO3H60㊀生态毒理学报第18卷河[36]等地区主要的PFASs㊂目前GenX已在多个地区的地表水和地下水等水体中检出,其浓度最高可达30000ng㊃L-1[37-38]㊂其中,中国长江沿岸[39]㊁荷兰[40]等地区水体中的GenX浓度水平与PFOA相当,甚至更高㊂Gebbink和van Leeuwen[41]对2006 2018年期间采集的荷兰地区水体中的样品进行了PFOA和GenX的检测,发现GenX的浓度随着时间的变化呈现上升的趋势,PFOA则反之㊂Pétré等[42]在美国北卡罗来纳州地区地下水和费尔角河河水样品中均发现GenX的高贡献率,表明GenX在当地已被广泛作为PFOA的替代品㊂除此以外,在德国莱茵河样品[43]㊁中国黄土高原地下水样品[44]㊁中国汾河和渭河河水样品[45]以及中国长江氟化工厂地下水样品[39]中还检出了ADONA㊂6:2FTCA作为另一种PFOA替代品在中国黄海[46]㊁渤海及附近河口[47]水样中均有检出㊂随着近年来PFBS作为PFOS替代品大量应用于工业和生活中,水体中PFBS的浓度不断升高,在许多地区PFBS已成为主要的PFASs污染物[48]㊂例如,Wang等[25]对中国江西地下水PFASs进行调查,发现PFBS是主要污染物㊂Li等[49]调查了中国石家庄市地表水中的PFASs分布,发现PFBS为水样中的优势污染物,平均检出浓度为14.3ng㊃L-1㊂除在中国鄱阳湖[50]㊁巢湖[26]㊁黄海[46]㊁渤海[47]㊁青藏高原[27]等地外,在新加坡[51]㊁印度[35]和沙特阿拉伯[31]等地区采集的水样中均发现较高浓度的PFBS(最高浓度范围为4.01~710ng㊃L-1),其浓度均高于同水样中检出的PFOS,表明PFBS的广泛使用㊂除此以外,Gao等[52]在中国辽宁氟化工厂附近水体中检测到PFBS的浓度高达2492ng㊃L-1,而Tang等[30]在同一地区附近水体中检测到PFBS的最高浓度达到51818ng㊃L-1㊂Zhou等[45]通过对中国汾河㊁渭河的PFASs调查发现作为PFOS替代品之一的PFHxS已成为两地主要的PFASs㊂Ali等[31]在红海东部沙特阿拉伯沿岸水体中也发现PFHxS较高的检出频率和检出浓度㊂近期研究表明在中国小清河[47]㊁中国深圳观澜河[53]㊁中国辽宁阜新氟工业园[54]㊁印度南部河流[35]等多地采集的水样中检出的PFHxS浓度均高于PFOS,说明PFHxS在这些地区的广泛应用㊂Guo等[55]在中国河北白洋淀水体中检测到PFHxS 浓度高达1688ng㊃L-1,与之类似,PFHxS在中国巢湖周边河流水样中的最高浓度达到1866ng㊃L-1[56]㊂F-53B仅在中国作为PFOS的替代品,因此有关其在水体中污染的报道范围多集中在中国㊂Feng等[46]对中国南黄海水域进行了PFASs检测,发现F-53B在所有水样中的检出率为100%㊂Wang 等[25]报道了中国江西地下水水样中F-53B的检出情况,结果显示F-53B在水样中的浓度范围为0.04~13.4ng㊃L-1,检出率为100%,表明F-53B在该区域的广泛使用㊂Wang等[57]对中国19条河流入海口处PFASs进行了评估,在多条河流中均检出F-53B 的存在,其最高浓度达78.5ng㊃L-1㊂除此以外,F-53B在中国非工业区地下水[58],美国㊁英国㊁韩国㊁德国㊁瑞典和荷兰地区地表水[43]中均有检出㊂近期研究表明6:2FTSA在中国黄土高原[44]㊁中国汾河和渭河[45]㊁中国边缘海域[59]㊁新加坡[51]和法国塞纳河[60]等地区普遍存在㊂不仅如此,近年来某些水体中的6:2FTSA浓度已超过PFOS㊂例如,对中国江西地下水[25]㊁渤海海水[47]等水体水样进行PFASs检测,发现水样中6:2FTSA浓度范围分别为nd~117.5ng㊃L-1㊁nd~20.7ng㊃L-1,均高于同水样中PFOS的含量㊂此外,Ali等[31]在红海东部沙特阿拉伯沿岸水体中检测到6:2FTSA浓度高达450ng㊃L-1,Marchiandi等[61]在澳大利亚墨尔本某失火场所附近水域进行了长达3年的固定取样监测,发现6:2FTSA在水样中广泛存在,其浓度最高可达3000ng㊃L-1㊂因OBS在石油行业的应用,OBS在中国天津大港油田[28]㊁中国大庆油田[62]附近水样中均有检出,其中OBS在大庆油田附近水样中浓度最高可达3200ng㊃L-1㊂Hou等[63]在中国宿迁氟化工厂附近地表水中也检测到较高浓度的OBS(7.78~10358ng㊃L-1),比其他PFASs高出1~4个数量级㊂此外,在中国翻阳湖中也检测到OBS的存在,其浓度高于水样中的PFOS浓度[50]㊂综上,PFOA和PFOS替代品在水环境中分布广泛,短链替代品(如PFBA㊁PFBS等)已成为多个地区的主要检出PFASs,检出浓度远高于PFOA和PFOS,醚类或氯(氢)代类替代品(如6:2FTCA㊁OBS 等)已在多种水环境介质中检出且浓度和频率呈上升趋势,其检出浓度与PFOA和PFOS相当甚至更高㊂水环境中广泛存在的PFOA和PFOS替代品可能会造成其在水生生物中积累,继而引起对水生生物的毒性效应,存在潜在生物安全风险㊂2㊀PFOA和PFOS替代品在水生生物中的积累(Bioaccumulation of PFOA and PFOS substitutes in aquatic organisms)在PFOA和PFOS替代品的生产和使用过程中,第4期张静等:典型PFOA 和PFOS 替代品对水生生物的毒性效应研究进展61㊀表2㊀部分水体中P F O A 和P F O S 替代品的浓度T a b l e 2㊀P F O A a n d P F O S s u b s t i t u t e s c o n c e n t r a t i o n s i n s o m e w a t e r b o d i e s介质类型M e d i a t y p e 采样点S a m p l i n g s i t e sP F B A /(n g ㊃L -1)P F H x A/(n g ㊃L -1)G e n X/(n g ㊃L -1)A D O N A/(n g ㊃L -1)6:2F T C A/(n g ㊃L -1)P F B S/(n g ㊃L -1)P F H x S/(n g ㊃L -1)F -53B/(n g ㊃L -1)6:2F T S A /(n g ㊃L -1)O B S/(n g ㊃L -1)参考文献R e f e r e n c e s 地表水S u r f a c e w a t e r中国天津T i a n j i n ,C h i n a 2.77~66.90.34~25.0---0.09~4.17n d ~0.18---[23]中国巢湖C h a o h u L a k e ,C h i n a 19.20ʃ19.704.03ʃ0.66---8.44ʃ1.492.60ʃ0.67---[26]中国天津T i a n j i n ,C h i n a2.52~17524.04~3224-n d-0.60~33.90.56~186n d ~18.8n dn d ~193[28]中国湟水河H u a n g s h u i R i v e r ,C h i n an d ~1942-----n d ~3207---[29]中国汾河/渭河F e n /W e i R i v e r ,C h i n a---0.11~3.28--n d ~44.19-1.34-[45]中国渤海附近河口E s t u a r y n e a r B o h a i S e a ,C h i n an d ~5310.13~1985n d ~663n d ~0.04n d ~7.26n d ~281n d ~305n d ~36.9n d ~28.7-[47]中国鄱阳湖P o y a n g L a k e ,C h i n a7.20~5300.33~6.900.29~5.70-n d ~5.700.69~3200.039~250.28~3.200.91~7.601.70~28.0[50]中国辽宁L i a o n i n g ,C h i n a24.7~46061.14~20.2n d ~0.60--4.55~2492n d ~2.97n d ~1.93--[52]中国观澜河G u a n l a n R i v e r ,C h i n a-<M D L ~45.2---0.77~54.10.7~318.3---[53]中国白洋淀B a i y a n g d i a n L a k e ,C h i n an d ~5.252.36~6.12---n d ~51.22.07~1688---[55]中国巢湖C h a o h u L a k e ,C h i n a15.2~52.22.9~16.9---1.66~7100.77~1866---[56]中国19条河流入海口T h e m o u t h s o f 19C h i n e s e r i v e r s1.10~3650.60~47.9---<2.6~609<1.2~36.4<0.56~78.5<0.10~3.10-[57]中国黑龙江H e i l o n g j i a n g ,C h i n a7.70~2401.40~42---<M Q L ~19---<M Q L ~3200[62]中国宿迁S u q i a n ,C h i n a 4.11~21.91.40~10.4---n d ~2.30n d ~0.41n d ~6.54-7.78~10358[63]加拿大C a n a d a <1.60~73.0<0.40~137---<0.40~138<0.4~24.4---[22]巴基斯坦印度河I n d i a n R i v e r ,P a k i s t a n0.83~40.00.11~46.41---<L O D ~12.2<L O D ~10.76---[32]美国内华达州特拉基河T r u c k e e R i v e r ,N e v a d a ,U n i t e d S t a t e s o f A m e r i c an d ~21.81.50~187.0---n d ~44.7n d ~33.9---[34]62㊀生态毒理学报第18卷续表2介质类型M e d i a t y p e 采样点S a m p l i n g s i t e sP F B A /(n g ㊃L -1)P F H x A/(n g ㊃L -1)G e n X/(n g ㊃L -1)A D O N A/(n g ㊃L -1)6:2F T C A/(n g ㊃L -1)P F B S/(n g ㊃L -1)P F H x S/(n g ㊃L -1)F -53B/(n g ㊃L -1)6:2F T S A /(n g ㊃L -1)O B S/(n g ㊃L -1)参考文献R e f e r e n c e s 地表水S u r f a c e w a t e r印度南部河流s o u t h e r n I n d i a n r i v e r s-n d ~3.16---n d ~2.45n d ~7.02---[35]法国罗讷河R h o n e R i v e r ,F r a n c e-8.00~193----0.47~2.23---[36]荷兰多德雷赫特市D o r d r e c h t ,N e t h e r l a n d sn d ~10.02.10~5.901.40~8.00--2.50~11.0n d ~1.3-n d -[40]荷兰N e t h e r l a n d s--<0.10~6800-------[41]新加坡S i n g a p o r e 1.02~22.50.40~9.50---1.40~55.10.35~16.1-n d ~15.8-[51]法国塞纳河S e i n e R i v e r ,F r a n c e0.17~7.70~---n d ~3.100.28~7.8-n d ~41-[60]澳大利亚墨尔本M e l b o u r n e ,A u s t r a l i a6.60~4006.40~180-n d-3.70~1403.5~480n d<0.70~3000-[61]地下水G r o u n d w a t e r中国江西J i a n g x i ,C h i n an d ~129.3n d ~27.4n d ~8.93--n d ~6.90-n d ~13.4n d ~118-[25]中国辽宁L i a o n i n g ,C h i n a 4.14~25010.47~936---17.1~51818n d ~539.60.01~0.40--[30]中国湖北H u b e i ,C h i n a22.8~87640.05~2214---2.98~2744n d ~307---[33]中国常熟C h a n g s h u ,C h i n a13.8~4980.50~4530.01~1530.01~5.94~0.14~16.30.01~8.810.15~5.570.08~7.21-[39]中国江苏J i a n g s u ,C h i n an d ~33.5n d ~30.6---n d ~143n d ~4.010.17~1.830.32~8.54-[58]美国北卡罗来纳州N o r t h C a r o l i n a ,U n i t e d S t a t e s o f A m e r i c a--50.0~1151-------[42]海水S e a w a t e r中国东海E a s t S e a ,C h i n a 1.66~71.2------n d ~2.13--[24]中国黄海Y e l l o w S e a ,C h i n a----1.75~13.81.86~15.5-0.04~0.17--[46]中国渤海B o h a i S e a ,C h i n an d ~8.690.89~33.4n d ~6.87n d ~0.05n d ~1.38n d ~6.59n d ~3.62n d ~0.32n d ~20.7-[47]中国边缘海域T h e m a r g i n a l s e a s o f C h i n a--------0.07~0.15-[59]红海沙特阿拉伯沿岸R e d S e a (C o a s t a l a r e a n e a r S a u d i A r a b i a )-n d t o >198---n d ~50.85n d ~245-n d t o >450-[31]注:n d 表示未检测到;M D L 表示方法检出限;M Q L 表示方法定量限;L O D 表示检出限㊂N o t e :n d s t a n d s f o r n o t d e t e c t e d ;M D L s t a n d s f o r m e t h o d d e t e c t i o n l i m i t ;M Q L s t a n d s f o r m e t h o d q u a n t i f i c a t i o n l i m i t ;L O D s t a n d s f o r l i m i t o f d e t e c t i o n .第4期张静等:典型PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应研究进展63㊀部分PFOA和PFOS替代品随之释放到环境中,经过降解㊁迁移㊁分配和转化等过程继而被生物体所吸收[64]㊂基于此类物质固有的持久性㊁半挥发性和长距离迁移性,目前PFOA和PFOS替代品除在水环境中普遍检出外,还可在水生生物体内检出,且其浓度和频率均呈现出一定的增长趋势[65]㊂先前研究表明PFBA在水生生物中的生物富集系数(BCF)值通常低于PFOA,因此相对于PFOA, PFBA不易在水生生物体内积累,然而近期研究发现PFBA在多地水生生物体内的浓度超过了PFOA[66-69]㊂例如,在美国卡罗莱纳州皮迪河地区采集水生生物样本进行PFASs监测时发现,PFBA在鱼体内平均浓度为118.25ng㊃g-1,远大于PFOA (33.43ng㊃g-1)㊂推测这种情况的出现与PFBA作为PFOA替代品大量使用相关[66]㊂Zhang等[70]分析了PFASs在中国东海海豚(Neophocaena asiaeorientalis sunameri)体内的积累情况,并进行了不同时间(2009 2010㊁2018 2019)尺度上的对比,发现PF-BA表现出上升趋势㊂在对中国北京密云水库鱼类[71]㊁意大利加尔达湖鳗鱼(Anguilla anguilla)[72]进行采样分析,结果显示PFBA已成为样品中主要的PFASs污染物㊂在中国黄海海鲜产品中PFBA的浓度最高可达605ng㊃g-1[73]㊂与PFBA类似,在多个地区采集的水生生物样品中均以PFHxA为优势污染物[68,74-75]㊂Zhang等[73]收集了中国黄海海鲜产品并对其进行PFASs分析,在梭子蟹(Portunus trituberculatus)中测得PFBS平均浓度为38.9ng㊃g-1,高于PFOS的平均浓度(5.7ng㊃g-1)㊂在一项有关PFASs在中国东海领域海豚的研究中,将2008 2009㊁2018 2019年时间尺度对比后发现,作为PFOA和PFOS替代品之一的PFHxS在海豚体内的浓度呈现上升趋势[70]㊂Xu等[76]采集了海南岛12种人造礁珊瑚样本,结果表明PFHxS为优势污染物(贡献率为43%)㊂Shi等[77]首次在小清河和汤逊湖野生鲫鱼(Carassius carassius)样本中检测到了F-53B的存在,其在鲫鱼全鱼中的生物积累系数(logBAF=4.12)高于PFOS(logBAF=3.43)㊂类似的,Wu等[78]在实验室模拟实验中也发现F-53B在斑马鱼中的生物富集系数(BCF=3.56)与PFOS(BCF=2.84~3.70)相似或更高,说明与PFOS相比,F-53B具有相似或更高的生物积累能力㊂在综合评估北半球生物的PFASs 暴露情况的筛查中发现海洋哺乳动物体内存在F-53B[79-80]㊂同样,有研究在东格陵兰岛的野生动物(环斑海豹(Pusa hispida)㊁北极熊(Ursus maritimus)㊁虎鲸(Orcinus orca))肝脏中检测到了F-53B[81]㊂现有资料指出F-53B仅在中国境内被用作电镀行业中的抑雾剂,北极地区生物体内检出F-53B从侧面反映出该物质具有持久性和长距离迁移性㊂Munoz 等[82]对加拿大梅金蒂克湖和乔迪埃河中白亚口鱼(Catostomus commersonii)体内的PFASs进行检测,首次在取样地的鱼肌肉样本中检测到了n:2-FTSAs 的存在㊂此外,在对加拿大东部不同淡水区鱼类样品的调查中,也检测了6:2FTSA的存在[83]㊂在对一项针对中国江苏省氟化工厂附近河流中鲫鱼体内的PFASs监测中发现了高检出率㊁高浓度的OBS(检出率:100%;血液:25.3~641ng㊃mL-1;肌肉:5.27~ 66.6ng㊃g-1)[63]㊂类似的,Shi等[84]对中国河北省地区野生鲫鱼中PFASs做了分析,发现OBS的检出浓度高于PFOS,计算两者的生物积累系数发现OBS 在鲫鱼肌肉中的生物积累系数(logBAF=3.06)与PFOS(logBAF=3.09)相似㊂鉴于PFOA和PFOS替代品在水环境中的广泛存在,其在水生生物体内的积累浓度呈上升趋势,甚至在部分水生生物体内超过PFOA和PFOS成为生物体内主要的PFASs㊂外源化合物对生物的毒性效应与其在生物体内的积累浓度密切相关,PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应可能与PFOA 和PFOS相当,甚至PFOA和PFOS替代品可能表现出更强的毒性效应㊂因此,有必要了解PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应研究现状,为今后PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应研究提供参考依据㊂3㊀PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应(Toxic effects of PFOA and PFOS substitutes on a-quatic organisms)3.1㊀急性毒性(Acute toxicity)研究PFOA和PFOS替代品对水生生物的急性毒性有助于理解其接触极限,并可为后续亚慢性㊁慢性试验提供理论依据㊂目前关于PFOA和PFOS替代品对水生生物的急性毒性研究主要包括其对水生生物致死率㊁形态学变化等影响,以半数致死浓度(LC50)和半数效应浓度(EC50)等毒理学参数表征㊂对比表3中急性毒性参数可以发现,大部分PFOA和PFOS替代品对水生生物的急性毒性较低,环境浓度的PFOA和PFOS替代品可能不会对64㊀生态毒理学报第18卷水生生物造成急性致死效应㊂Godfrey等[85]研究发现,PFBA对斑马鱼的半数致死浓度(96h-LC50= 13795mg㊃L-1)远高于被替代的PFOA(96h-LC50= 473mg㊃L-1),说明PFBA对斑马鱼的毒性较低且远低于PFOA㊂该结论在V ogs等[69]的实验中得到证明,即实验得到PFOA对斑马鱼的120h-EC50值为211mg㊃L-1,而将斑马鱼暴露于2568mg㊃L-1的PF-BA120h后,未观察到PFBA对斑马鱼形态变化的影响㊂同样,PFBA对大型溞(Daphnia magna)的48h-EC50值(5251mg㊃L-1)也大于PFOA的48h-EC50值(239mg㊃L-1)[86]㊂该研究还发现PFHxA对大型溞的48h-EC50值为1048mg㊃L-1[86],同样大于PFOA,说明PFHxA对大型溞的急性毒性小于PFOA㊂Kim 等[87]测定PFHxA在非洲爪蟾(Xenopus)胚胎中的LC50值为478mg㊃L-1,EC50值为329mg㊃L-1㊂Ge-breab等[20]发现GenX对斑马鱼的LC50为(383ʃ30) mg㊃L-1,也高于PFOA的LC50(232ʃ29)mg㊃L-1㊂然而,Shi等[88]对斑马鱼胚胎急性暴露的研究表明,6:2FTCA对斑马鱼的120h-LC50值仅为7.33mg㊃L-1,对斑马鱼的毒性为高毒,且其LC50值远小于PFOA,即该替代品表现出了更高的毒性㊂Tornabe-ne等[89]研究了PFASs对两栖动物的急性毒性,结果表明在测试的所有物种中,存活率均随着PFHxS暴露浓度的增加而降低,其中绿蛙(Rana clamitans)对PFHxS的敏感性要强于美国牛蛙(Rana catesbaeiana) (后者的平均致死浓度值比前者高1.4倍~1.6倍)㊂表3㊀PFOA和PFOS替代品对水生生物的急性毒性Table3㊀Acute toxicity of PFOA and PFOS substitutes on aquatic organisms暴露物质Exposed substances受试生物Test organisms毒性参数Toxicity parameters数值/(mg㊃L-1)Value/(mg㊃L-1)毒性水平Toxicity levels参考文献ReferencesPFBA大型溞Daphnia magna48h-EC505251<PFOA[86]斑马鱼Danio rerio96h-LC5013795<PFOA[85]斑马鱼Danio rerio120h-EC50>2568<PFOA[69]PFHxA大型溞Daphnia magna48h-EC501048<PFOA[86]非洲爪蟾Xenopus48h-LC50478-[87]非洲爪蟾Xenopus48h-EC50329-[87]GenX斑马鱼Danio rerio24h-LC50383ʃ30<PFOA[20]6:2FTCA斑马鱼Danio rerio120h-LC507.33>PFOA[88]PFHxS斑马鱼Danio rerio120h-EC5033.7<PFOS[69]美国牛蛙Rana catesbaeiana96h-LC501105<PFOS[89]绿蛙Rana clamitans96h-LC50758<PFOS[89]F-53B斑马鱼Danio rerio96h-LC5015.5ʈPFOS[90]OBS斑马鱼Danio rerio96h-LC5025.5ʈPFOS[62]注:EC50表示半数效应浓度;LC50表示半致死浓度㊂Note:EC50stands for median effect concentration;LC50stands for median lethal concentration.第4期张静等:典型PFOA和PFOS替代品对水生生物的毒性效应研究进展65㊀研究发现将斑马鱼胚胎分别暴露在PFHxS和PFOS 中120h,发生胚胎畸变的EC50值分别为33.7mg㊃L-1和1.90mg㊃L-1,即PFHxS对斑马鱼的急性毒性小于被替代的PFOS[69]㊂然而,当斑马鱼在F-53B中暴露96h后,测得其LC50值为15.5mg㊃L-1,与PFOS(96h-LC50=17mg㊃L-1)的毒性相当[90]㊂此外,研究还发现斑马鱼在OBS中暴露96h,测得LC50值为25.5mg㊃L-1,根据危险化学品分类(GHS)其急性毒性与PFOS相似[62]㊂可以看出,大部分PFOA和PFOS替代品的毒性较低并明显低于PFOA或PFOS,但仍有部分PFOA和PFOS替代品,如F-53B㊁OBS等物质急性毒性与PFOA或PFOS相当,甚至存在毒性更高的情况(如6:2FTCA)㊂3.2㊀发育毒性(Developmental toxicity)研究表明斑马鱼早期发育阶段(胚胎期和仔鱼期)易受到环境污染物的影响,诱导发育毒性,因此以往的研究主要考察了处于胚胎期和仔鱼期的斑马鱼暴露于PFOA和PFOS替代品可能发生的形态学变化,如畸形㊁心率㊁孵化率㊁体长改变等㊂研究发现PFBA暴露会导致斑马鱼幼鱼鱼鳔充气障碍,可能与体内甲状腺激素受到干扰有关[91-92]㊂Kim等[87]研究发现PFHxA(0.1㊁0.5㊁1和1.5mmol∙L-1)可以导致非洲爪蟾胚胎发育异常,在发育过程中出现多发性水肿㊁小头畸形㊁骨骼扭曲㊁体长变短等畸形现象㊂此外,PFHxA还会损害非洲爪蟾肝脏和心脏发育,导致其肝脏肿大㊁心房扩大㊁房间隔缺失等形态损伤,在研究中可观察到相关标志物xPTB (肝脏)和NKX2.5(心脏)的mRNA表达量显著降低㊂Annunziato等[93]将斑马鱼胚胎暴露在0.01mg㊃L-1的PFHxA时,未观察到明显胚胎畸形和生长延迟等变化㊂然而,当斑马鱼胚胎暴露在较高浓度(0.48㊁2. 4和12mg㊃L-1)的PFHxA时,下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)上部分基因和激素(如促进甲状腺激素)发生变化,其正常的生长进程受到扰乱[94-95]㊂上述研究表明,PFHxA对斑马鱼发育毒性强弱受到暴露剂量的影响㊂此外,物质状态也会影响其发育毒性强弱,例如当PFHxA与其他污染物共存时,可能会引起受试生物体内基因表达模式的改变,进而增强或减弱生物毒性[96]㊂Tang等[97]将海洋青鳉鱼(O.melastigma)胚胎暴露在PFBS中,发现PFBS可诱导胚胎孵化时间提前㊂当斑马鱼胚胎暴露在PFBS中,可观察到明显的胰腺和尾鳍畸形㊁鱼鳔膨胀延迟和卵黄利用受损等发育畸形[98]㊂同样,Sun等[99]将斑马鱼幼鱼暴露于PFBS(3.3mg㊃L-1和10mg㊃L-1)中发现幼鱼体质量和生长率降低㊂他们利用转录组分析技术进一步探究PFBS对斑马鱼发育的影响,发现下丘脑-垂体-肾间质轴(HPI)相关基因,如促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白(CRHBP)和前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)对应基因显著上调,糖皮质激素受体(GR)基因下调,这些基因的改变会导致斑马鱼体内皮质醇浓度升高,与之相关的应激活动消耗了维持早期发育的能量,从而导致斑马鱼幼鱼生长迟缓,此外生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGF)和HPT上相关基因的改变也会影响斑马鱼正常的生长发育[100]㊂Fly-nn等[101]发现PFHxS(1mg㊃L-1)暴露会导致豹蛙(Ra-na pipiens)发育延迟,蝾螈(Ambystoma tigrinum)体长变短,还可以导致蟾蜍(Anaxyrus americanus)的体长和体质量受到影响㊂然而,Annunziato等[93]对斑马鱼胚胎进行PFHxS暴露,发现0.8mg㊃L-1的PFHxS 会导致斑马鱼体长和卵黄囊面积增加,这一结果与同浓度PFOS对斑马鱼造成的影响相反㊂已有研究指出F-53B可以在斑马鱼体内快速积累,在发育毒性方面与PFOS相当甚至更高,作为PFOS替代品的安全性有待评估[102]㊂Shi等[103]通过在实验室条件下设置不同的浓度梯度(1.5㊁3.0㊁6.0和12.0mg㊃L-1)对斑马鱼胚胎(6-132hpf)进行F-53B暴露,发现F-53B可以引起与PFOS类似的发育毒性(如胚胎畸形㊁孵化延迟㊁死亡率升高等)㊂研究发现F-53B对斑马鱼的发育毒性强弱与暴露浓度呈正相关关系㊂例如,Liu等[104]对比了F-53B暴露对斑马鱼胚胎期和仔鱼期的影响,发现在0~300μg㊃L-1的低暴露浓度处理下除仔鱼期斑马鱼体长明显变短之外,其余各暴露组斑马鱼的存活率和体长均未发生明显改变,而在0~30mg㊃L-1的高暴露浓度处理下处于仔鱼期的斑马鱼比胚胎期的斑马鱼更敏感,发育受到明显抑制㊂此外,研究还发现F-53B对斑马鱼发育的影响具有持续性㊂例如,Deng等[102]发现斑马鱼胚胎经F-53B暴露后,即使将斑马鱼转移到不含F-53B的环境中,其体长仍然短于对照组斑马鱼,说明F-53B持续阻碍斑马鱼胚胎的正常发育进程㊂研究发现1mg㊃L-1的6:2FTSA暴露会导致蝾螈的体长,蟾蜍的体长和体质量均受到影响[101]㊂当斑马鱼暴露于OBS后,会发现心包水肿㊁尾部弯曲㊁脊柱弯曲㊁体长变短等发育畸形,推测与孵化过程中的纤毛66㊀生态毒理学报第18卷功能障碍有关[105]㊂水生生物的发育毒性评价往往涉及多个测量终点,毒性强弱受到暴露剂量大小㊁物质结构和物质共存状态等的影响,毒性作用机理可能与干扰HPI 轴㊁HPT轴和GH/IGF轴的调节能力或者影响孵化过程中正常的细胞活动有关㊂然而,PFOA和PFOS 替代品对HPI轴㊁HPT轴和GH/IGF轴上相关基因表达量的影响是否与其结构性质相关有待进一步研究㊂3.3㊀免疫毒性(Immunotoxicity)生物体的免疫系统主要防御病原微生物和外源化合物的侵害,当机体受到环境污染物干扰时,免疫系统可灵敏地作出响应㊂研究表明PFOA和PFOS 替代品暴露会影响水生生物体内免疫活性物质的表达,并引发一系列生理反应㊂Ishibashi等[106]通过体外模拟实验的方式评估PFBA和PFHxA(1.68~78.8mg㊃L-1)对贝加尔湖海豹过氧化物酶体增殖物激活受体α(BS PPARα)的活化作用,结果发现PFBA和PFHxA可以增加PPARα的转录活性㊂类似的,Søderstrøm等[107]也发现PF-HxA也可激活大西洋鳕鱼(Gadus morhua)的PPARs㊂在生态毒理学研究中,常将氧化应激作为一种敏感的生物标志物,作为机体免疫毒性预警信号[108]㊂生物体内存在氧化和抗氧化系统的平衡,其中由多种酶(如超氧化物歧化酶(SOD)㊁过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽转移酶(GST))组成的抗氧化防御系统,可保护细胞免受氧化损伤,避免氧化应激的产生[109]㊂Liu等[110]将小球藻(C.pyrenoidosa)暴露于GenX(12.5㊁25㊁50和100mg㊃L-1)中96h,发现GenX可以激活小球藻体内的氧化应激,导致体内活性氧(ROS)含量㊁SOD活性㊁谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性和总抗氧化能力(T-AOC)水平发生变化㊂通过转录组分析发现,谷胱甘肽-抗坏血酸循环和光合作用相关基因上调,推测这是小球藻应对氧化应激损伤的内部调节机制㊂研究表明,皮肤黏液中存在的微生物是抵制病原体入侵的免疫屏障重要组成部分,对鱼类免疫发育和维持至关重要[111]㊂Hu等[112]的研究指出,PFBS 暴露会造成成年斑马鱼皮肤黏液中的微生物菌群失调,并导致雄性斑马鱼皮肤黏液蛋白浓度升高,对其免疫功能产生影响㊂与PFHxA类似,研究发现PF-HxS也可以对海豹㊁鳕鱼等水生生物的PPAR起活化作用,引起氧化应激的产生[106-107]㊂Xu等[113]通过脂质组学技术发现,PFHxS暴露会引起斑马鱼胚胎体内与氧化应激等免疫相关脂质的种类和表达量发生改变,并激发机体防御系统,推测与PPAR信号通路有关㊂Wu等[114]的研究表明F-53B可以引起斑马鱼体内氧化应激相关标志物(如SOD㊁CAT㊁GST㊁丙二醛(MDA)等)的变化,诱导氧化应激反应,激活其抗氧化防御系统,此现象可能是F-53B对P13k/Akt信号通路和Nrf2-ARE信号通路的影响有关[78,108]㊂Liu等[104]根据特定指标㊁基因和蛋白水平的研究发现,F-53B暴露对不同发育期的斑马鱼均有一定的免疫毒性,且结合基准计量水平(BMD)值可以看出F-53B对仔鱼期斑马鱼毒性大于胚胎期㊂毒性研究常以单一暴露为主,而环境中的污染物往往以混合形式存在,因此污染物联合暴露研究更具有现实意义㊂Yang等[115]发现聚苯乙烯塑料微粒(PS-MPs)的存在可以显著降低F-53B在斑马鱼仔鱼体内的积累能力,却诱导了更为严重的氧化应激和炎症反应,并指出该免疫过程与NF-κB信号通路有关㊂Zhang 和Liang[116]通过测定氧化应激相关指标(如SOD㊁CAT㊁过氧化物酶(POD)等)确定6:2FTSA暴露(10μg㊃L-1和200μg㊃L-1)对浮萍(common duckweed)的影响,发现暴露至第7天和第14天时浮萍中CAT 酶活性受到了显著抑制,并呈现出剂量依赖性,说明6:2FTSA暴露抑制了浮萍体内的抗氧化防御系统㊂当斑马鱼胚胎暴露于30mg㊃L-1的OBS96h后,斑马鱼体内的GSH㊁SOD㊁CAT等抗氧化酶含量下降, ROS含量显著增加,表明OBS暴露促进了其氧化应激反应,进一步研究发现,OBS暴露后体内的免疫相关基因(如il-1β和mmp9等)表达上调,白细胞介素1β(IL-1β)㊁白细胞介素-8(CXCL8)㊁基质金属蛋白酶(MMP9)和胱天蛋白酶8(Casp8)的蛋白表达水平也显著升高[117]㊂此外有研究指出,OBS对斑马鱼氧化应激的产生与Nrf2-ARE信号通路有一定的关系[118]㊂除氧化应激外,炎症反应也可作为生物体免疫毒性的预警信号,且炎症反应与氧化应激之间存在着错综复杂的联系[119]㊂Huang等[120]研究了低浓度(0.6mg㊃L-1)OBS暴露21d对斑马鱼的影响,发现OBS可以通过影响促炎细胞因子的表达诱导抗炎作用,并引起与PFOS类似的免疫毒性㊂PFOA和PFOS替代品暴露会快速激活生物体内的抗氧化和免疫防御系统,实现机体自我保护[121]㊂在PFASs对水生生物的免疫毒性研究中,除直接表现为免疫相关基因或蛋白的差异表达外,还可表现为机体氧化应激㊁炎症反应的出现,其毒性效。

毒理学研究进展汇报

毒理学研究进展汇报毒理学作为一门研究外源化学物、物理因素和生物因素对生物体的有害作用及其机制的科学，对于保障人类健康、保护环境和促进社会可持续发展具有重要意义。

近年来，随着科学技术的不断进步和研究方法的不断创新，毒理学领域取得了许多令人瞩目的研究进展。

一、研究方法的创新在毒理学研究中，研究方法的创新是推动学科发展的关键。

传统的毒理学研究方法主要依赖于动物实验，但随着伦理和科学需求的变化，新的研究方法不断涌现。

体外实验技术的发展为毒理学研究提供了更多选择。

例如，利用细胞培养模型可以快速筛选化学物质的毒性，减少动物实验的使用。

此外，基于器官芯片的技术能够模拟人体器官的微环境和生理功能，为研究化学物质对器官的毒性作用提供了更接近真实情况的模型。

组学技术的应用也为毒理学研究带来了革命性的变化。

基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等技术可以从整体水平上研究化学物质对生物体的影响，揭示毒性作用的分子机制。

通过比较暴露组和对照组之间的基因表达、蛋白质表达和代谢产物的差异，可以发现潜在的毒性标志物和毒性通路。

计算毒理学的兴起为预测化学物质的毒性提供了新的手段。

利用计算机模拟和数学模型，可以预测化学物质的毒性特征、代谢途径和生物活性，从而为风险评估和药物研发提供早期的参考。

二、环境毒物的研究环境毒物对人类健康和生态系统的影响一直是毒理学关注的重点。

近年来，对空气污染物、水污染物和土壤污染物的研究取得了重要进展。

在空气污染物方面，研究发现细颗粒物（PM25）不仅能够导致呼吸系统疾病，还与心血管疾病、神经系统疾病和癌症的发生发展密切相关。

其毒性机制涉及氧化应激、炎症反应、遗传损伤等多个方面。

水污染物中的重金属、农药残留和新兴污染物如微塑料等也引起了广泛关注。

重金属如汞、铅、镉等能够在生物体内蓄积，对肾脏、肝脏和神经系统造成损害。

农药残留的长期暴露可能影响生殖系统和内分泌系统的功能。

微塑料由于其粒径小、分布广，容易被生物摄入，进而对生物的生长、发育和繁殖产生负面影响。

药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系_常福厚

胞系而无需怀孕动物的发育毒性体外替代试验方法。

近年来诱导多能干细胞（iPSCs）的出现也为药物研发带来新的契机，国外已经开始着手将iPSCs应用于药物研发及药物安全性评价研究，如：用于药物抗血管生成的评价，用于药物的心脏毒性评价及电生理改变研究，肝毒性评价研究等。

本研究的目的在于建立基于胚胎干细胞的药物安全评价体系。

方法分别以小鼠胚胎干细胞（ES）、人胚胎干细胞（hES）、人诱导多能干细胞为试验载体（hiPS），参照ECVAM提供的EST试验操作程序，选用无胚胎毒性化合物：青霉素G；阳性化合物：5－氟尿嘧啶；以及未知毒性化合物T2毒素，分别作用于ES，hES，hiPS，利用3个毒理学反应终点鉴定化合物潜在的胚胎毒性：抑制ES细胞分化为具有收缩功能的心肌细胞的受试物浓度（分化抑制50%的化学浓度，ID50ES）；对3T3成纤维细胞产生细胞毒性的浓度（MTT检测3T3细胞生长抑制50%的化学浓度IC503T3）；对ES细胞产生细胞毒性的浓度（MTT检测ES细胞生长抑制50%的化学浓度IC50ES）。

结果所选干细胞模型对相应化合物测试结果表明，5-氟尿嘧啶IC503T3=0．1063，IC50ES=0．067，ID50ES=0．004；青霉素G IC503T3=1158．38，IC50ES=1067．64，ID50ES=918．85；T2毒素IC503T3=3．18，IC50ES=1．34，ID50ES=0．57，从而利用已知毒性化合物验证并建立了EST试验模型，并利用该模型预测T2化合物为强胚胎毒性化合物，同时研究了T2化合物的细胞毒性作用机制；建立了hES及hiPS的培养及心肌定向分化体系。

讨论与结论胚胎干细胞的生物学特性决定其在药物研发、药物筛选过程中具有重要作用，尤其是诱导多能干细胞（hiPS）的出现，hiPS可以针对不同人、不同部位进行取材，可以获得各种类型的终末细胞，进行靶组织、靶细胞的毒性评价。

毒理学体外试验研究进展

毒理学体外试验研究进展摘要:随着医学、毒理学研究模式的转变，替代动物实验的体外模型研究成为毒理学发展的重要方向之一。

体外毒理学试验是指利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统以优化、减少或代替传统的动物实验,进行健康毒理学评价、环境安全性评价和其它相关科学研究。

目前应用于毒理学替代的器官或组织主要是胚胎干细胞、肝脏组织、肾脏及皮肤等。

不少替代产品已实现商品化供应，一些替代方法已通过有关机构的验证并被欧盟、美国等推广应用。

它们都有着良好的发展前景及应用价值。

关键词:毒理学；体外实验；应用前景Abstract:Along with medicine, toxicology research pattern transformation, one of substitution animal experimentation in vitro model study into toxicology development important directions.In vitro toxicology experiment is refers using the dissociation organ, the raise cell or the cell organ, the biology analogous system optimizes, the reduction or replaces traditional the animal experimentation, carries on the healthy toxicology appraisal, the environment security appraisal and other correlation scientific research.At present applies in the toxicology substitution organ or the organization mainly is the embryo stem cell, the liver organization, the kidney and the skin and so on.Many substitution product has realized the commercialized supply, some substitution method already through related promoted applications and so on organization confirmation and by European Union, US.They all have the good prospects for development and the application value.Key word: Toxicology; In vitro experiment; Application prospect毒理学研究的传统方法是进行动物模型的体内试验，成本高、实验周期长，且较难从体液中分离出足量、高纯度的代谢产物进行生物化学和物理化学的研究。

替代毒理学

替代毒理学是一种研究方法，用于评估化学品替代物的安全性，以避免使用已知或潜在有害的化学品。

替代毒理学的主要目标是寻找和评估可替代已知有害化学品或添加剂的物质，以保护人类和环境免受有害物质的侵害。

替代毒理学的应用主要集中在食品、化妆品、和个人护理产品等领域。

这种方法的目标是通过研究替代品，确定其安全性，以避免使用已知的有害物质。

这种方法可以避免某些化学品对环境和人类健康的影响，特别是那些已知的有害物质。

替代毒理学方法的关键是确定替代品是否与有害物质具有类似或更高的毒性。

如果替代品在试验中显示出较低的毒性，那么就可以认为它是安全的，可以替代有害物质。

此外，替代毒理学也考虑了替代品的长期影响，包括可能的健康影响和环境影响。

替代毒理学的实施过程包括一系列的实验室测试和观察，以评估替代品的毒性。

这些测试可能包括细胞和动物试验，以了解替代品对健康的影响。

此外，替代毒理学还考虑了替代品的环境影响，包括其在环境中的持久性和生物累积性。

在评估替代品的毒性时，需要考虑多种因素。

这些因素可能包括替代品的化学性质、使用量、使用频率，以及动物或人体试验的结果。

此外，替代毒理学还需要考虑其他因素，如替代品的来源、生产过程、以及使用替代品的社会和经济成本等。

替代毒理学的实施需要高度的科学和专业知识，以及对替代品和有害物质的理解。

因此，这种方法需要由受过专门训练的科学家和专家进行，以确保结果的准确性和可靠性。

此外，政府机构和其他监管机构也需要参与其中，以确保只有安全和无害的替代品才能被广泛使用。

总的来说，替代毒理学是一种重要的研究方法，旨在通过评估化学品的替代品来保护人类和环境免受有害物质的侵害。

这种方法有助于寻找和评估可替代已知有害化学品或添加剂的物质，以避免使用有害物质，从而保护公众健康和环境安全。

然而，替代毒理学的实施需要高度的科学和专业知识，以及政府和其他监管机构的参与和支持。

毒理学研究在环境安全方面的应用

毒理学研究在环境安全方面的应用一、概述毒理学是研究毒物对生物体产生的危害及其机理的一门学科。

毒理学的研究成果可以应用于环境安全领域，帮助我们更好地评估环境中毒物的风险，并保障公众生命与财产的安全。

本文将围绕毒理学在环境安全领域的应用展开阐述。

二、毒物在环境中的存在现代社会中，各种化学物质广泛使用，为我们的生活带来了便利，然而这些化学物质同时也会进入我们的环境。

这些化学物质有的会对人类和其他生物体造成危害，我们称之为毒物。

毒物可以从各种渠道进入生物体，如空气中的颗粒物、水中的污染物、食品中的残留物等。

这些毒物会影响生物体的正常生理功能，引起疾病、损伤、死亡等不良后果。

三、毒理学的作用毒理学的研究在环境安全领域起着重要作用。

它可以帮助我们更好地了解化学物质对我们健康的影响，预测各种化学物质在环境中的行为和转化规律。

同时，毒理学的研究还可以为化学物质的管理提供科学依据。

四、毒理学在环境安全中的应用4.1. 毒物的筛选和评估现代工业中，数以万计的化学物质被使用，其作用和风险不尽相同。

我们需要对新型化学物质进行毒性评估和筛选，以保障人类和环境的安全。

毒理学对化学物质的毒性进行评估，可以根据得到的结果筛选和推荐更加安全的替代物。

这种方法是基于化学品分类和毒效学，将替代品的毒性定量预测与天然结构化合物比较。

此外，毒理学可以评估污染物的危害性，帮助我们了解污染物对人类健康及环境的危害，为环境保护提供科学依据。

4.2. 作为毒物及其代谢产物的监测指标毒理学可以帮助我们开发有效的检测方法，用于检测环境中的化学物质浓度及其代谢产物的水平。

比如，毒性达千倍的三氯乙烯，在水、空气和工业品中都常见存在。

毒理学研究表明三氯乙烯可引起脱髓鞘等疾病，因此强制生产商使用其较少毒的替代产品。

4.3. 通过药物的毒性评估来设计更加安全的抗癌药物药物毒性评估是毒理学中的一个重要领域，它可以支持研究人员评估药物的风险和毒性，为药物设计提供指导。

化学物质生殖毒性替代方法的研究现状

化学物质生殖毒性替代方法的研究现状
刘密凤;张蕾;王丽华;李萍
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2009(25)3
【摘要】科技发展和人类进步,促进3R理论发展,即减少、替代和优化试验动物的使用.因此,众多努力用于毒理学替代方法的研究.生殖和发育毒性检测中使用的动物数量最多,但因哺乳动物生殖周期的复杂性,生殖发育毒性替代方法的研究进展缓慢.胚胎干细胞、微团检测和全胚胎培养试验,以及非洲蟾蜍胚胎试验,可作为发育毒性的筛检方法.利用人生殖细胞体外模型进行生殖毒性研究是一个挑战.跨领域技术、传感器技术、(Q)SARs及各种组学技术的迅速发展,都将使生殖发育毒性替代方法的研究得到新的发展和突破.
【总页数】3页(P415-417)
【作者】刘密凤;张蕾;王丽华;李萍
【作者单位】首都医科大学附属北京中医医院,北京市中医研究所,北京,100010;首都医科大学附属北京中医医院,北京市中医研究所,北京,100010;首都医科大学附属北京中医医院,北京市中医研究所,北京,100010;首都医科大学附属北京中医医院,北京市中医研究所,北京,100010
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R-332;R339.2;R916.4;R99
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4.氯乙烯生殖毒性研究现状 [J], 王笑笑（综述）;李斌（审校）;肖经纬（审校）
5.镉的雌性性腺生殖毒性研究现状 [J], 李煌元;吴思英;张文昌;吴志仁
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