药物毒理学总论
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药物毒理学总论-课件
如山道年、阿托品、可待因等
一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 15~60g 时有益于健康； 而一次用至 200~250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。 在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和 脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。
正确理解药物和毒物的辩证关系
药物是一把双刃剑
在常用剂量下 当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
植物性：毒草、毒芹 动物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒 矿物性：砷、铅 16
《药物毒理学》
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 二、有毒 三、毒性 四、靶部位、靶组织、靶器官 五、毒物、毒素 六、剂量-效应关系（dose-effect relationship）、量反 应(graded response)、质反应(quantal response) 八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用 药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比 九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 例，称为剂量-效应关系。 十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 其中毒性效应强弱呈连续增减的量变，称为 量反应。有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳 性等表示，称为质反应。
《药物毒理学》
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第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 二、有毒 三、毒性(toxicity) 四、靶部位、靶组织、靶器官 五、毒物、毒素 六、量反应、质反应（剂量 -效应关系） 指物质对机体产生的任何有毒（有害）作 七、治疗指数 用。 八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用 九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应
《药物毒理学》
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第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
药物毒理学只是分享
第 1 章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第 2 章药物毒效动力学详见教材第 3 章药物毒代动力学详见教材第 4 章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③ 线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。
第 5 章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如B内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS亭药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷ 抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。
1-3-药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
2011药物毒理学总论1
GLP
4学时 4学时 1学时 1学时 4学时
2学时 4学时 2学时 2学时 2学时 2学时
2学时
第一章 总论
第一节 毒理学定义、发展历史、意义 第二节 药物毒理学 第三节 药物毒理学的基本概念（重点） 第四节 药物毒性作用及其机制
第一节 毒理学定义、发展历史 研究方法、展望
一、定义： 毒理学（toxicology ）是一门研
Bioinformatics Toxicogenomics Toxicoproteomics Metabonomics
❖减少化合物用量 ❖缩短评价时间 ❖提高人体外延性
17
2 新药临床前安全性评价
新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评 的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》 中规定 ：
局部毒性（local toxicity ）：药物仅在接触 的局部产生的毒性反应。
34
小结
药物安全性研究是保证用药安全的前提 药物毒理学研究为药物的安全评价提供强有
力的技术支撑，涵盖药物研发与应用全过程 药物毒理学是一门应用基础学科，应用了基
础生命科学、医学、药学、药理学、病理学、 实验动物科学的理论与技术，随着上述学科 的进展而快速发展
评价的法规与技术要求。
5
授课内容
总论（第一章） 药物/毒物代谢动力学 （第二章） 一般药理学评价（第二十一章） 急性毒性试验（第二十章） 长期毒性试验（第二十章） 免疫毒性（第四章） 局部用药的毒性研究（第二十二章） 药物遗传毒性试验（第十五章） 生殖毒性试验（第十四章） 致癌作用，依赖性研究（第十三、十六章） 药物安全评价研究
3.2 药物流行病学研究 ：
ADR 合理用药
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第三节 药物毒理学的基本概念
4学时 4学时 1学时 1学时 4学时
2学时 4学时 2学时 2学时 2学时 2学时
2学时
第一章 总论
第一节 毒理学定义、发展历史、意义 第二节 药物毒理学 第三节 药物毒理学的基本概念（重点） 第四节 药物毒性作用及其机制
第一节 毒理学定义、发展历史 研究方法、展望
一、定义： 毒理学（toxicology ）是一门研
Bioinformatics Toxicogenomics Toxicoproteomics Metabonomics
❖减少化合物用量 ❖缩短评价时间 ❖提高人体外延性
17
2 新药临床前安全性评价
新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评 的重要内容，SFDA发布的《药品注册管理办法》 中规定 ：
局部毒性（local toxicity ）：药物仅在接触 的局部产生的毒性反应。
34
小结
药物安全性研究是保证用药安全的前提 药物毒理学研究为药物的安全评价提供强有
力的技术支撑，涵盖药物研发与应用全过程 药物毒理学是一门应用基础学科，应用了基
础生命科学、医学、药学、药理学、病理学、 实验动物科学的理论与技术，随着上述学科 的进展而快速发展
评价的法规与技术要求。
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授课内容
总论（第一章） 药物/毒物代谢动力学 （第二章） 一般药理学评价（第二十一章） 急性毒性试验（第二十章） 长期毒性试验（第二十章） 免疫毒性（第四章） 局部用药的毒性研究（第二十二章） 药物遗传毒性试验（第十五章） 生殖毒性试验（第十四章） 致癌作用，依赖性研究（第十三、十六章） 药物安全评价研究
3.2 药物流行病学研究 ：
ADR 合理用药
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第三节 药物毒理学的基本概念
大学精品课件：中药药效毒理学总论(第一次课)
（4）作用的相对不稳定性
品种与产地 采收季节 贮藏条件 炮制方法 工艺
品种与产地
品种 □12000余种中药，常用药500余种
□同名异物，同物异名者很多
□大青叶和板蓝根，来源于5个不同科属，药
典正品十字花科植物菘蓝
□金钱草 文献记载其品种有9科14种，正品
应为报春花科植物过路黄
□来源不同--化学成分、药理作用差异很大
• 中药要在继承和创新的基础上发展现代化 与国际化，必须抓好现代药物和中药双重 特性研究。
1、现代药学性（相似于西药）： 快、强、单靶点（少靶点）局部作用、对症
（1）中药单体 延胡素乙素 青藤碱 小檗碱 青蒿素 止痛 抗炎 抗痢疾杆菌 抗疟疾 扩张血管
(2) 中药成分有效部位
银杏叶片 银杏总黄酮 雷公藤总苷片 （3）复方
人参虽能增强心肌收缩力，但与西药强心甙类药相比，作用慢，时间长。 生脉饮增强心肌收缩力。
（3）量效关系的复杂性
西药药理效应一般表现为在一定的范围内随着剂量的增 加而增强（典型的量效关系）。 中药 典型的量效关系 不典型量效关系 无量效关系 小剂量和大剂量作用相反 如木香总生物碱在小剂量时使离体兔耳血管扩张，大 剂量时却起收缩反应。 如枳实对肠平滑肌低浓度时在短时间抑制后呈兴奋作 用，而高浓度时又呈抑制作用。
结合型蒽苷——大黄致泻成分 正品大黄——结合型蒽苷含量高 ED50为326-493mg/kg 混杂品种——结合型蒽苷含量低 ED50为3579-5000mg/kg 泻下作用差。 泻下作用明显
产地
中药生长分布的区域性很强
自然环境对植物药成分影响很大
金银花：绿原酸含量
道地产品（河南、山东）为4%-7.59%，其他大多在3%以下。
药物毒理学 总论
• 量反应：毒性效应的强弱呈连续增减 的量变，称为量反应。例：心率快慢等。 • S型曲线： 药物浓度对数浓度(横)和毒性效应(纵) 作图； 中段斜率陡→毒性效应剧烈； 中段斜率平坦→毒性效应缓和；
质反应 • 质反应：毒性效应以全或无、阴性或 阳性等表示，称为质反应。例：死亡 与生存、惊厥与不惊厥。 • 毒性效应的强弱以阳性率表示； • S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累 加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应 浓度或剂量 。
药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复， 成为药源性疾病。 如：庆达霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。
药物毒性作用类别
药物不良反应
副 后 停 毒 反 遗 药 性 应 效 反 反 应 应 应 药源性疾病
变 态 反 应
特 异 质 反 应
致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性
毒性作用
不良反应/副作用/毒性反应 /毒性作用 药物不良反应 （ADR） ： （adverse drug reactions,简称 ADR）；凡是不符合用药目的并为病人 带来不适或痛苦的有害反应统称为药 物不良反应 。
副作用 一种药物常有多种作用，在正常剂 量情况下出现与用药目的无关的反应称 为副作用（side effect）。一般说来， 副作用比较轻微，多为可逆性机能变化， 停药后通常很快消退。副作用随用药目 的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给 药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴 留为副作用，而当阿托品用于解除胆道 痉挛时，心悸、口干成为副作用。
DNA 损害
血液系统疾病、 癌变（致癌毒性）
畸变 （致畸毒性）
速发性毒性作用：治疗过程中，给药 后不久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现 的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以 逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不 可逆转。 局部毒性作用： 全身毒性作用：
质反应 • 质反应：毒性效应以全或无、阴性或 阳性等表示，称为质反应。例：死亡 与生存、惊厥与不惊厥。 • 毒性效应的强弱以阳性率表示； • S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累 加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应 浓度或剂量 。
药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复， 成为药源性疾病。 如：庆达霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。
药物毒性作用类别
药物不良反应
副 后 停 毒 反 遗 药 性 应 效 反 反 应 应 应 药源性疾病
变 态 反 应
特 异 质 反 应
致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性
毒性作用
不良反应/副作用/毒性反应 /毒性作用 药物不良反应 （ADR） ： （adverse drug reactions,简称 ADR）；凡是不符合用药目的并为病人 带来不适或痛苦的有害反应统称为药 物不良反应 。
副作用 一种药物常有多种作用，在正常剂 量情况下出现与用药目的无关的反应称 为副作用（side effect）。一般说来， 副作用比较轻微，多为可逆性机能变化， 停药后通常很快消退。副作用随用药目 的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给 药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴 留为副作用，而当阿托品用于解除胆道 痉挛时，心悸、口干成为副作用。
DNA 损害
血液系统疾病、 癌变（致癌毒性）
畸变 （致畸毒性）
速发性毒性作用：治疗过程中，给药 后不久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现 的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以 逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不 可逆转。 局部毒性作用： 全身毒性作用：
药物毒理学课件毒理总论2015(清华版)-1
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
欣弗：克林霉素，灭菌时间缩短
罗非昔布
环氧酶（COX）的2个异构体COX-1和COX-2催 化人体前列腺素的合成，罗非昔布对COX-2 选择性抑制。
COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中 表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括 胃肠粘膜的保护功能。而胃肠道穿孔、溃疡、 出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科 学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化 学、病理学及统计学等有着广泛的联系；
同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、 新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保 障人类的健康方面发挥着重要的作用。
药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品， 如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会 影响人的健康，甚至危及生命。
药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物 毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性 变化。
药品的基本要求是
安全有效、质量可控
制药公司
药物安全性评 价中心
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
农药药理学总论
7
一、基本概念
4、农药毒理学（Pesticide Toxicology）：
(4) Chemical composition of insecticides, fungicides, herbicide, and their effects in plant and animal tissues. (5) Toxicity to fauna and flora including domesticated animals and wildlife. Acute and chronic toxicity in humans.
一、基本概念
1、药理学（Pharmacology）：研究 药物的来源、性质、化学、作用及应 用的科学，包括药物动力学，药效学， 药物治疗学和毒理学。 Pharmacology: the science dealing with the preparation, use, and the effects of drugs.
4
一、基本概念
3、毒理学（Toxicology）： Toxicology is one of the oldest branches of pharmacology. Toxicology is that branch of medical science that deals with the nature, properties, effects, and the detection of poisons.
9
基本概念
Toxicity 毒性：主要是对高等动物和非靶标生物而 言； 毒力：指对靶标生物而言。
10
农药药理学
教材： Toxicology of insecticides： Matsumura,F. 农药毒理学各论 : (美) 小海斯编著；陈 炎磐, 夏世钧译 杀虫药剂的分子毒理学：张宗炳 农药毒理学：黄毓麟
一、基本概念
4、农药毒理学（Pesticide Toxicology）：
(4) Chemical composition of insecticides, fungicides, herbicide, and their effects in plant and animal tissues. (5) Toxicity to fauna and flora including domesticated animals and wildlife. Acute and chronic toxicity in humans.
一、基本概念
1、药理学（Pharmacology）：研究 药物的来源、性质、化学、作用及应 用的科学，包括药物动力学，药效学， 药物治疗学和毒理学。 Pharmacology: the science dealing with the preparation, use, and the effects of drugs.
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一、基本概念
3、毒理学（Toxicology）： Toxicology is one of the oldest branches of pharmacology. Toxicology is that branch of medical science that deals with the nature, properties, effects, and the detection of poisons.
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基本概念
Toxicity 毒性：主要是对高等动物和非靶标生物而 言； 毒力：指对靶标生物而言。
10
农药药理学
教材： Toxicology of insecticides： Matsumura,F. 农药毒理学各论 : (美) 小海斯编著；陈 炎磐, 夏世钧译 杀虫药剂的分子毒理学：张宗炳 农药毒理学：黄毓麟
《药物毒理学》第一章 -毒理总论(清华版) ppt课件
药开发失败，提高药物研发成功率。
药物毒理学研究的领域
1、描述性毒理学（drug） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒
理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安 全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、 遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分 布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括Ⅰ～ Ⅲ期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即Ⅳ 期临床试验） 2、机制毒理学
沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；
治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形； 原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上 市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告 意义：
美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口， 从而避免了此次灾难。 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们 对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对《食品、药品和化妆品法》做了重大修改，确定了新药上 市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验证明的安全性 和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安 全性的药品从市场上取缔。
氨基糖苷类抗生素与耳聋
• 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。
严重的药害事件使人们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
药物毒理学研究的领域
1、描述性毒理学（drug） 主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒
理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安 全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、 遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分 布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括Ⅰ～ Ⅲ期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即Ⅳ 期临床试验） 2、机制毒理学
沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；
治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 欧洲、日本等地； 危害：海豹畸形； 原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上 市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告 意义：
美国FDA当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口， 从而避免了此次灾难。 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们 对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。 美国也由此对《食品、药品和化妆品法》做了重大修改，确定了新药上 市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDA提供临床实验证明的安全性 和有效性的信息；同时规定FDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安 全性的药品从市场上取缔。
氨基糖苷类抗生素与耳聋
• 药物：庆大霉素，卡那霉素； • 治疗：感染性疾病； • 危害：我国聋哑儿童180万，药物 致聋哑占60%，约100万。
严重的药害事件使人们认识到新药临 床前等药物毒理学研究的重要意义。
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
药物毒理学：总论
“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”
Traite de Toxicoloie
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3、现代毒理学 ❖ 1930年:
物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等
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四、展望 ❖ 从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）
到高度分化（形成多个交叉分支学科） ❖ 从体内试验（in vivo）到体外试验（in vitro），即整体
动物试验到替代试验(3R) (Refine, Reduce, Replacement) ❖ 从结构－活性关系（SARs）到定量结构－活性关系
3.2 药物流行病学研究 ：
ADR 合理用药
18
第三节 药物毒理学的基本概念
一、基本定义：
毒性（Toxicity）:药物在机体中可能产生 的有毒作用。
暴露（Exposure）：机体以不同途径和 方式对药物的接触。
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第三节 药物毒理学的基本概念
一、基本定义：
靶部位（Target site）:药物对机体产生毒性作用 并造成损害的部位
靶组织（Target tissue）:药物对机体产生毒性作 用并造成损害的组织
靶器官（Target organ）:药物对机体产生毒性作 用并造成损害的器官。
药物毒理学
（DRUG TOXICOLOGY)
空气？ 水体？ 土壤？
关键词：毒物ຫໍສະໝຸດ 谍杀? 大规模？谋杀
环境
食品
农产品？ 加工？ 销售？ 转基因？
工厂？ 工地？ 医院？ 实验室？
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对全部高中资料试卷电气设备，在安装过程中以及安装结束后进行高中资料试卷调整试验；通电检查所有设备高中资料电试力卷保相护互装作置用调与试相技互术关，系电，力根通保据过护生管高产线中工敷资艺设料高技试中术卷资，配料不置试仅技卷可术要以是求解指，决机对吊组电顶在气层进设配行备置继进不电行规保空范护载高与中带资负料荷试下卷高问总中题体资，配料而置试且时卷可，调保需控障要试各在验类最；管大对路限设习度备题内进到来行位确调。保整在机使管组其路高在敷中正设资常过料工程试况中卷下，安与要全过加，度强并工看且作护尽下关可都于能可管地以路缩正高小常中故工资障作料高；试中对卷资于连料继接试电管卷保口破护处坏进理范行高围整中，核资或对料者定试对值卷某，弯些审扁异核度常与固高校定中对盒资图位料纸置试，.卷保编工护写况层复进防杂行腐设自跨备动接与处地装理线置，弯高尤曲中其半资要径料避标试免高卷错等调误，试高要方中求案资技，料术编试交写5、卷底重电保。要气护管设设装线备备置敷4高、调动设中电试作技资气高，术料课中并3中试、件资且包卷管中料拒含试路调试绝线验敷试卷动槽方设技作、案技术，管以术来架及避等系免多统不项启必方动要式方高，案中为；资解对料决整试高套卷中启突语动然文过停电程机气中。课高因件中此中资，管料电壁试力薄卷高、电中接气资口设料不备试严进卷等行保问调护题试装，工置合作调理并试利且技用进术管行，线过要敷关求设运电技行力术高保。中护线资装缆料置敷试做设卷到原技准则术确：指灵在导活分。。线对对盒于于处调差，试动当过保不程护同中装电高置压中高回资中路料资交试料叉卷试时技卷，术调应问试采题技用，术金作是属为指隔调发板试电进人机行员一隔，变开需压处要器理在组；事在同前发一掌生线握内槽图部内 纸故，资障强料时电、，回设需路备要须制进同造行时厂外切家部断出电习具源题高高电中中源资资，料料线试试缆卷卷敷试切设验除完报从毕告而，与采要相用进关高行技中检术资查资料和料试检，卷测并主处且要理了保。解护现装场置设。备高中资料试卷布置情况与有关高中资料试卷电气系统接线等情况，然后根据规范与规程规定，制定设备调试高中资料试 一、药物因素 二、生物因素 第四节药物引起的神经系统损害的类型 第五节药物对神经系统的毒性作用 第六节药物引起神经系统损害的机理 一、脑损害 二、颅神经损害 三、神经肌肉损害 四、精神症状 第七节药物对神经系统毒性研究的方法 一、神经学检查 二、形态学检查 三、电生理学检查 四、生化检查 五、神经细胞培养 六、神经毒理学的动物模型
药物毒理学总论
四、临床研究资料
28、国内外相关的临床研究资料综述； 29、临床研究计划及研究方案； 30、临床研究者手册； 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 32、临床研究报告 ；
药理毒理研究申报资料项目
药理毒理研究资料综述 1项 共12项
药理毒理研究资料 11项
11项：主要药效学试验，一般药理试验， 急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、 溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方 制剂中多成分的相互影响试验、致突变试 验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试 验，动物药代动力学试验。
P0.05,有显著性意义；P 0.01,有非常显著性意 义。
三. 对 照
对照（contrast）是指除了供试样品等以外，对
照组的一切条件应与用药组完全一样，具齐同可 比性。对照的概念？对照的分类？
阳性药出不了阳性结果，阴性组数据与常规数据
有出入，实验是失败的！
四. 毒物
毒物（poison）：是指在一定条件下，以较小的剂 量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性 损害的物质都是毒物。
新药临床前药理毒理研究 的主要内容
一、综述资料
1、药品名称； 2、证明性文件； 3、立题目的与依据； 4、对主要研究结果的总结及评价； 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献； 6、包装、标签设计样稿；
二、药学研究资料
7、药学研究资料综述； 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料； 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料； 10、质量研究工作的试验资料及文献资料； 11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品； 12、样品的检验报告书； 13、辅料的来源及质量标准； 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料； 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；
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4
基本理论
药
6h
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
10h
➢ 药物非临床评价与GLP实验室 ➢ 全身用药的毒理研究 ➢ 一般药理学研究 ➢ 局部用药的毒性研究 ➢ 药物特殊毒性研究 ➢ 药物临床应用的毒性问题
5
药学专业学生为什么要 学习《药物毒理学》？
一、药物毒理学 ➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别
药物毒理学—Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病” 药 理 学—Pharmacology，“治病”
20
沙利度胺的临床新用途
治疗多发性骨髓瘤
治疗口疮性溃疡病
治疗原发性、继发性肿
瘤 治疗麻风结节性红斑
治疗类风湿性关节炎 治疗强直性脊柱炎
反应停在西德的销售量
年份
销售量（公斤）
1957
33
1958
728
1959
3800
1960
14480
1961至8月止
11060
10
关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体 病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病 例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例， 斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威 28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹 麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和 中国台湾省等均有病例发生。
药物毒理学 Drug toxicology
基本理论
药
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
新药非临床安全性评 价的基本知识
2
总论
基本理论
药
6h
药物的毒物代 谢动力学
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
新药非临床安全性评 价的基本知识
3
基本理论
药
6h
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
8
药害事件 1—沙利度胺与海豹肢畸形
药物
沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”， 又名反应停；
时间 1953作为抗生素合成的，1957年上市；
作用 镇静催眠；治疗妊娠呕吐；
国家 德国等国家；
危害 婴儿海豹肢畸形12000余例；
原因 软骨发育不全，长骨生长受阻。
9
非处方药。企图自杀者服至14g仍可清醒过来。
在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和 脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。
正确理解药物和毒物的辩证关系
在常用剂量下
药物是一把双刃剑
治病
致病
当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
药理学
药物毒理学
安全合理用药
《药物毒理学》
16
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
治疗红斑狼疮
治疗骨髓增生异常综合征
治疗白塞病
治疗亚急性皮肤型红斑狼疮
21
正确理解药物和毒物的辩证关系
在常用剂量下
药物是一把双刃剑
治病
致病
当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
药理学
药物毒理学
安全合理用药
22
老百姓常说：“是药三分毒”。
2020年7月24日
14
药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别是相对的
有些毒物在低于中毒的剂量时，可用作药物 如砒霜、箭毒、蛇毒等；
很多药物应用过量时也能中毒 如阿托品、可待因等
一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 15~60g 时有益于健康； 而一次用至 200~250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。
6
样本量有限 时间有限 受试者与病人情况不一致 特殊人群 用药单一
临床 研究
上市药并 有严重ADR，但可治疗特
非所有可
放心使用 殊疾病，有特殊用途药物
局限性 Description of the contents 临床前 研究 动物毒理实验不足以预见 药物用于人体后安全问题
其一，正确认识药物作用的两 面性,促进临床安全用药
一、药物毒理学 ➢ 概念
研究药物在一定条件下对生物体的损害作 用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价 以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
17
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 ➢ 概念
研究药物在一定条件下对生物体的损害作 用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价 以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
严重的药害事件使人们认识到新药临床 前药物毒理学研究的重要意义。
11
其二，熟悉药物安全性评价的相关知识， 保证上市药品的安全性
•急性毒性试验资料及文献资料。 •长期毒性试验资料及文献资料。 •过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和 局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、 依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验资料和文献资料。 •遗传毒性试验资料及文献资料。 •生殖毒性试验资料及文献资料。 •致癌试验资料及文献资料。
12
第一章 总 论
本章学习要点
➢ 掌握药物毒理学基本概念 ➢ 熟悉药物毒理学研究的内容 ➢ 了解药物毒理学研究的目的、任务及药物
毒性作用机制
2020年7月24日
13
正确理解药物和毒物的辩证关系
毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus （1493~1541年）曾说：所有物质都是毒物，剂量 将它们区分为毒物和药物。
18ห้องสมุดไป่ตู้
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学
➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人 的危害及防止发生危害的安全剂量。
药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量。 从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。
19
第一章 总 论
第三节 药物毒理学基本概念
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
➢ 对肝脏的毒性作用 ➢ 对肾脏的毒性作用 ➢ 对心血管系统的毒性作用 ➢ 对呼吸系统的毒性作用 ➢ 对神经系统的毒性作用 ➢ 对内分泌系统的毒性作用 ➢ 对免疫系统的毒性作用 ➢ 对血液系统的毒性作用 ➢ 对皮肤的毒性作用 ➢ 对眼的毒性作用 ➢ 药物致癌作用 ➢ 药物的生殖和发育毒性 ➢ 药物遗传毒性 ➢ 药物成瘾和药物依赖性 ➢ 生物/基因药物安全性评价 ➢ 药用纳米材料的安全性
基本理论
药
6h
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
10h
➢ 药物非临床评价与GLP实验室 ➢ 全身用药的毒理研究 ➢ 一般药理学研究 ➢ 局部用药的毒性研究 ➢ 药物特殊毒性研究 ➢ 药物临床应用的毒性问题
5
药学专业学生为什么要 学习《药物毒理学》？
一、药物毒理学 ➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别
药物毒理学—Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病” 药 理 学—Pharmacology，“治病”
20
沙利度胺的临床新用途
治疗多发性骨髓瘤
治疗口疮性溃疡病
治疗原发性、继发性肿
瘤 治疗麻风结节性红斑
治疗类风湿性关节炎 治疗强直性脊柱炎
反应停在西德的销售量
年份
销售量（公斤）
1957
33
1958
728
1959
3800
1960
14480
1961至8月止
11060
10
关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体 病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病 例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例， 斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威 28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹 麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和 中国台湾省等均有病例发生。
药物毒理学 Drug toxicology
基本理论
药
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
理
学
新药非临床安全性评 价的基本知识
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总论
基本理论
药
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药物的毒物代 谢动力学
物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
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新药非临床安全性评 价的基本知识
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基本理论
药
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物
毒
药物对机体各器官的 毒性作用及机制
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药害事件 1—沙利度胺与海豹肢畸形
药物
沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”， 又名反应停；
时间 1953作为抗生素合成的，1957年上市；
作用 镇静催眠；治疗妊娠呕吐；
国家 德国等国家；
危害 婴儿海豹肢畸形12000余例；
原因 软骨发育不全，长骨生长受阻。
9
非处方药。企图自杀者服至14g仍可清醒过来。
在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和 脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。
正确理解药物和毒物的辩证关系
在常用剂量下
药物是一把双刃剑
治病
致病
当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
药理学
药物毒理学
安全合理用药
《药物毒理学》
16
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
治疗红斑狼疮
治疗骨髓增生异常综合征
治疗白塞病
治疗亚急性皮肤型红斑狼疮
21
正确理解药物和毒物的辩证关系
在常用剂量下
药物是一把双刃剑
治病
致病
当剂量过高、用药时 间过长或者用药者本 身为过敏体质时
药理学
药物毒理学
安全合理用药
22
老百姓常说：“是药三分毒”。
2020年7月24日
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药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别是相对的
有些毒物在低于中毒的剂量时，可用作药物 如砒霜、箭毒、蛇毒等；
很多药物应用过量时也能中毒 如阿托品、可待因等
一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 15~60g 时有益于健康； 而一次用至 200~250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。
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样本量有限 时间有限 受试者与病人情况不一致 特殊人群 用药单一
临床 研究
上市药并 有严重ADR，但可治疗特
非所有可
放心使用 殊疾病，有特殊用途药物
局限性 Description of the contents 临床前 研究 动物毒理实验不足以预见 药物用于人体后安全问题
其一，正确认识药物作用的两 面性,促进临床安全用药
一、药物毒理学 ➢ 概念
研究药物在一定条件下对生物体的损害作 用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价 以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
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第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学 ➢ 概念
研究药物在一定条件下对生物体的损害作 用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价 以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。
严重的药害事件使人们认识到新药临床 前药物毒理学研究的重要意义。
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其二，熟悉药物安全性评价的相关知识， 保证上市药品的安全性
•急性毒性试验资料及文献资料。 •长期毒性试验资料及文献资料。 •过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和 局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、 依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验资料和文献资料。 •遗传毒性试验资料及文献资料。 •生殖毒性试验资料及文献资料。 •致癌试验资料及文献资料。
12
第一章 总 论
本章学习要点
➢ 掌握药物毒理学基本概念 ➢ 熟悉药物毒理学研究的内容 ➢ 了解药物毒理学研究的目的、任务及药物
毒性作用机制
2020年7月24日
13
正确理解药物和毒物的辩证关系
毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus （1493~1541年）曾说：所有物质都是毒物，剂量 将它们区分为毒物和药物。
18ห้องสมุดไป่ตู้
第一章 总 论
第一节 药物毒理学基本概念
一、药物毒理学
➢ 概念 ➢ 药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人 的危害及防止发生危害的安全剂量。
药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量。 从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。
19
第一章 总 论
第三节 药物毒理学基本概念
理
学
20h
新药非临床安全性评 价的基本知识
➢ 对肝脏的毒性作用 ➢ 对肾脏的毒性作用 ➢ 对心血管系统的毒性作用 ➢ 对呼吸系统的毒性作用 ➢ 对神经系统的毒性作用 ➢ 对内分泌系统的毒性作用 ➢ 对免疫系统的毒性作用 ➢ 对血液系统的毒性作用 ➢ 对皮肤的毒性作用 ➢ 对眼的毒性作用 ➢ 药物致癌作用 ➢ 药物的生殖和发育毒性 ➢ 药物遗传毒性 ➢ 药物成瘾和药物依赖性 ➢ 生物/基因药物安全性评价 ➢ 药用纳米材料的安全性